Model Kompartemen satu pemberian secara i.v. bolus

(1)

Model Kompartemen satu

pemberian secara i.v. bolus

I M. A. Gelgel Wirasuta

Jika obat diberikan secara iv bolus

pada Model Komparteman Satu

Obat langsung mencapai

sirkulasi sistemik

Diasumsikan obat

terdistribusi homogen ke semua ruang komparteman dalam waktu yang singkat

Kesetimbangan distribusi

antara darah dan jaringan dicapai dalam waktu singkat

Tubuh dilihat sebagai satu

ruang kompartemen dengan volume tertentu

Volume

Model Kompartemen Satu

pemberian secara iv bolus

DBVd

Div k

Konstanta laju eliminasi

k

Obat di dalam tubuh DB

Volume distribusi obat Vd

Pemberian obat scr iv bolus Div

Apparent volume distribution “Vd” adalah suatu volume dimana suatu dosis obat

terlarut mengasilkan konsentrasi awal di dalam plasma,

Kompartemen-satu terbuka

Tetapan laju eliminasi:

Laju eliminasi kebanyakan obat mengikuti laju

kinetika orde pertama

Eliminasi obat dari dalam tubuh umumnya

melalui

reaksi metabolisme (k_m) ekskresi (k_e)

sehingga k = k_m+ k_e

Kompartemen-satu terbuka

Pemberian obat secara intravenus (iv) bolus,

k Div b b _kA dt dA ₌₋ kt o b b

A

e

A

₌

− d b p _V A C = kt o p p

C

e

C

₌

−

Kompartemen-satu terbuka

o p d

D

_C

V

=

0,1 1 10 100 0 50 100 150 200 250 waktu (menit) O b a t da la m t ubuh ( D B )

(2)

Kompartemen-satu terbuka

o p

d D_C

V =

Apparent volume distribution “V_d” adalah suatu volume

dimana suatu dosis obat terlarut mengasilkan konsentrasi awal di dalam plasma,

Waktu paruh (t1/2) adalah waktu yang dibutuhkan oleh

xenobiotika tereliminasi menjadi setengah konsentrasi awalnya k t 2 2 1 =ln

Contoh Soal

♂ BB = 50 kg, D iv (antibiotik): 6mg/kg

Konsentrasi cuplikan (Cp) diperoleh:

t (jam) Cp (µg/ml) 0,25 8,21 0,5 7,87 1,0 7,23 3,0 5,15 6,0 3,09 12,0 1,11 18,0 0,4

Hitung : Vd, k, dan t1/2obat ini

Obat ini tidak efektif pada konsentrasi plasma 2 µg/ml, berapa lama

kerja obat itu

Berapa waktu diperlukan untuk mengeliminasi obat sampai 99,9%

Jika dosis didua kalikan, apakah akan terjadi kenaikan lama kerja

aktivitasnya?

Jawab

t (jam) Cp (µg/ml) log Cp 0,25 8,21 0,914343 0,5 7,87 0,895975 1 7,23 0,859138 3 5,15 0,711807 6 3,09 0,489958 12 1,11 0,045323 18 0,4 -0,39794 Log (Cp) = -0,074 t + 0,9332 r2_{= 1} -0,8 -0,4 0 0,4 0,8 1,2 0 5 10 15 20 t (jam) lo g (C p) 0 2 / 1 0 0 / 2 ln log 3 , 2 log log 3 , 2 ) log( p B B p p C dosis Vd k t D kt D C kt C = = + − = + − =

Perhitungan k dari data ekskresi urin

Umumnya laju ekskresi obat melalui ginjal

bersama urin mengikuti orde ke satu k = k_e+ k_ne, Umumnya k_ne~ k_m, sehingga k_ne= km 0 0 log 3 , 2 log e B u kt B e u B e u D k kt dt dD e D k dt dD D k dt dD + − = = = −

Kompartemen-satu terbuka

Klierens (CL) adalah satuan kemampuan dari organisme (organ

tubuh) untuk mengeliminasi suatu xenobiotika tanpa mengindahkan proses yang terjadi.

