Tnf inhibitor
Tumor necrosis factor (TNF) mempromosikan respon inflamasi, yang pada gilirannya menyebabkan banyak masalah klinis yang terkait dengan gangguan autoimun seperti rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, penyakit Crohn, psoriasis, suppurativa hidradenitis dan asma refraktori. Gangguan ini kadang-kadang diobati dengan menggunakan inhibitor TNF. Efek samping penting yang telah paling banyak berhubungan dengan TNF blockers termasuk: limfoma, infeksi, gagal jantung kongestif, penyakit demielinasi, sindrom lupus-seperti, induksi auto-antibodi, reaksi di tempat suntikan, dan efek samping sistemik.
contoh
Penghambatan ini dapat dicapai dengan antibodi monoklonal seperti infliximab [4] (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia), dan
golimumab (Simponi), atau dengan protein fusi reseptor beredar seperti etanercept (Enbrel).
Sementara kebanyakan inhibitor TNF klinis berguna adalah antibodi monoklonal, beberapa molekul sederhana seperti derivatif xanthine [5] (misalnya
pentoxifylline [6]) dan Bupropion [7] Bupropion adalah bahan aktif dalam berhenti merokok bantuan Zyban dan Wellbutrin antidepresan..
Beberapa 5-HT2A agonis halusinogen termasuk (R)-DOI, TCB-2, LSD dan LA-SS-Az telah tiba-tiba juga telah ditemukan untuk bertindak sebagai inhibitor ampuh TNF, dengan DOI yang paling aktif, menunjukkan penghambatan TNF di
picomolar Kisaran, urutan besarnya lebih kuat dari aksinya sebagai halusinogen [8] [9] [10].
aplikasi terapeutik penyakit kulit
Uji klinis mengenai efektivitas obat ini pada suppurativa hidradenitis saat ini (2009) sedang berlangsung [11].
rheumatoid arthritis
Peran TNF sebagai pemain kunci dalam pengembangan rheumatoid arthritis awalnya ditunjukkan oleh Kollias dan rekan di bukti prinsip studi pada model hewan transgenik. [12] dan dikonfirmasi oleh beberapa studi. [13] [14] [15] [16] [17]
Aplikasi klinis obat anti-TNF dalam rheumatoid arthritis ditunjukkan oleh Marc Feldmann dan Ravinder N. Maini, yang memenangkan 2003 Lasker Award untuk
pekerjaan mereka. [18] Senyawa Anti-TNF membantu menghilangkan aktivitas sel B yang abnormal. [19] [20 ]
efek samping FDA
FDA terus menerima laporan dari kanker langka dari sel darah putih ( dikenal sebagai Hepatosplenic Limfoma T - Sel atau HSTCL ) , terutama pada remaja dan dewasa muda yang dirawat karena penyakit Crohn dan kolitis ulserativa dengan obat-obatan yang dikenal sebagai faktor tumor necrosis ( TNF ) blocker , serta dengan azathioprine , dan / atau mercaptopurine . [ 21 ]
infeksi oportunistik
Mulai TNF penghambatan menempatkan pasien pada peningkatan risiko infeksi oportunistik . FDA telah memperingatkan tentang risiko infeksi dari dua bakteri patogen , Legionella dan Listeria . Orang yang memakai TNF berada pada peningkatan risiko untuk mengembangkan infeksi serius yang dapat
menyebabkan rawat inap atau kematian akibat bakteri , mikobakteri , jamur , virus, parasit , dan patogen oportunistik lainnya . [ 22 ]
tuberkulosis
Pada pasien dengan infeksi laten Mycobacterium tuberculosis , tuberculosis aktif ( TB ) dapat berkembang segera setelah mulai pengobatan dengan infliximab . [ 23 ] Sebelum meresepkan obat , dokter harus layar pasien untuk infeksi TB laten atau penyakit . Anti - TNF biologis antibodi monoklonal , Infliximab dan adalimumab , dan protein etanercept fusi yang semuanya saat ini disetujui oleh US Food and Drug Administration ( FDA ) untuk digunakan manusia , memiliki peringatan label yang menyatakan bahwa pasien harus dievaluasi untuk infeksi TB laten dan pengobatan harus dimulai sebelum memulai terapi dengan obat tersebut .
