FARMAKOGENOMIK
FARMAKOGENOMIK
PENGOBATAN ANTIDEPRESI
PENGOBATAN ANTIDEPRESI
o
o Ais Ais MuamarohMuamaroh o
o M M Luthfi Luthfi FadhiilahFadhiilah o
o Miska Miska SiswantiSiswanti o
o Mutia Mutia Dwi Dwi LestariLestari o
o Rini Rini ApriliaAprilia o
o Syifa Syifa AzhariAzhari o
o TTengku engku Said Said SastraSastra o
o Wulansari Wulansari AndriyaniAndriyani o
Defenisi
Defenisi
•
•
Depresi
Depresi adalah
adalah suatu
suatu kondisi
kondisi medis-
medis-psikiatris dan bukan sekedar suatu
psikiatris dan bukan sekedar suatu
keadaan sedih, bila kondisi
keadaan sedih, bila kondisi depresi
depresi
seseorang sampai menyebabkan
seseorang sampai menyebabkan
terganggunya aktivitas sosial
terganggunya aktivitas sosial
sehari-harinya
harinya
•
•
Beberapa gejala Gangguan Depresi
Beberapa gejala Gangguan Depresi
adalah perasaan sedih, rasa lelah yang
adalah perasaan sedih, rasa lelah yang
berlebihan setelah aktivitas rutin yang
berlebihan setelah aktivitas rutin yang
biasa, hilang minat dan semangat, malas
biasa, hilang minat dan semangat, malas
Mekanisme Depresi
Hipotesis amina biogenetic
Depresi disebabkan oleh penurunan jumlah
neurotransmitter norepinefrin, serotonin
(5-HT)dan dopami di dalam otak.
Perubahan post-sinaptik pada sensitivitas
reseptor
Perubahan sensitivitas reseptor norepinefrin
dan 5-HT, dapat berpengaruh pada awal mula
munculnya (onset) depresi
Faktor resiko penyebab depresi
Jenis Kelamin
• Secara umum gangguan depresi lebih sering terjadi pada wanita dibandingkan pada pria.
• Perbedaan dari kadar hormonal wanita dan pria, perbedaan faktor psikososial berperan penting dalam gangguan depresi
Umur
• Depresi dapat terjadi dari berbagai kalangan umur
• Depresi mayor umumnya berkembang pada masa dewasa muda, dengan usia rata-rata onsetnya adalah pertengahan 20
• Gangguan tersebut dapat dialami bahkan oleh anak kecil, meski hingga usia 14 tahun resikonya sangat rendah
Faktor Sosial-Ekonomi dan Budaya
• Tidak ada suatu hubungan antara faktor sosial-ekonomi dan gangguan depresi mayor
• Gangguan Bipolar I lebih tinggi ditemukan pada kelompok sosial-ekonomi yang rendah
Diagnosa depresi
Gejala utama
• Suasana perasaan yang tertekan sepanjang hari.
• Kehilangan minat dan gairah pada hamper segala aktifitas, yang
dirasakan sepanjang hari.
• Mudah lelah dan menurunkan aktifitas.
Gejala tambahan
• Konsentrasi dan perhatianberkurang.
• Harga diri dan rasa percaya diriberkurang.
• Gagasan tentang perasaan bersalah dan tidak berguna
• Pandangan masa depan suram yang suram dan pesimistik.
• Insomnia dan hipersomnia
• Nafsu makan berkurang.
• Gagasan dan perbuatan
membahayakan diri atau pikiran untuk bunuh diri.
Hal-hal yang perlu diperhatikan
Riwayat pernah mengalami depresi
Riwayat anggota keluarga mengelami depresi
Ada anggota keluarga yang pernah mencoba bunuh diri
Riwayat penyakit fisik yang sering terjadi atauberulang
Riwayat penyalahgunaan zat
Pengobatan
Depresi
Terapi
farmakologi
Terapi non
farmakologi
Terapi non farmakologi
Psikoterapi
• Teknik psikoterapi tersusun seperti teori terapi tingkah laku, terapi interpersonal, dan terapi untuk pemecahan sebuah masalah.
• Pasien dengan menderita depresi mayor parah dan atau dengan psikotik tidak direkomendasikan untuk menggunakan psikoterapi.
Electro Convulsive Therapy (ECT)
• Terapi ECT terdiri dari 6 – 12 treatment dan tergantung dengan tingkat keparahan pasien
• Terapi ini dilakukan 2 atau 3 kali seminggu
• Terapi ECT dilakukan oleh psikiater yang
Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI)
• mekanisme kerjanya : menghambat pengambilan serotonin yang
telah disekresikan dalam sinap (gap antar neuron), sehingga kadar serotonin dalam otak meningkat. Peningkatan kadar serotonin
dalam sinap diyakini bermanfaat sebagai antidepresan.