Clearance refers to volume of plasma fluid that is cleared of drug

per unit time, jadi klierens ~ vol/waktu

[

]

[

]

CL kVd C kCpVd C dt dAb ml ml µg µg C dt dAb plasma i konsentras inasi e laju CL p p p = − = − = = = = = min / min / lim

Klierans obat pada jaringan

Eliminasi obat adalah jumlah dari seluruh

proses eliminasi

CL_T= CL _r+ CL _nr

CL_T: Klierens total tubuh

CL_r: Klierens renal (ginjal)

CL_nr: Klierens non-renal (tidak melalui ginjal)

CL _nr~ CL_m

(3)

1,633 5 90 2,489 12 60 2,919 19 45 3,362 29 30 3,907 50 15 4,251 70 8 4,059 58 63 4,150 121 5 4,605 100 65 4,179 165 4 5,376 216 67 4,209 284 3 5,823 338 69 4,234 407 2,2 6,015 409 69 4,239 479 2 6,828 923 71 4,264 994 1,2 ln(ΔCp) ΔCp C’p ln(C’p) ln(Cp) Cp(µg/ml) t (min)

Soal

Profil konsentrasi suatu antibiotika setalah diberikan kepada pasient laki laki dengan bobot badan 78 kg, dan dosis 5 mg/kg. Pertanyaan:

Hitung: k, t½, 1) Orde ke 0 r= 0,3 2) Orde ke 1 Komp 1

r=0,8

3) Orde 1 hanya 5 data terakhir r=0,99 10 100 1000 0 15 30 45 waktu ko n sen tr asi -p lasm a

Kompartemen-dua terbuka

K sentral VcCp k12 k10 k21 K perifer VjCj Div bt at p Ae Be C = − + −

Kompartemen-dua terbuka

Hubungan antara konsentrasi xenobiotika dalam kompartemen perifer dan sentral ”plasma”

0 ,1 1 1 0 1 0 0 1 0 0 0 0 3 0 6 0 w a k tu (m i n ) ko n sen tr as i ( µ g /m l) Pla s m a Ja r in g a n p e r if e r

Kompartemen-dua terbuka

1,633 5 90 2,489 12 60 2,919 19 45 3,362 29 30 3,907 50 15 4,251 70 8 4,059 58 63 4,150 121 5 4,605 100 65 4,179 165 4 5,376 216 67 4,209 284 3 5,823 338 69 4,234 407 2,2 6,015 409 69 4,239 479 2 6,828 923 71 4,264 994 1,2 ln(ΔCp) ΔCp C’p ln(C’p) ln(Cp) Cp(µg/ml) t (min) bt at p Ae Be C = − + − Metode residual

Kompartemen-dua terbuka

1,633 5 90 2,489 12 60 2,919 19 45 3,362 29 30 3,907 50 15 4,251 70 8 4,059 58 63 4,150 121 5 4,605 100 65 4,179 165 4 5,376 216 67 4,209 284 3 5,823 338 69 4,234 407 2,2 6,015 409 69 4,239 479 2 6,828 923 71 4,264 994 1,2 ln(ΔCp) ΔCp C’p ln(C’p) ln(Cp) Cp(µg/ml) t (min) Metode residual b 10 100 1000 0 15 30 45 waktu ko n s e n tr as i-p las ma

(4)

Kompartemen-dua terbuka

1,633 5 90 2,489 12 60 2,919 19 45 3,362 29 30 3,907 50 15 4,251 70 8 4,059 58 63 4,150 121 5 4,605 100 65 4,179 165 4 5,376 216 67 4,209 284 3 5,823 338 69 4,234 407 2,2 6,015 409 69 4,239 479 2 6,828 923 71 4,264 994 1,2 ln(ΔCp) ΔCp C’p ln(C’p) ln(Cp) Cp(µg/ml) t (min) Metode residual