infeksi jamur
US Food and Drug Administration ( FDA ) mengeluarkan peringatan pada tanggal 4 September 2008, bahwa pasien pada inhibitor TNF berada pada peningkatan risiko infeksi jamur oportunistik , seperti paru dan disebarluaskan
histoplasmosis , coccidioidomycosis , dan blastomycosis . Mereka mendorong dokter untuk mempertimbangkan empiris terapi antijamur pada semua pasien berisiko sampai patogen diidentifikasi . [ 24 ]
Agen anti - TNF di alam
TNF atau efek TNF juga terhambat oleh sejumlah senyawa alami , termasuk kurkumin [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] ( hadiah senyawa dalam kunyit ) , dan catechin ( dalam teh hijau ) . Juga aktivasi cannabinoid CB1 atau reseptor CB2 oleh ganja
atau Echinacea purpurea tampaknya memiliki sifat anti - inflamasi melalui penghambatan TNF . [ 29 ]
Current status of TNF blocking therapy in heart failure Abstrak
Penelitian eksperimental terbaru menunjukkan bahwa tumor necrosis factor alpha ( TNF - α ) memiliki efek kardiovaskular merugikan . Tumor necrosis factor alpha antagonis mengikat TNF -a dan fungsional menonaktifkan sitokin ini dan dengan demikian membalikkan beberapa efek ini . Berbagai studi klinis TNF - α antagonis telah melaporkan hasil yang bertentangan . Tinjauan analisis ini semua melaporkan uji klinis TNF - α antagonis pada gagal jantung kongestif ( CHF ) . Efek dari obat ini pada skor klinis komposit , CHF rawat inap , dan kematian dibandingkan. Studi klinis awal memblokir TNF pada pasien dengan gagal jantung menunjukkan hasil yang menjanjikan . Namun , skala besar , uji coba terkontrol plasebo terakhir telah gagal untuk menunjukkan perbaikan dalam status klinis gagal jantung . Ada pada kenyataannya , beberapa laporan dari memburuknya gagal jantung dengan agen ini . Ini dapat disimpulkan bahwa TNF - α antagonis bisa mempengaruhi kondisi klinis pasien dengan gagal jantung sedang sampai parah.
ingkat serum tumor necrosis factor alpha ( TNF - α ) yang meningkat pada pasien dengan gagal jantung dan kelebihan ini sebagian besar berasal dari jantung . Besarnya peningkatan berbanding lurus dengan tingkat keparahan penyakit . Ini peningkatan kadar TNF - α dapat berkontribusi langsung ke perkembangan gagal jantung [ 2 ] Tumor [ 1 ] Tumor necrosis factor alpha dapat menyebabkan
perubahan patologis yang merupakan ciri khas dari gagal jantung manusia seperti remodeling ventrikel , fibrosis interstisial , dan apoptosis kardiomiosit . . necrosis factor alpha juga telah membentuk efek inotropik negatif. Fakta-fakta ini menunjukkan bahwa TNF - α merupakan faktor merugikan pada gagal jantung menghasilkan banyak antusiasme untuk penggunaan terapi anti - TNF dalam pengelolaan gagal jantung . Beberapa in- vitro dan in -vivo percobaan juga menunjukkan bahwa terapi memblokir TNF - α dapat meningkatkan fungsi kardiovaskular dengan membalikkan beberapa efek buruk dari TNF - α . Namun, uji klinis TNF - α antagonis untuk pengobatan gagal jantung telah melaporkan hasil yang kontroversial. Data klinis pada TNF telah ditinjau pada pasien dengan
gagal jantung kongestif ( CHF ) untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan yang belum terselesaikan tentang peran TNF - α pada gagal jantung dan masalah penting tentang kemanjuran dan keamanan menggunakan TNF - α antagonis juga telah Ulasan .
