BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Penyakit aterotrombosis merupakan penyebab kematian dan
morbiditas yang tinggi. Walaupun dapat mengakibatkan gangguan pada
pembuluh darah di seluruh tempat di dalam tubuh, tetapi manifestasi klinis
yang utama adalah penyakit jantung koroner (PJK), penyakit serebro
vaskular dan penyakit arteri perifer pada ekstremitas bawah (Miettinen, et
al., 2005; Falk, et al., 2006).
Aterosklerosis, suatu penyempitan pada pembuluh darah,
merupakan hasil kombinasi abnormalitas metabolisme lipoprotein, stres
oksidatif, dan inflamasi kronis serta kemungkinan untuk terjadi trombosis.
Keseluruhan proses ini berperan dalam timbulnya penyakit kardiovaskular
(Fraley & Tsimikas, 2006; Steinberg, 2002; Libby, 2005; Heinecke, 2006).
Penyakit kardiovaskular merupakan penyebab kematian tertinggi
pada sebagian besar negara berkembang. Berdasarkan hasil Riskesdas
2013, didapati prevalensi PJK yang didiagnosis dokter maupun
berdasarkan diagnosis dokter atau gejala adalah 0,5% dan 1,5%.
Prevalensi PJK lebih tinggi pada masyarakat tidak bersekolah dan tidak
bekerja. Kebanyakan kematian akibat penyakit kardiovaskular dapat
dicegah melalui perbaikan gaya hidup seperti diet, olahraga, dan
jantung pada wanita berhubungan dengan kelebihan berat badan. Selain
itu, hiperkolesterolemia, yang merupakan faktor risiko untuk penyakit
kardiovaskular dapat diatasi melalui diet yang baik pada kira-kira 75%
individu. Penurunan masukan lemak jenuh, kolesterol, dan peningkatan
masukan makanan yang dapat menurunkan kolesterol seperti kacang
haruslah mendapat prioritas utama sebagai pencegahan untuk terjadinya
penyakit kardiovaskular. Penurunan berat badan juga mempengaruhi
peningkatan produksi superoxide dismutase (SOD) yang mencegah
oksidasi LDL (Riskesdas, 2013; Anderson & Major, 2004; Holvoet, et al.,
2004; Verreth, et al., 2004).
Konsumsi diet yang tinggi padi telah dilaporkan memiliki manfaat
yang baik untuk kesehatan, seperti penurunan risiko penyakit
kardiovaskular. Manfaat ini terutama didapat dari efek serat yang terdapat
pada padi dalam menurunkan kolesterol. Manfaat lain yang bisa didapat
termasuk mengurangi waktu transit makanan yang menurunkan risiko
karsinoma kolon dan mengurangi penyerapan zat makanan yang dapat
menurunkan respon glukosa dan insulin sehingga akhirnya mengurangi
risiko obesitas (Behall, et al., 2004; Truswell, 2002; Rimm, et al., 2006;
Behall, et al., 2007; Leinonen, et al., 2003).
Berbagai penelitian terbaru mengenai aterosklerosis berfokus pada
proses inflamasi, sehingga memberikan gambaran yang baru mengenai
mekanisme penyakit ini. Sitokin inflamasi yang terlibat dalam proses
inflamasi pada pembuluh darah menstimulasi pembentukan molekul
sirkulasi darah dalam bentuk yang terlarut. Sitokin ini menginduksi
produksi Interleukin–6, yang menstimulasi hati untuk meningkatkan
produksi reaktan fase akut seperti C-reactive protein. Sebagai tambahan,
platelet dan jaringan adiposa dapat menginduksi mediator inflamasi
sehingga terjadi aterotrombosis (Packard & Libby, 2008).
Pada beberapa dekade ini, pemahaman terhadap patogenesis
aterosklerosis telah mengalami revolusi. Sebelumnya diperkirakan
aterosklerosis memiliki masalah dasar dengan pembuluh darah saja.
Pemahaman terhadap patofisiologi penyakit ini telah memasuki era baru
dengan memahami patobiologi aterotrombosis. (Packard & Libby, 2008).
Aterosklerosis adalah penyakit yang disebabkan oleh proses inflamasi dan
kelainan pada metabolisme lemak. Awalnya pemahaman terhadap
patofisiologi aterosklerosis hanya ditujukan pada hipotesis kolesterol.