Kompartemen-dua terbuka

1 0 1 0 0 1 0 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 w ak tu (m in) ko ns en tr as i ( µ g/ m l) ∆ C p s l o p = - a /2 ,3 0 3 C p s lo p = -b /2 ,3 0 3 C p= 2 0 5 0 e- 0,7646 t_{+ 7 4 e}- 0,299 t

Model Kompartemen satu

pemberian secara oral

I M. A. Gelgel Wirasuta

Faktor penentu laju absorpsi

ekstravaskular

Bentuk sediaan:

Padatan: Tablet, serbuk, kapsul

Cair: larutan, eleksir, emulasi

Padat/Cair: suspensi

Anatomi dan fisiologi tempat absorpsi:

Saluran cerna:

Luas permukaan dinding usus, Kecepatan pengosongan lambung, Pergerakan saluran cerna,

Hal di atas akan berpengaruh pada fraksi obat yang

terabsorpsi: (F)

Kompartemen-satu terbuka

pemberian obat per oral

Laju perubahan xenobiotika dalam tubuh,

dAb/dt, bergantung pada jalu absorpsi dan eliminasi xenobiotika

k ka

Profil konsentrasi obat di darah

pada pemberian oral

dAb/dt : laju perubahan obat dalam tubuh

dAGI/dt : laju absorpsi obat melalui saluran cerna

dA_e/dt : laju eliminasi obat dari dalam tubuh

dt dA dt dA dt dAb ₌ GI ₋ e b GI a b

_F

_k

_A

_kA

dt

dA

−

=

F : Fraksi obat yang terabsorpsi melalui saluran cerna

ka : tetapan laju absorpsi obat melalui saluran cerna

(5)

Fase absorpsi:

dDGI/dt > dDe/dt Pada puncak:

dDGI/dt = dDe/dt Segera setelah puncak terlewati

maka: dDGI/dt < dDe/dt 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0 100 200 300 400 500 600 700 waktu (min) ko ns en tr as i-p la sm a ( µ g/ m l) fase eliminasi fase absorpsi

fase pasca absorpsi

Kompartemen-satu terbuka

Model absorpsi orde ke nol

Pada model ini obat diabsorpsi dari saluran

pencernaan dengan tetapan laju reaksi orde ke nol, ko,

Laju eliminasi dari tubuh mengikuti tetapan laju orde ke satu, sehingga

Kompartemen-satu terbuka

(

kt

)

d o B o B

e

k

V

k

Cp

kD

k

dt

dD

−

=

−

=

1 Kompartemen-satu terbuka

Model absorpsi orde ke satu

Pada model ini laju absorpsi dan eliminasi obat

dianggap mengikuti tetapan jalu orde ke satu

sehingga persamaan:

(

kt k t

)

a d a t k a B B GI a B a a e e k k V D Fk Cp kDb e D Fk dt dD kD D Fk dt dD − − − − − = − − = ) ( 0 0 Cp m a k s 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 4 5 0 1 0 0 2 0 0 3 0 0 4 0 0 5 0 0 6 0 0 7 0 0 w a k t u ( m i n ) ko n sent ra si -p la sm a ( µ g /m l) t m a k s

•Pada Cpmakstercapai maka • dDGI/dt = dDe/dt •sehingga pada tmaks→ dDb/dt = 0

( )( ) k k k k k k k k t atau ke e k akan disederhan dapat ke e k k k Vd F D k dt dCp a a a a maks kt t k a kt t k a a a a a − = − − = = − = − − = − − log 3 , 2 ln ln 0 0 0

t maksbergantung pada: ka

dan k

Dalam praktek perhitungan tmaksdan Cpmaksdiperlukan

karena pengukuran langsung dari konsentrasi obat tidak memungkinkan karena kendala teknis waktu pengambilan sampel

0,1 1 10 100

0 200 400 600

Perhitungan konstanta laju eliminasi (k)