Pada saat review kami , dua TNF - α antagonis , Etanercept , Infliximab dan telah disetujui untuk penggunaan klinis , meskipun untuk indikasi yang berbeda . Etanercept adalah rekombinan , TNF terlarut tipe 2 ( P75 ) protein fusi reseptor digunakan untuk mengobati rheumatoid arthritis dan psoriasis arthritis .
Infliximab adalah antibodi monoklonal chimeric terhadap TNF - α dan digunakan untuk mengobati rheumatoid arthritis pada pasien tidak responsif terhadap methotrexate , dan penyakit Crohn . Baik produk diindikasikan untuk
pencegahan maupun pengobatan gagal jantung .
Percobaan acak dari terapi anti - TNF - α di CHF diidentifikasi dengan melakukan kajian sistematis literatur . Pencarian menghasilkan enam percobaan memenuhi syarat . Ada sedikit variasi dalam populasi target , desain percobaan individu, dan kriteria inklusi dan eksklusi . Sebuah studi klinis awal oleh Deswal et al [ 3 ] mengevaluasi keamanan dan kemanjuran Etanercept pada pasien dengan gagal jantung stadium lanjut . . Delapan belas pasien dengan NYHA kelas III CHF secara acak menjadi dosis eskalasi studi double blind . Sebuah infus intravena tunggal Etanercept sudah cukup untuk menurunkan tingkat biologis aktif TNF - α dan mengarah pada peningkatan kualitas hidup ( QOL ) , berjalan kaki 6 menit , dan fraksi ejeksi ventrikel kiri ( LVEF ) [ Tabel - 1 ] . Namun , hasil penelitian ini harus dipertimbangkan sebagai sementara karena ukuran sampel yang relatif kecil dan durasi pendek tindak lanjut ( 14 hari ) .
Lain acak, double blind multidose oleh kelompok yang sama diikuti di mana 47 pasien diobati dengan suntikan subkutan dua mingguan dari Etanercept atau plasebo selama 3 bulan . [ 4 ] Dalam pilot studi ini , pengobatan dengan Etanercept ditahan dengan baik dan dilaporkan untuk meningkatkan jantung fungsi dan status klinis dalam lanjutan CHF . Setelah ini , dua uji klinis
multicenter menggunakan Etanercept telah dimulai pada pasien dengan NYHA II - IV gagal jantung . Persidangan di Amerika Utara , berjudul acak Etanercept strategi Amerika Utara untuk mempelajari antagonisme sitokin
( RENAISSANCE ) , dan pengadilan di Eropa dan Australia , berjudul penelitian Etanercept sitokin antagonisme dalam disfungsi ventrikel ( RECOVER ) berdua QOL percobaan yang menggunakan komposit klinis sebagai titik akhir primer [ 5] klinis skor gabungan ( CCS ) mengklasifikasikan pasien sebagai lebih baik , lebih buruk , atau sama setelah intervensi klinis, atas dasar pasien dan penilaian dokter pada akhir penelitian . . Kedua uji coba memiliki desain studi paralel tetapi berbeda dalam dosis Etanercept yang digunakan dalam dua studi : RENAISSANCE digunakan dosis 25 mg , dua kali seminggu ( biw ) dan 25 mg ,
tiga kali seminggu ( tiw ) , sedangkan RECOVER menggunakan dosis 25 mg sekali seminggu ( qw ) , dan 25 mg biw . Sebuah sidang ketiga , yang