• Dimetabolisme oleh enzim P450-dependent dan glukoronida atau
konjugasi sulfat
• Fluoxetine berbeda disbanding obat SSRI lainnya karena fluoxetine
memiliki waktu paruh yang lebih lama (50 jam), dan tersedia dalam bentuk sustained release sehingga dapat digunakan sekali
seminggu.
• Fluoxetine dan paroxetine adalah penghambat poten isoenzime
sitokrom P450 (CYP2D6) bertanggung jawab terhadap eliminasi obat antidepresan trisiklik, obat neuroleptic, dan beberapa obat antiaritmia dan antagonis β-adrenergic.
erap
Antidepresan Trisiklik (TCA)
Mekanisme kerja : menghambat pengambilan kembali amin
biogenik seperti norepinerin (NE), Serotonin ( 5
–
HT) dan
dopamin didalam otak, karena menghambat ambilan
kembali neurotransmitter yang tidak selektif,sehingga
menyebabkan efek samping yang besar
Metabolisme obat terjadi di hati oleh enzim sitokrom
P450IID6.
Pemakaian bersama obat-obat yang bersifat menghambat
P450IID6 (quinidine, cimetidine, SSRI, phenothiazine,
carbamazepine, antiaritmik propafenone dan flecainide)
akan menyebabkan intoksikasi obat antidepresi Trisiklik dan
Tetrasiklik
→
dosis harus diturunkan
erap
Serotonin /Norepinephrin Reuptake
Inhibitor (SNRI
Mekanisme kerjanya : mengeblok monoamin dengan
lebih selektif daripada antidepresan trisiklik, serta tidak
menimbulkan efek yang tidak ditimbulkan
antidepresan trisiklik
Duloxetine dimetabolisme oleh CYP1A2 dan CYP2D6
dan berpotensi untuk berinteraksi dengan obat-obatan
yang dimetabolisme oleh jalur ini. Saat ini, peran SSRI
dalam pengendalian nyeri tidak jelas dan khasiatnya
belum bisa dibuktikan.
Venlafaxine terserap dengan baik dari saluran
gastrointestinal dan merupakan substrat untuk
CYP450. Ini dimetabolisme secara ekstensif di hati
melalui isoenzim CYP2D6 menjadi desvenlafaxine
(O-desmethylvenlafaxine), yang sama kuatnya dengan
erap
Antidepresan Aminoketon
antidepresan yang memiliki efek yang tidak begitu besar dalam
reuptake norepinefrin dan serotonin. Bupropion merupakan satu –
satunya obat golongan aminoketon. Bupropion bereaksi secara tidak langsung pada sistem serotonin, dan efikasi Bupropion mirip dengan antidepresan trisiklik dan SSRI
Bupropion dimetabolisme menjadi hydroxybupropion oleh enzim
CYP2B6, interaksi obat dengan inhibitor CYP2B6 dimungkinkan: ini termasuk obat-obatan seperti paroxetine, sertraline, fluoxetine, diazepam, clopidogrel, dan orphenadrine. Hasil yang diharapkan adalah peningkatan bupropion dan penurunan konsentrasi
hidroksibutropion darah. Efek sebaliknya (penurunan bupropion dan peningkatan hydroxybupropion) dapat diharapkan dengan induser CYP2B6, seperti karbamazepin, klotrimazol, rifampisin, ritonavir, wort St John, fenobarbital, fenitoin dan lainnya.
erap
Antidepresan Triazolopiridin
•
Trazodone dan Nefazodone merupakan obat
antidepresan golongan triazolopiridin yang
memiliki aksi ganda pada neuron seratonergik.
Mekanisme kerjanya bertindak sebagai antagonis
5
–HT2 dan penghambat 5
–HT, serta dapat
meningkatkan 5
–HT1A
•
Nefazodone dimetabolisme oleh CYP3A4 dan
juga menghambat aktivitas enzim ini, yang dapat
menyebabkan interaksi obat-obat terlarang.