Karena tingginya konsentrasi kolesterol plasma, terutama LDL kolesterol,
adalah merupakan salah satu faktor risiko utama untuk terjadinya
aterosklerosis (Packard & Libby, 2008; Ross, 2009; Reiss, et al., 2009).
Kejadian awal pada aterosklerosis adalah perubahan LDL menjadi
bentuk yang teroksidasi (OxLDL) oleh beberapa faktor seperti radikal,
lipooksigenasi, sehingga menyebabkan terpecahnya asam lemak yang
tidak tersaturasi ke dalam partikel LDL. OxLDL memiliki peran yang
penting dalam perkembangan aterosklerosis. OxLDL meningkatkan
ekspresi enzim proinflamasi sehingga menyebabkan masuknya monosit
ke dinding pembuluh darah dan disfungsi sel endotel vaskular. OxLDL
aterosklerosis. Kadar OxLDL meningkat pada keadaan patologi tertentu
termasuk infark miokard akut (IMA) dan penyakit arteri koroner (PAK).
Aktivitas OxLDL dimediasi oleh berbagai reseptor yang disebut sebagai
reseptor scavenger (SR), seperti SR-AI/II, SR-BI, CD36, MARCO,
marcosialin (CD68), dan lectin-like oxidized low-density lipoproteins
receptor-1 (LOX-1). Sawamura, dkk, (1997), pertama kali mengidentifikasi
LOX-1 sebagai reseptor utama untuk sel endotel di OxLDL ( Dunn, et al.,
2008 ; Kurnaz, et al., 2011; Amaki, et al., 2004; Raczkowska, et al., 2006,
Gordon, et al., 2009).
Lectin-like oxidized low-density lipoproteins receptor-1 (LOX-1)
telah dikenal sebagai sebuah membran protein dengan kemampuan untuk
berikatan dan mendegradasi LDL yang teroksidasi (OxLDL). Reseptor
LOX-1 diekspresikan di sel endotel vaskular, makrofag, dan sel otot polos
vaskular, adalah yang pertama kali terlibat pada fungsi sistem imun dan
proses yang mengembangkan aterogenesis. Pada sel endotel arteri
koroner manusia, aktivasi LOX-1 oleh OxLDL meningkatkan kadar
reactive oxygen species (ROS) intraselular melalui aksi oksidase NADPH
sedangkan LDL yang tidak teroksidasi tidak memiliki efek apapun. Pada
sel otot polos vaskular, OxLDL menginduksi terjadinya apoptosis melalui
pembentukan ROS. Apoptosis yang diinduksi oleh OxLDL juga dimediasi
oleh LOX-1 di sel endotel vena umbilikalis manusia. Apoptosis atau
kematian sel yang terprogram menciptakan spesies oksidatif yang
penyakit kardiovaskular (Reiss, et al., 2009; Yoshimoto, et al., 2011;
Sawamura, et al., 2007).
LOX-1 termasuk kedalam subgrup reseptor scavenger kelas E,
yang merupakan gen manusia dengan kluster gen lectin tipe C pada
kromosom 12 yang mengandung gen reseptor untuk mengenal sistem
imun. Mango, dkk, menyampaikan sampai saat ini ada 7 polimorfisme
yang telah dapat diidentifikasi pada gen LOX-1. Salah satunya adalah
3‟UTR188C/T (substitusi C ke T pada 3‟untranslated region yang berlokasi
pada 188 bp). Chen, dkk, mendapati bahwa frekuensi alel 3‟UTR/T secara
bermakna meningkat sesuai dengan peningkatan derajat keparahan
stenosis pada penyakit arteri koroner pada wanita berkulit putih,
sedangkan pada wanita berkulit hitam tidak dijumpai peningkatan yang
bermakna, yang kemungkinan dipengaruhi oleh jumlah sampel yang kecil.
Hal yang sama juga dijumpai oleh Mango, dkk, bahwa polimorfisme
3‟UTR188C/T menunjukkan hubungan yang bermakna ketika
dibandingkan antara pasien dengan infark miokard akut dan kontrol
normal. Sedangkan Kurnaz, dkk, mendapati bahwa polimorfisme gen
3‟UTR188C/T sebagai predisposisi berkembangnya hipertrofi ventrikel kiri
pada penyakit arteri koroner (Dunn, et al., 2008; Kurnaz, et al., 2011;
Mango, et al., 2003; Chen, et al., 2003).