T Cp 0,5 0 1 0,02 2 0,2 3 0,63 4 1,34 5 2,34 10 10,1 15 19,2 30 36,9 45 40,8 60 39,4 90 33,9 120 29,4 150 25,9 180 22,8 210 20,2 240 17,9 300 14,1 360 11 480 6,75 600 4,1 720 2,48 ( kt kt) a d a _e _e a k k V D Fk Cp − ₋ − − = ) ( 0 log Cp = -0,0018t + 1,6883 R2 = 0,9998 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 0 200 400 600 800 waktu log ( C p ) 3 , 2 / ) ( log log 0 kt k k V D Fk Cp a d a ₋ − =

Perhitungan konstanta laju eliminasi (ka)

dengan metode residual

T Cp log Cp Cp ∆Cp' log ∆Cp' 0,5 0,001971 1,6874 48,7 48,7 1,687 1 0,021919 1,6865 48,6 48,6 1,686 2 0,196299 1,6847 48,4 48,2 1,683 3 0,62711 1,6829 48,2 47,6 1,677 lo g ∆ C p '= -0 , 0 0 4 1 t + 1 , 6 9 0 1 R2 = 0 , 9 6 9 1 , 6 7 6 1 , 6 7 8 1 , 6 8 0 1 , 6 8 2 1 , 6 8 4 1 , 6 8 6 1 , 6 8 8 1 , 6 9 0 0 2 4 w a k tu lo g ∆ Cp '

(

)

(

)

(

t t

)

t k kt t k kt a d a e e Cp e e A Cp e e k k V D Fk Cp a a 00943 , 0 00414 , 0 0 7 , 48 ) ( − − − − − − − = − = − − =

(6)

Penomena “FLIP FLOP” ka dan k

Penomena tertukarnya harga k dan k_adalam

perhitungan menggunakan metode residual

Untuk menghindari, biasanya harga k

(sebenarnya) diturunkan dari data pemberian secara iv bolus

Penomena ini umumnya diberikan oleh

obat-obatan dengan t_½eliminasi yang singkat,

seperti “isoproterenol”

Menentukan ka dengan menggambarkan prosen obat tidak terabsorpsi vs waktu

Setelah pemakaian oral:

D0_{= D} GI+ DB+ Du

Jumlah obat yang terabsorpsi (Ab) Ab= DB+ Du

Fraksi obat terabsorpsi : Ab/Ab∞

Fraksi obat belum terabsorpsi: (1-A_b/A_b∞₎

Jumlah obat yang diekskresi pada waktu t

Du = kVd[AUC]ot D_B(t) = C_pV_d Ab= CpVd+ kVd[AUC]ot Ab∞= 0 + kVd[AUC]o∞ Ab/ Ab∞= (CpVd+ kVd[AUC]ot) / (kVd[AUC]o∞) Ab/ Ab∞= (Cp+ k[AUC]ot) / (k[AUC]o∞) (1-Ab/Ab∞) = 1 - (Cp+ k[AUC]ot) / (k[AUC]o∞)

Menentukan ka dengan menggambarkan

prosen obat tidak terabsorpsi vs waktu

Obat belum terabsorpsi:

Dengan demikian, fraksi obat belum terabsorpsi

t k GI

D

e

a

D

=

0 − 3 , 2 1 log log 1 log 3 , 2 log t k A A D D A A t k D D e D D a b b GI b b a GI k GI a − =       − =       − − = = ∞ ∞ −

Menentukan ka dengan menggambarkan

prosen obat tidak terabsorpsi vs waktu

Langkah-langkah dalam penentuan ka

Gambarkan log Cp vs t

Hitung harga k dari slop –k/2,3

Dapatkan [AUC]_ot_{dengan menggambar Cp vs}

t

Dapatkan k [AUC]_ot

Dapatkan [AUC]_o∞

Tentukan harga (1-A_b/A_b∞) tiap waktu t

Gambar log (1-A_b/A_b∞) vs t, hitung ka dari slop

–ka/2,3

Pengaruh k_adan k pada

C_maks, t_maksdan AUC

ka=0,09 ka=0,05 ka=0,01 0 2 4 6 8 10 12 14 0 20 40 60 80 100 waktu Cp k=0,4 k=0,1 k=0,01 0 5 10 15 20 25 30 0 20 40 60 80 100 waktu Cp Perubahan ka Perubahan k