11/29/2012 1
FARMAKOLOGI
Ernawati Sinaga
11/29/2012 2
Obat adalah Racun
11/29/2012 3
Efek Terapi
Efek
Samping/Toksik
11/29/2012 4
Efektivitas terapi Obat
Aktivitas Biologis
Kadar
di jaringan sasaran
11/29/2012 5
Potensi & Efikasi
(Kekuatan & Efektivitas)
• Potensi obat merujuk pada jumlah obat (biasanya dinyatakan dalam mg) yang
diperlukan untuk menghasilkan suatu efek farmakologis tertentu, misalnya penurunan tekanan darah, penurunan kadar glukosa
darah dan sebagainya.
• Misalnya, jika 5 mg obat A dapat meredakan nyeri sama efektifnya dengan 10 mg obat B, maka dikatakan: obat A memiliki potensi 2 x lebih besar daripada obat B.
11/29/2012 6
Potensi & Efikasi
(Kekuatan & Efektivitas)
• Efikasi merujuk pada respons terapetik maksimum yang potensial dapat dihasilkan suatu obat tertentu
• Misal, Furosemida (pada dosis optimalnya) dapat menyebabkan keluarnya air dan
garam melalui urin lebih banyak daripada
klorotiazida Furosemida memiliki efikasi lebih besar daripada klorotiazida.
11/29/2012 7
• Namun demikian, tidak berarti obat yang memiliki potensi atau efikasi lebih tinggi selalu lebih baik atau lebih disukai.
• Pemilihan obat didasarkan pada banyak faktor, antara lain efek samping,
toksisitas potensial, jangka waktu efek (yang akan menentukan dosis berapa kali sehari obat diberikan), biaya, dan lain-
lain.
Farmakokinetik
&
Farmakodinamik
Farmakologi
Farmakokinetika
Ilmu yang mempelajari apa yang dialami molekul obat setelah
diaplikasikan/dimasukkan ke dalam tubuh
Apa yang dilakukan tubuh terhadap obat
11/29/2012 10
Farmakokinetika
1. Absorpsi 2. Distribusi
3. Biotransformasi/
Metabolisme obat
4. Eliminasi
11/29/2012 11
Farmakodinamika
Ilmu yang mempelajari apa efek yang ditimbulkan oleh obat
Apa yang dilakukan obat
terhadap tubuh ?
11/29/2012 12
Farmakodinamika
1. Efek Terapi
2. Efek samping & Toksisitas
11/29/2012 13
Farmakokinetika
1. Absorpsi 2. Distribusi
3. Biotransformasi (Metabolisme) 4. Eliminasi
11/29/2012 14
Absorpsi Obat
• Proses berpindahnya molekul obat dari tempat diaplikasikan (site of entry) ke dalam sistem sirkulasi tubuh, yaitu
peredaran darah dan sistem
limfatik
11/29/2012 16
Faktor-faktor yang mempengaruhi Absorpsi Obat
• Jalur masuk sawar biologis
• Sifat-sifat molekul obat:
lipofilisitas/hidrofilisitas, ukuran molekul, kelarutan, dll
• Bentuk formula
• Dosis
Jalan masuk obat
ke dalam tubuh
• Saluran pencernaan/Oral
• Suntikan:
– intravena (iv) – subkutan (sc)
– intra muskular (im)
• Inhalasi
• Kulit topikal
• Membran mukosa
11/29/2012 18
Suntikan
• iv (intra vena)
• im (intra muscular)
• sc (sub cutan)
• pc (per cutan)
11/29/2012 19
Melalui Membran Mukosa
• Melalui mukosa mata
• Melalui mukosa mulut
– Buccal
– sublingual
• Melalui vagina
11/29/2012 20
Sawar Biologis
• Sawar otak-darah
• Sawar usus-darah
• Sawar kulit-darah
• Sawar plasenta
11/29/2012 21
Sawar Biologis
• Sawar biologis dibentuk oleh konstruksi membran sel yang bersifat hidrofobik serta adanya
junction
interseluler yang terdapat pada jaringan epitelial danendotelial yang umumnya membentuk sawar antara darah dan organ atau jaringan tertentu
11/29/2012 22
Sawar Biologis
11/29/2012 23
Membran Sel
Lipid Bilayer)
11/29/2012 24
11/29/2012 25
Parameter Farmakokinetik Absorpsi
• Konstanta kecepatan absorpsi:
Kecepatan absorpsi obat ÷ Jumlah obat yang masih harus diabsorpsi
• Ketersediaan hayati: Jumlah obat yang diabsorpsi : Dosis obat yang diberikan
11/29/2012 26
Ketersediaan Hayati (Bioavailability)
• adalah fraksi obat yang dapat mencapai/dapat ditemukan di dalam peredaran darah setelah
diaplikasikan dalam dosis tertentu
11/29/2012 27
Penentuan Ketersediaan Hayati
11/29/2012 28
Ketersediaan Hayati
• Ketersediaan hayati obat yang diberikan intra vena (bukan prodrug) 100%
• Untuk obat yang diberikan melalui jalur lain bervariasi, dipengaruhi oleh
berbagai faktor, antara lain:
– Sawar biologis yang harus dilalui – Formulasi
– Dosis
11/29/2012 29
Ketersediaan Hayati
• Jika dibuat plot ketersediaan hayati dari obat yang sama, dan diberikan
melalui dua jalur yang berbeda (iv & oral, misalnya), maka ketersediaan hayati
obat tersebut per oral adalah ratio area di bawah kurva per oral dibandingkan
