BAB II
TINJAUAN PUSTAKA II.1. EPILEPSI
II.1.1. Defenisi
Epilepsi bukanlah suatu penyakit, tetapi sindrom gangguan otak yang berbeda dari sistem saraf pusat yang ditandai dengan pelepasan berlebihan sejumlah besar neuron. Ini adalah suatu kondisi kecacatan, terutama gangguan yang dikarenakan ketidakpastian dan menjadi gangguan neurologis umum di seluruh dunia (Husein RRS dkk,2013).
II.1.2. Epidemiologi
Epilepsi adalah kondisi neurologis yang serius yang paling umum dan sekitar 50 juta orang di seluruh dunia memilikinya. Penyakit neurologis dengan akun penyakit 1% dari penyakit global (WHO). Hal ini sama dengan kanker paru-paru pada pria dan kanker payudara pada wanita. Di India diperkirakan memiliki 60-80 lakh orang dengan epilepsi .Di AS, sekitar 100.000 kasus baru didiagnosis epilepsi. Di Inggris, antara 1 di 140 dan 1 dari 200 orang (setidaknya 300.000 orang) saat ini sedang dirawat karena epilepsi. Studi epidemiologis menunjukkan bahwa antara 70 dan 80% dari orang-orang dengan epilepsi akan masuk ke remisi, sedangkan pasien yang tersisa terus mengalami kejang dan refrakter terhadap pengobatan dengan terapi yang tersedia ( Khott SS dkk, 2012).
Menurut Epilepsi Kanada, epilepsi mempengaruhi sekitar 0,6% dari populasi Kanada. Lebih khusus lagi, epilepsi mempengaruhi sekitar 0,3% dari anak-anak antara usia 0-11, 0,6% dari anak-anak antara usia 12-14, dan 0,6% dari remaja antara usia 16-24. Bentuk yang paling umum dari pengobatan untuk kontrol kejang melibatkan penggunaan obat antiepilepsi (Cheng LS dkk, 2010).
jumlah penduduk sekitar 220 juta maka 1,5-2 juta orang kemungkinan mengidap epilepsi dengan kasus baru 250.000 pertahun (Hawari, 2012).
Meskipun prognosis untuk mayoritas pasien dengan epilepsi baik, > 30% pasien tidak memiliki remisi meskipun terapi obat antiepilepsi yang sesuai (Chuang CY dkk 2012).
II.1.3. Klasifikasi
Klasifikasi yang dipakai adalah klasifikasi menurut ILAE, dimana terdiri dari dua macam klasifikasi, yaitu jenis bangkitan epilepsi dan sindrom epilepsi (Kelompok studi epilepsi, 2011).
Tabel 1. Klasifikasi Internasional Epileptic Seizures
II.2. OBAT ANTI EPILEPSI
II.2.1. Sejarah Obat Anti Epilepsi
Sebelum obat anti epilepsi ditemukan dan dikembangkan, pengobatan epilepsi dengan pemberian obat herbal dan ekstrak hewan. Pada tahun 1857, Sir Charles Locock melaporkan kesuskesan penggunaan potassium bromide pada pengobatan epilepsi. Pada tahun 1912, fenobarbital pertama kali digunakan untuk terapi epilepsi, dan 25 tahun berikutnya, 35 analog fenobarbital dipelajari sebagai antikejang. Pada tahun 1938, fenitoin ditemukan efektif melawan bangkitan pada kucing (Porter dkk, 2001).
II.2.2. Farmakologi Dasar Obat Anti Epilepsi
Hingga tahun 1990, 16 anti epilepsi telah ada, dan 13 diantaranya diklasifikasikan kedalam 5 kel. kimiawi, yaitu: barbiturat, hydantoin, oxazolidinediones, succinimides dan acetylureas (Porter dkk, 2001).
Gambar 1. Struktur kimiawi obat anti epilepsi.
Obat anti epilepsi menunjukkan beberapa sifat farmakokinetik sama walaupun struktur dan sifat kimiawi lumayan berbeda. Walaupun, beberapa komposisi mudah larut, absorbsi biasanya baik dengan 80-100% dosis sudah mencapai sirkukasi (Porter dkk, 2001).