menggunakan data yang diperoleh dari RENAISSANCE ( biw dan tiw dosis ) dan RECOVER ( biw dosis saja) , disebut acak Etanercept evaluasi di seluruh dunia ( PEMBARUAN ) , memiliki titik akhir utama dari semua penyebab kematian dan rawat inap untuk gagal jantung . Analisis awal dari data menunjukkan tidak ada manfaat bagi Etanercept pada klinis titik akhir komposit di RENAISSANCE dan RECOVER atau manfaat bagi Etanercept pada semua penyebab kematian dan gagal jantung rumah sakit di PEMBARUAN . [ 6 ] Oleh karena itu , uji coba ini dihentikan lebih awal . Terapi anti - TNF terhadap gagal jantung kongestif ( melampirkan ) percobaan adalah studi Tahap -II pada 150 pasien dengan titik akhir utama dari CCS . Analisis data percobaan selesai menunjukkan bahwa ada peningkatan dosis - terkait kematian dan rawat inap karena gagal jantung
dengan Infliximab dibandingkan dengan plasebo pada 14 dan 28 minggu [ Tabel -1 ] . [ 7 ]
Kwon et al [ 8 ] diperiksa secara spontan laporan adverse event untuk makanan AS dan obat administrasi ( FDA ) sistem MedWatch untuk bukti bahwa TNF antagonis dapat memperburuk gagal jantung atau mempromosikan onset baru gagal jantung . . Etanercept dan Infliximab diberi resep untuk pengelolaan rheumatoid arthritis , penyakit Crohn , psoriasis arthritis , dan rheumatoid arthritis . Analisis data pada 47 pasien yang mengalami gagal jantung saat menerima jangka panjang (sampai 3 tahun ) terapi antagonis TNF menunjukkan bahwa 81 % tidak pernah mengalami gagal jantung sebelum mengambil TNF antagonis . Setengah dari pasien dengan onset baru gagal jantung tidak memiliki faktor risiko gagal jantung diidentifikasi . Resolusi atau perbaikan gagal jantung setelah penarikan TNF antagonis dan administrasi pengobatan gagal jantung pada sembilan pasien yang lebih muda ( < 50 tahun ) menunjukkan hubungan sebab-akibat .
Meskipun hasil yang menggembirakan dari uji coba percontohan awal kecil dengan Etanercept , hasil uji coba multicenter skala besar tidak menunjukkan manfaat klinis , dan pada kenyataannya menunjukkan bahwa terapi memblokir TNF mungkin mempengaruhi jalannya pasien dengan CHF secara dosis
-tergantung . Alasan mengapa hal ini TNF - antagonisme yang merugikan mempengaruhi status klinis di CHF tidak jelas . Oleh kompleks dengan sirkulasi TNF - α , dan dengan demikian mempertahankan dengan sirkulasi , Etanercept dapat memperpanjang eksposur jaringan jantung untuk TNF - α dan berpotensi menyebabkan toksisitas jantung . [ 9 ] Infliximab dapat menyebabkan lisis sel di hadapan pelengkap bila terkena mengekspresikan sel transmembran TNF - , dan menghasilkan efek yang akan diinginkan jika terjadi pada kardiomiosit pada pasien dengan CHF . [ 10 ]
Hewan percobaan dan studi klinis awal memblokir TNF pada pasien dengan gagal jantung menunjukkan hasil yang menjanjikan . Namun , skala besar , acak, percobaan terkontrol plasebo TNF - α antagonis untuk pengobatan gagal jantung dihentikan lebih awal karena mereka gagal untuk menunjukkan perbaikan dalam status klinis dari gagal jantung atau kematian . Hasil mengecewakan uji klinis dan laporan kasus memiliki implikasi pragmatis penting . Informasi resep untuk Etanercept dan Infliximab sekarang menunjukkan bahwa dokter latihan hati-hati dalam penggunaan agen ini pada pasien dengan gagal jantung . Dokter harus menyadari bahwa onset baru gagal jantung atau eksaserbasi penyakit yang sudah ada mungkin terjadi pada pasien yang memulai terapi antagonis TNF .