•
Trazodone dimetabolisme oleh CYP3A4, enzim
hati. Penghambatan enzim ini oleh berbagai zat
lainnya dapat menunda degradasinya, yang
erap
Antidepresan Tetrasiklik
•
Mekanisme kerjanya
: sebagai antagonis pada
presinaptic
α2 –
adrenergic autoreseptor dan
heteroreseptor, sehingga meningkatkan aktivitas
nonadrenergik dan seratonergik
•
Metabolisme obat terjadi di hati oleh enzim sitokrom
P450IID6. Pemakaian bersama obat-obat yang bersifat
menghambat P450IID6 ( quinidine, cimetidine, SSRI,
phenothiazine, carbamazepine, antiaritmik
propafenone dan flecainide) akan menyebabkan
intoksikasi obat antidepresi Trisiklik dan Tetrasiklik
→
dosis harus diturunkan
erap
Mono Amin Oxidase Inhibitor ( MAOI )
•
Mekanisme kerjanya:
MAOI bekerja
memetabolisme NE dan serotonin untuk
mengakhiri kerjanya dan supaya mudah
disekresikan. Dengan dihambatnya MAO, akan
terjadi peningkatan kadar NE dan serotonin di
sinap, sehingga akan terjadi perangsangan SSP
•
Rute utama metabolisme dari inhibitor
monoamina oksidase berikut (MAOIs) dijelaskan:
phenelzine, tranylcypromine, pargyline, deprenyl,
moclobemide, dan brofaromine
erap
•
Beberapa MAOI yang disebutkan di atas
adalah substrat dan / atau penghambat
berbagai enzim sitokrom P450 (CYP), yang
dapat menyebabkan interaksi farmakokinetik
dengan beberapa obat coadministered
Mood Stabilizer
•
Lithium dan Lomotrigin biasa digunakan
sebagai mood stabilizer. Litium adalah suatu
terapi tambahan yang efektif pada pasien
yang tidak memberikan respon terhadap
pemberian monoterapi antidepresan.
Lomotrigin adalah antikonvulsan yang
mereduksi glutamateric dan juga digunakan
sebagai agen terapi tambahan pada depresi
mayor
•
Obat mood stabilizer dimetabolisme oleh
enzim CYP1A2. Mayoritas mood stabilizer
termasuk valproate, lamotrigin dan
erap
Antipsikotik
• Obat antipsikosis juga dikenal sebagai `neuroleptik` dan secara salah
diartikan sebagai trankuiliser mayor. Obat antipsikosis pada
umumnya membuat tenang tanpa mempengaruhi kesadaran dan tanpa menyebabkan efek kegembiraan paradoksikal ( paradoxical excitement )
• Keterlibatan enzim sitokrom P450 (CYP) dalam metabolisme
antipikotik antipsikotik atipikal (generasi kedua)
• Clozapine dimetabolisme terutama oleh CYP1A2, dengan kontribusi
tambahan oleh CYP2C19, CYP2D6 dan CYP3A4.
• Risperidone dimetabolisme terutama oleh CYP2D6 dan pada tingkat
yang lebih rendah oleh CYP3A4; metabolit 9-hidroksi dari
risperidone (paliperidone) sekarang dipasarkan sebagai antipsikotik dengan sendirinya.
erap
Antipsikotik
•
Olanzapine dimetabolisme terutama oleh
glucuronidation langsung dan CYP1A2 dan pada
tingkat lebih rendah oleh CYP2D6 dan CYP3A4.
•
Quetiapine dimetabolisme oleh CYP3A4, seperti
pada ziprasidone, walaupun dalam kasus terakhir
aldehyde oxidase adalah enzim yang bertanggung
jawab untuk sebagian besar metabolisme.
CYP2D6 dan CYP3A4 penting dalam metabolisme
aripiprazole, dan metabolisme CYP yang
dikatalisis oleh paliperidone dan amisulpride
nampaknya kecil.
Algoritma tata laksana depresi (tanpa
komplikasi)
Pasien depresi yg sehat secara fisik tanpa kontraindikasi terhadap antidepresan
TCA atau SSRI
Respon parsial
Gagal karena tdk ada respon atau ada ADR
Sembuh
Alihkan ke
alternatifnya atau pertimbangkan obat
penguat (Li atau TCA Pelihara terapi
Alihkan ke
alternatifnya (TCA atau
SSRI) Gagal Responparsial sembuh
Alihkan ke alternatif lain: nefazodon, mirtazapin, bupropion, venlavaxin Pelihara terapi min 4-6bulan sembuh Respon parsial Gagal Alihkan ke alternatif lain: nefazodon, mirtazapin, bupropion, venlavaxin
Alihkan ke alternatif lain: nefazodon, mirtazapin, bupropion, venlavaxin atau pertimbangkan penguat Li atau TCA + SSRI
Pelihara terapi min 4-6bulan