Tabel 2. Dosis obat anti epilepsi
Dikutip dari: Panayiotopoulos, C.P. 2010. Atlas of epilepsies. Springer-Verlag London Limited
II.2.3. Fenitoin
Dalam banyak penelitian ditemukan peningkatan konsentrasi kolesterol total dan/atau LDL-C, dan peningkatan HDL-C juga sering dilaporkan. Studi terbaru menunjukkan bahwa PHT adalah menginduksi kuat dari sistem sitokrom P450 ( CYP450 ), yang memberikan efek yang kuat pada serum profil lipid. Oleh karena itu enzim ini menginduksi obat dapat secara substansial yang akan meningkatkan risiko aterosklerosis . PHT secara signifikan berhubungan dengan peningkatan kadar kolesterol total, aterogenik (non HDL) kolesterol dan trigliserida (Khott SS).
II.2.4. Karbamazepin
CBZ diperlukan untuk menjaga konsentrasi tetap dalam darah. Elevasi sementara dan asimtomatik enzim hati terjadi pada 25-61 % dari pasien yang menerima CBZ. Hepatotoksisitas serius yang terkait CBZ mengambil dua bentuk : reaksi hipersensitif dalam bentuk hepatitis granulomatosa yang disertai demam dan gangguan test fungsi hati , dan suatu hepatitis akut dan nekrosis hepatoseluler dengan demam, ruam, hepatitis dan limfadenopati simulasi infeksi saluran empedu, yang mungkin hasil langsung dari toksisitas obat. Reaksi hepatotoksik dari CBZ biasanya terjadi dalam waktu 3-4 minggu setelah mulai terapi dan independen terhadap tingkat CBZ serum. Gejala biasanya hilang setelah obat dihentikan, namun, hepatotoksisitas fatal dapat terjadi bahkan setelah intervensi dini dan penghentian obat. Pasien rentan terhadap hepatotoksisitas serius tidak bisa dipungkiri (Ahmed SZ).
telah menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam TC dan fraksi lipid lainnya pada anak-anak epilepsi yang menerima CBZ ( Khott SS ).
II.2.5. Asam Valproat
diidentifikasi dan meliputi: Usia yang lebih muda, keterbelakangan mental, riwayat gangguan metabolik atau kesalahan metabolisme bawaan, polifarmasi, kondisi stres seperti infeksi dan penyakit hati yang mendasari. Pada orang dewasa risiko reaksi idiosinkrasi lebih sedikit dibandingkan pada anak-anak. Terapi VA dapat dikaitkan dengan hiperamonemia dengan AST, ALT dan ALP normal. Pada studi vitro telah menunjukkan kausalitas antara VA dan stres oksidatif, terutama ditemukannya defisiensi glutathione. Idiosinkrasi toksisitas hati terhadap VA biasanya terjadi selama 2-3 bulan pertama menyebabkan berkurangnya kewaspadaan, muntah, perdarahan, kejang, anoreksia, joundice, edema dan asites. Tes laboratorium adalah prediktor
hepatotoksisitas dengan VA karena reaksi hepatotoksik telah terjadi bahkan periode yang berkepanjangan setelah kadar enzim hati normal pada saat diterapi. Selanjutnya, parameter klinis diketahui mendahului kelainan laboratorium pada kebanyakan pasien yang memiliki efek samping hati terhadap VA. Penelitian baru menunjukkan adanya penyakit fatty liver non-alkohol 61 % pada pasien yang diobati VA dibandingkan
dengan 23 % yang menerima terapi CBZ (Ahmed SZ).
abdominal obesity, intoleransi glukosa , peninggian trigliserida, HDL–C yang rendah, dan hipertensi - ditemukan pada 41 % wanita yang diobati dengan VA, dibandingkan dengan 5,3 % dengan CBZ dan tidak dengan lamotrigin atau topiramate. Sebuah penelitian prospektif baru-baru ini pada anak-anak yang diikuti selama minimal 2 tahun pada VA menemukan bahwa 40 % obesitas, 43 % berkembang sindroma metabolik, sedangkan pasien yang non - obesitas tidak ada . Meskipun bukti ini mendukung gagasan bahwa kenaikan berat badan akibat obat mendorong perkembangan sindrom metabolik. Efek metabolik berkontribusi terhadap peningkatan risiko vaskular pada pasien yang diobati VA dalam jangka panjang ( Lopinto C ).