Pemerintah, dalam hal ini, Kementerian Kesehatan Republik
Indonesia mengeluarkan Undang-Undang No. 381 tahun 2007 tentang
Kebijakan Obat Tradisional Nasional. Di dalam salah satu subsistem SKN
peningkatan obat tradisional ditujukan agar diperoleh obat tradisional yang
bermutu tinggi, aman, dan memiliki khasiat nyata yang teruji secara ilmiah.
Dengan demikian obat tradisional dapat bermanfaat secara luas, baik
untuk pengobatan sendiri oleh masyarakat maupun digunakan dalam
pelayanan kesehatan formal. Penggunaan obat tradisional di Indonesia
merupakan bagian budaya bangsa dan banyak dimanfaatkan masyarakat
sejak berabad yang lalu. Namun demikian pada umumnya efektivitas dan
keamanannya belum didukung oleh penelitian yang memadai
(Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 2007).
Konsumsi tanaman polong yang telah diketahui banyak
mengandung protein dan serat yang larut dalam air dapat menurunkan
risiko penyakit jantung koroner. Serat yang larut telah ditunjukkan dapat
menurunkan kolesterol total dan LDL kolesterol. Selain itu, tanaman
polong secara keseluruhan rendah garam dan kaya mineral seperti
kalium, kalsium, dan magnesium. Diet rendah garam dan diet yang
mengandung tinggi kalium, kalsium, dan magnesium telah diketahui
berhubungan dengan penurunan risiko penyakit kardiovaskular (Bazzano,
et al., 2007; Bazzano, et al., 2011).
Kacang kering dan kacang kedelai adalah makanan yang unik
karena kaya zat gizi. Penambahan kacang pada diet dapat menurunkan
kadar kolesterol darah. Kacang–kacangan ini mengandung karbohidrat
yang kompleks, protein nabati, serat makanan, oligosakarida, fitokimia
(terutama isoflavon dalam kedelai), dan mineral. Kompleks karbohidrat
memiliki indeks glikemik yang rendah, yang bermanfaat bagi penderita
diabetes dan mengurangi risiko untuk terkena diabetes. Protein yang
terkandung dalam kedelai sekarang diakui sebagai protein yang lengkap.
Sayuran yang digunakan untuk menggantikan protein hewani dapat
mengurangi ekskresi kalsium urin dan mengurangi risiko untuk
berkembangnya osteoporosis. Komponen diet yang mengandung serat,
baik yang larut maupun yang tidak larut, memberikan banyak manfaat bagi
kesehatan. Pentingnya prebiotik sebagai oligosakarida dan perannya
dalam fungsi usus besar secara luas telah diakui. Kemudian, mineral yang
dijumpai dalam kacang penting dalam mengurangi risiko untuk terjadinya
osteoporosis dan hipertensi (Anderson, et al., 2009, Lovegrove, et al.,
2000).
Buncis (Phaseolus vulgaris L) merupakan suatu jenis tanaman
polong yang telah diketahui memiliki efek dan khasiat sebagai diuretik.
Komposisi buncis yaitu: folat, serat, alkaloid, flavonoida, saponin,
triterpenoida, steroida, stigmasterin, trigonelin, arginin, asam amino,
asparagin, kholina, tanin, fasin, zat pati, vitamin A, vitamin C, dan mineral
(tembaga, magnesium, besi, kalium, kalsium) (Ipteknet Sentra Informasi
IPTEK, 2005; Kabagambe, et al., 2005).
Selain itu, buncis kering juga telah diketahui dapat memperbaiki
profil lipid serum pada pasien dengan penyakit jantung koroner.
Kandungan fitosterol buncis adalah lebih kurang 125 mg per 100 gram
Efek penurunan kolesterol pada makanan yang kaya serat terjadi
melalui beberapa mekanisme. Termasuk kedalam hal ini adalah efek serat
dapat mengurangi lemak pada diet, ikatan langsung diet kolesterol oleh
serat yang berada pada usus halus, terhalangnya sirkulasi enterohepatik
asam empedu, dan penghambatan pembentukan kolesterol endogen oleh
asam lemak rantai pendek (short chain fatty acids) (Winhan, et al., 2007).