II.3. PROFIL LIPID II.3.1. Definisi
Profil lipid adalah gambaran lipid-lipid didalam darah. Profil lipid biasanya memeriksa kadar kolesterol total, trigliserida, HDL dan LDL di dalam darah (Biology online dictionary, 2011).
II.3.2. Jenis Lipid Dan Lipoprotein
Lipoprotein lipase (LPL), disekresikan oleh adiposit, otot, dan makrofag, memainkan peran penting dalam pelepasan asam lemak VLDL, dan konversi berikutnya untuk LDL. Kolesterol yang kaya ester LDL, di sisi lain, memberikan kolesterol ke jaringan perifer untuk steroidogenesis dan menjaga integritas membran sel. Sebaliknya, reverse transport system, HDL mengangkut kelebihan kolesterol dari sel ekstrahepatik, seperti makrofag pada dinding pembuluh darah, menuju hati, di mana dapat didaur ulang atau katabolisasi oleh asam empedu (Lee CH dkk, 2003). Tabel 3. Klasifikasi plasma Lipoprotein berdasarkan densitasnya
Tabel 4. Apolipoprotein yang muncul pada plasma lipoprotein manusia
Dikutip dari Luthra K. 2007. Intermediary Metabolism :Lipid Metabolism
II.3.3. Transport Lipid
Pada eukaryotes, protein dimediasi transportasi lipid yang telah ditemukan pada membran plasma dan pada beberapa membran organel. Protein membran yang tidak mengkonsumsi ATP dapat difasilitasi flip-flop dari lipid dalam arah elektrokimia dan gradien konsentrasinya, misalnya dengan menyediakan jalur untuk hydrophilic headgroup melalui inti hidrofobik dari membran. Ketika lipid yang secara aktif diangkut, melibatkan hidrolisis ATP, yang juga memungkinkan gerakan melawan gradien elektrokimia atau konsentrasi lipid (Pohl,2002).
menentukan spesifisitas substrat masing-masing. Substrat berinteraksi dengan protein transport dari aqueous phase, dan terlindung dari lingkungan hidrofobik selama perjalanan melalui jalur hidrofilik yang disediakan oleh protein transport. Berbeda dengan mekanisme ini, Higgins dan Gottesman menyarankan transportasi substrat amphiphilic terjadi melalui mekanisme cleaner flippase / vacuum. Substrat harus partisi ke membran sebelum berinteraksi dengan protein transport. Interaksi substrat dengan situs pengikatan substrat dapat menjadi secondary importance.
Substrat membalik melintasi membran dan dilepaskan ke membran (flippase) atau ke aqueous medium (vacuum cleaner). Langkah-langkah yang berbeda dari proses transport yang dipicu oleh perubahan konformasi protein pada ATP binding, hidrolisis atau pelepasan. Meskipun peta protein yang bertanggung jawab untuk transportasi lipid adalah filling in, banyak peristiwa protein dimediasi oleh transportasi lipid dapat masih
belum jelas untuk aparticularprotein. Di bawah ini, sejumlah proses transport transmembran penting dijelaskan (Pohl,2002).
II.3.3.1. Transport Aminophospholipid pada membran plasma.
yang pasif dari semua spesies lipid dan transport inward aktif PS dan PE yang cukup untuk menetapkan distribusi lipid asimetris ditemukan dalam membran eritrosit. Meskipun beberapa calon aminophospholipid translokasi telah diusulkan, percobaan pemulihan sejauh ini belum menghasilkan protein yang menunjukkan transport aminophospholipid sama efisien seperti yang terlihat di vivo (Pohl,2002).
II.3.3.2.Transport Phospholipid pada the Retikulum Endoplasma Phosphatidylcholine (PC), PE dan PS, disintesa pada leaflet
sitoplasma dari membran ER harus diangkut ke membran leaflet lumenal agar harus diseimbangkan dengan jumlah molekul lipid pada salah satu leaflet. ATP protein independen muncul dengan cepat (t1 / 2 = detik ke menit) gliserofosfolipid transport (dengan afinitas rendah juga sphingomyelin) bidirectionally melintasi membran ER. Baru-baru ini, transport aktif fraksi protein ER telah diisolasi (Pohl,2002)
II.3.3.3 Transport. Glycosphingolipid pada Golgi
II.3.3.4. Transport Phospholipid pada membran plasma
Fosfolipid yang diseimbangkan melintasi membran plasma platelet darah dan eritrosit (t1 / 2 sekitar 5 menit) ketika konsentrasi intraseluler Ca2 + meningkat. Sebuah Protein untuk memediasi dua arah ini, proses ATP independen disebut scramblase, merupakan anggota dari keluarga protein fosfolipid scramblase. Selain eritrosit dan trombosit, scramblase juga aktif dalam berbagai jaringan lain. Hal ini tidak diselesaikan apakah paparan PS selama apoptosis dimediasi oleh scramblase juga, kandidat lain mungkin menjadi ABC protein ABCA1 (Pohl,2002)
1.3.3.5. Transport Lipid oleh protein ABC
Baru-baru ini, variasi transport lipid dapat langsung atau tidak langsung dikaitkan dengan anggota ABC protein superfamili. ABC transporter aktif utama ,yaitu mengikat substrat dan memindahkannya melalui membran menggunakan hidrolisa ATP untuk memompa melawan konsentrasi gradien substrat. ABC transporter adalah protein besar dengan 12 segmen trans membran dan dua situs mengikat nukleotida. Beberapa transporter ABC dirakit dari half-molecules atau quarter molecules (dua domain transmembran, dua domain ATP binding), yang
II.4. TES FUNGSI HATI II.4.1. Definisi
Tes fungsi hati adalah salah satu dari beberapa tes yang digunakan untuk mengevaluasi berbagai fungsi hati, termasuk metabolisme, penyimpanan, filtrasi, dan ekskresi. Jenis tes fungsi hati termasuk tes SGPT, tes alkaline phosphatase, waktu protrombin, serum bilirubin (medical free dictionary online).
III.4.1. Serum Bilirubin
Bilirubin adalah produk katabolik hemoglobin yang dihasilkan dalam sistem retikuloendotelial , dirilis dalam bentuk terkonjugasi yang masuk ke hati, diubah menjadi bentuk bilirubin terkonjugasi mono dan diglucuronides oleh enzim UDP – glucuronyl transferase. Serum bilirubin total yang normal bervariasi dari 2 sampai 21μmol / L. Bilirubin tidak langsung ( tak terkonjugasi ) kurang dari 12μmol / L dan bilirubin langsung
( terkonjugasi ) kurang dari 8μmol / L. Kadar serum bilirubin lebih dari 17μmol / L menunjukkan penyakit hati dan kadar diatas 24μmol / L
glucuronyltransferase menyebabkan Gilber ' s syndrome, sindrom Crigler -
Najjar dan reabsorpsi hematoma besar dan tidak efektifnya eritropoiesis.
Pada virus hepatitis, kerusakan hepatoseluler, tingkat kerusakan hati beracun atau iskemik terlihat lebih tinggi dari serum bilirubin terkonjugasi. Hiperbilirubinemia pada hepatitis virus akut berbanding lurus dengan tingkat cedera histologis hepatosit dan tentu saja lebih lama dari penyakitnya. Telah diamati bahwa penurunan serum bilirubin terkonjugasi adalah fashion bimodal ketika obstruksi bilier teratasi. Penyakit hati parenkim atau obstruksi ekstrahepatik lengkap karena kanalikuli empedu memberikan nilai serum bilirubin lebih rendah daripada yang terjadi dengan obstruksi ganas dari saluran empedu tetapi tingkat tetap normal pada penyakit infiltratif seperti tumor dan granuloma. Peningkatan serum bilirubin lebih dari 20,52 umol / L sampai 143.64μmol / L pada peradangan akut usus buntu. Pada wanita hamil yang normal tanpa gejala konsentrasi bilirubin total dan free bilirubin secara signifikan lebih rendah selama tiga trimester dan penurunan bilirubin terkonjugasi diamati pada trimester kedua dan ketiga. Studi terbaru menunjukkan bahwa kadar serum total bilirubin yang tinggi dapat melindungi kerusakan neurologis akibat stroke (Gowda S dkk, 2009).