Selain efek di atas, tanaman polong juga diketahui memiliki khasiat
sebagai anti oksidan, mengurangi risiko berkembangnya diabetes,
meningkatkan sensitivitas insulin, dan juga mencegah berkembangnya
penyakit ginjal pada penderita diabetes serta terbukti efektif untuk
memperlambat progresifitas kelainan ginjal pada penderita diabetes
(Anderson, et al., 2009; Kabagambe, et al., 2005).
Berdasarkan uraian di atas sampai saat ini sepanjang penelurusan
kepustakaan yang dilakukan oleh peneliti, penelitian tentang efek ekstrak
buncis terhadap faktor yang mempengaruhi parameter inflamasi, dalam
hal ini adalah kadar LDL dan OxLDL serta kaitannya dengan polimorfisme
gen LOX-1 3‟UTR188C/T, sebagai upaya preventif risiko aterosklerosis
belum pernah diteliti. Oleh karenanya penelitian ini akan melakukan uji
fitokimia untuk mengetahui golongan senyawa aktif ekstrak buncis;
menentukan frekuensi distribusi polimorfisme gen LOX-1 3‟UTR188C/T di
Medan, meneliti tentang efek ekstrak buncis terhadap kadar LDL dan
OxLDL serta kaitannya dengan polimorfisme gen LOX-1 3‟UTR188C/T
1.2 Perumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang yang telah dijelaskan sebelumnya,
maka perumusan masalah yang menjadi pertanyaan penelitian adalah
sebagai berikut :
1. Apakah polimorfisme gen LOX-1 3‟UTR188C/T ditemukan di
Medan?
2. Apakah terdapat hubungan antara kadar LDL dan OxLDL dengan
polimorfisme gen LOX-1 3‟UTR188C/T?
3. Apakah ekstrak buncis memiliki efek yang dapat mempengaruhi
kadar LDL dan OxLDL serta kaitannya dengan polimorfisme gen
LOX-1 3‟UTR188C/T pada manusia?
1.3 Tujuan Penelitian
1.3.1 Tujuan Umum
Membuktikan peran ekstrak buncis pada pencegahan risiko
berkembangnya aterosklerosis pada subjek yang normal yang
berbeda dalam polimorfisme gen LOX-1 3‟UTR188C/T.
1.3.2 Tujuan Khusus
a. Menentukan efek ekstrak buncis terhadap kadar LDL dan OxLDL.
b. Menentukan frekuensi distribusi polimorfisme gen LOX-1
c. Menentukan hubungan antara perubahan kadar LDL dan OxLDL
dengan genotipe subyek.
d. . Membuktikan peran ekstrak buncis pada pencegahan risiko
berkembangnya aterosklerosis pada subjek yang normal
1.4 Manfaat Penelitian
1.4.1. Manfaat teoritis: Dari penelitian ini diharapkan hasil bahwa
buncis dapat menurunkan kadar LDL dan OxLDL pada
polimorfisme gen LOX-1 3‟UTR188C/T pada manusia.
1.4.2. Manfaat aplikatif: a. Diharapkan dari hasil penelitian ini dapat
membantu masyarakat untuk lebih sering mengkonsumsi buncis
karena mempunyai efek yang baik untuk perlindungan terhadap
penyakit jantung. b. Penelitian ini merupakan penelitian awal,
sehingga diharapkan bagi perguruan tinggi dapat
mengembangkan penelitian terhadap bahan tradisional sebagai
suatu tanaman berkhasiat farmakologis.
1.5 Orisinalitas
Berdasarkan penelusuran secara kepustakaan yang berbasis
bahasa Inggris serta publikasi yang telah diabstrakkan dalam bahasa
Inggris, peneliti belum menemukan penelitian tentang efek ekstrak buncis
(Phaseolus vulgaris L.) terhadap kadar LDL dan OxLDL pada polimorfisme
gen LOX-1 3‟UTR188C/T. Yang telah diteliti adalah efek buncis terhadap
1.6 Potensi hak atas kekayaan intelektual (HAKI)
a. Mendapatkan frekuensi distribusi polimorfisme gen LOX-1
3‟UTR188C/T pada subyek di Medan.
b. Membuktikan ekstrak buncis mempengaruhi kadar LDL dan OxLDL
pada subyek pembawa polimorfisme gen LOX-1 3‟UTR188C/T.
c. Ditemukannya suatu formula fitofarmaka baru yang efektif dan