II.4.3. Alanine amino transferase (ALT)
murni catalysing sitoplasma reaksi transaminasi. Serum ALT normal adalah 7-56 U / L. Setiap jenis cedera sel hati cukup dapat meningkatkan kadar ALT . Peningkatan nilai hingga 300 U / L dianggap spesifik. Ditandai peningkatan tingkat ALT lebih dari 500 U / L diamati paling sering pada orang dengan terutama penyakit yang mempengaruhi hepatosit seperti virus hepatitis, kerusakan hati iskemik (shock hati ) dan kerusakan toxin-induced liver. Meskipun hubungan antara kadar ALT yang sangat tinggi
independen terkait dengan peningkatan risiko sindrom metabolik pada orang dewasa. Kadar ALT biasanya meningkat selama trimester 2 kehamilan normal asimtomatik. Dalam salah satu penelitian, kadar serum ALT pada pasien hamil dengan gejala seperti pada hiperemesis gravidarum adalah 103.5U / L, pada pasien pre-eklamsia 115U / L dan hemolisis dengan hitungan trombosit yang rendah pasien menunjukkan 149U / L. Namun dalam studi yang sama ALT cepat turun lebih dari 50% dan nilai yang meningkat dalam waktu 3 hari ditunjukkan selama postpartum. Salah satu penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa konsumsi kopi dan kafeinmengurangi risiko aktivitas meningkatnya serum ALT pada konsumsi berlebihan alkohol, virus hepatitis, kelebihan zat besi, kelebihan berat badan, dan metabolisme glukosa (Gowda S dkk, 2009).
II.4.4. Aspartate amino transferase (AST)
besar aktivitas AST pada orang normal berasal dari isoenzim sitosol . Namun rasio AST mitokondria terhadap total aktivitas AST memiliki kepentingan diagnostik dalam mengidentifikasi kondisi tipe nekrotik sel hati dan hepatitis alkoholik. Elevasi AST sering mendominasi pada pasien dengan sirosis dan bahkan pada penyakit hati yang biasanya kadar ALT meningkat. Tingkat AST pada pasien hamil dengan bergejala pada hiperemesis gravidarum adalah 73U / L, pre - eklampsia 66U / L, dan 81U / L pada hemolisis dengan jumlah trombosit yang rendah dan enzim hati yang tinggi (Gowda S dkk, 2009).
II.4.5. Ratio AST/ALT
dibedakan non alkohol steatohepatitis ( NASH ) dari penyakit hati alkoholik menunjukkan rasio AST / ALT dari 0,9 pada NASH dan 2,6 pada pasien dengan penyakit hati alkoholik. Rasio rata-rata 1,4 ditemukan pada pasien dengan sirosis yang terkait dengan NASH. Penyakit Wilson 's dapat menyebabkan rasio lebih dari 4,5 dan rasio tersebut berubah ditemukan pada Hipertiroidisme (Gowda S dkk, 2009).
II.4.6. Alkaline phosphatase (ALP)
jaringan plasenta. Tingkat ALP dalam hiperemesis gravidarum adalah 21.5U / L, di pre - eklampsia 14U / L, dan 15U / L dalam hemolisis dengan jumlah trombosit yang rendah terlihat selama kehamilan simptomatik. Hyperphosphataemia pada bayi adalah suatu kondisi jinak yang ditandai dengan peningkatan kadar ALP beberapa kali lipat tanpa bukti penyakit hati atau tulang dan kembali ke level normal dalam 4 bulan. Serum ALP ditemukan meningkat pada penyakit arteri perifer, faktor risiko independen kardiovaskular tradisional lainnya. Seringkali dokter lebih bingung dalam membedakan penyakit hati dan gangguan tulang ketika kadar ALP meninggi dan dalam situasi yang sama pada pengukuran seperti gamma glutamil transferase pada gangguan kolestasis dan tidak dalam penyakit tulang (Gowda S dkk, 2009).
II.4.7. Gamma Glutamyl Transferase (GGT)
tinggi selama 6 minggu. Peningkatan kadar terlihat pada sekitar 30 % pasien dengan infeksi hepatitis C kronis. Kondisi-kondisi lain seperti diabetes mellitus, pankreatitis akut, infark miokard, anoreksia nervosa, sindrom Gullian barre, hipertiroidisme, obesitas dan dystrophica miotonika menyebabkan peningkatan kadar GGT. Peningkatan kadar serum GGT lebih dari 10 kali diamati pada alkoholisme. Hal ini sebagian berkaitan dengan kerusakan hati struktural, induksi enzim mikrosomal hati atau kerusakan pankreas alkoholik. Serum GGT juga bisa menjadi penanda awal stres oksidatif karena serum antioksidan karotenoid lycopene yaitu, α-karoten, β - karoten, dan β - cryptoxanthin yang berbanding terbalik
utama dari GGT terbatas dalam mengesampingkan penyakit tulang seperti GGT tidak ditemukan dalam tulang (Gowda S dkk, 2009).
II.4.8. Nucleotidase (NTP)
II.4.9. Ceruloplasmin
Ceruloplasmin disintesis di hati dan merupakan protein fase akut.
Ceruloplasmin berikatan dengan tembaga dan berfungsi sebagai
pembawa utama tembaga dalam darah. Kadar normal plasma ceruloplasmin adalah 200 sampai 600mg / L. Kadar meningkat pada infeksi, rheumatoid arthritis, kehamilan, penyakit hati non Wilson dan ikterus obstruktif. Kadar rendah juga dapat dilihat pada neonatus, penyakit Menke, kwashiorkor, marasmus, kehilangan protein enteropati, defisiensi tembaga dan aceruloplasminemia. Kadar ceruloplasmin muram pada penyakit Wilson. Kadar sintesa ceruloplasmin menurun bertanggung jawab atas akumulasi tembaga dalam hati karena defek transport tembaga di aparat Golgi, karena pengaruh ATP7B. Kadar serum seruloplasmin meningkat pada penyakit hati aktif kronis (CALD), tetapi menurun pada penyakit Wilson (WD). Oleh karena itu tes skrining rutin kimia paling dapat diandalkan untuk membedakan antara CALD dan WD (Gowda S dkk, 2009).
II.4.10. α-fetoprotein (AFP)
II.4.11. EFEK PEMAKAIAN OBAT JANGKA PANJANG OBAT ANTI EPILEPSI DENGAN PROFIL LIPID DAN TES FUNGSI HATI
Obat anti epilepsi yang menginduksi enzim seperti fenitoin, karbamazepine, meningkatkan aktivitas sistem sitokrom hati P450, yang terlibat dalam sintesis serum kolesterol. Asam valproat, suatu obat yang menghambat enzim mengurangi metabolisme intermediet dan meningkatkan inhibisi umpan balik, sehingga mengurangi produksi kolesterol (Nicholaus , dkk ).
penyakit hati dan sering meningkat selama terapi obat anti epilepsi. Karena ALP bisa berasal dari hati dan tulang, ALP tinggi, dengan tidak adanya peninggian GGT, menunjuk ke asal ekstrahepatik. Hiperamonemia juga merupakan penanda penyakit hati, dan empat sampai lima kali lipat peningkatan dikaitkan dengan manifestasi sistem saraf pusat (SSP) (Ahmed SZ 2006).
Tabel 5. Metabolisme dari obat anti epilepsi
II.5. KERANGKA TEORI
II.6. KERANGKA KONSEP
EPILEPSI
OBAT ANTI EPILEPSI JANGKA PANJANG
SITOKROM P450 BIOTRANSFORMASI
OBAT