area di bawah kurva iv
11/29/2012 30
Ketersediaan Hayati
• Ketersediaan Hayati Absolut obat
yang sama melalui jalur non iv (misalnya per oral) dibandingkan ketersediaan
hayati per iv
• Ketersediaan Hayati Relatif
perbandingan ketersediaan hayati obat yang sama dengan formulasi berbeda
11/29/2012 31
Ketersediaan Hayati Relatif
11/29/2012 32
Faktor-faktor yang mempengaruhi Ketersediaan Hayati
• Jalur masuk fisiologis
– Transport senyawa obat sawar biologis
– Penguraian senyawa obat sebelum diabsorpsi, misalnya di saluran
pencernaan ( pro drug) – First pass effect
11/29/2012 33
Faktor-faktor yang mempengaruhi Ketersediaan Hayati
• Sifat kimia-fisik senyawa obat:
– Kelarutan obat
– Lipofilisitas/hidrofilisitas – Ukuran molekul, dll
• Formulasi :
– bentuk: tablet, kapsul, suspensi, larutan, tablet lepas lambat, salep, krim, dll
– Jenis zat pembawa
• Dosis
11/29/2012 34
First Pass Effect
• First pass effect (atau first-pass metabolism, kadang- kadang disebut presystemic elimination) merupakan fenomena metabolisme obat.
• Setelah obat ditelan, lalu diabsorpsi dari saluran
pencernaan, selanjutnya obat langsung memasuki sistem portal hepatik. Obat yang diabsorpsi dibawa ke hati
melalui vena porta.
• Di hati, hampir semua obat akan dimetabolisme. Beberapa macam obat dimetabolisme sangat ekstensif oleh sel-sel hati sehingga hanya sangat sedikit jumlah obat utuh yang memasuki sirkulasi sistemik. Akibatnya, ketersediaan
ayati obat menjadi sangat kecil/rendah.
• Beberapa routes of administration yang terhindar dari first-pass effect, antara lain: intravena, intramuskular, dan sublingual.
11/29/2012 35
Akibat First-pass effect
• Obat yang mencapai sirkulasi sistemik sangat jauh berkurang
• Contoh: propranolol sangat jauh lebih efisien dan efektif apabila diberikan intra vena (dosis iv <<<< oral)
11/29/2012 36
Pro Drug
• Prodrug : senyawa “bakal obat” yang dikonsumsi dalam bentuk tidak aktif
(kurang aktif), tetapi akan dimetabolisme menjadi senyawa obat yang aktif di dalam tubuh
• Prodrug umumnya didisain untuk
memperbaiki/meningkatkan ketersediaan hayati oral
11/29/2012 37
Contoh Pro Drug
• Enalapril (prodrug) dikonversi menjadi
enalaprilat (bentuk aktif) oleh enzim esterase di dalam sel.
• Valaciclovir dikonversi menjadi aciclovir (bentuk aktif) oleh enzim esterase di dalam sel.
• Levodopa dikonversi menjadi dopamin (bentuk aktif) oleh enzim DOPA decarboxylase.
• Kloramfenikol suksinat (prodrug) digunakan untuk suntikan iv, sebab kloramfenikol tidak larut di dalam air.
11/29/2012 38
Enalapril Enalaprilat
• Enalaprilat memiliki sifat ionisasi yang tidak
sesuai untuk mendapatkan potensi yang memadai untuk penggunaan per oral (tablet). Enalaprilat hanya cocok untuk penggunaan iv
esterase
11/29/2012 39
Contoh Pro Drug
• Psilocybin (prodrug) mengalami defosforilasi menjadi psilocin (bentuk aktif).
• Heroin mengalami deasetilasi menjadi morfin (bentuk aktif) oleh enzim esterase di dalam sel- sel hati.
• Codeine mengalami demetilasi menjadi morfin (bentuk aktif) oleh enzim CYP2D6 di dalam sel- sel hati.
• gamma-Butyrolactone (GBL) mengalami hidrasi menjadi gamma-Hydroxybutyric acid (GHB)
11/29/2012 40
Soal latihan-1
• True. When drug is administered as a solution, disintegration and dissolution are not processes that need to take place. Thus, the rate-limiting step is delivery to the site of absorption (i.e., the small intestine), which is determined by the rate of emptying of the stomach.
• For a small lipophilic drug administered orally in solution form, the rate-limiting step for
absorption is gastric-emptying. True or False?
Explain your answer.
11/29/2012 41
Soal latihan-2
• UI138 is administered in the form of radioactive
drug. After both oral and intravenous administration, 98% of the radioactivity of the administered dose is recovered in the urine. In contrast, the area under the curve for parent (unchanged) drug after
intravenous administration is 8 times that seen after oral administration. Does UI138 undergo significant first-pass metabolism after oral administration?
Provide a justification for your conclusion.
11/29/2012 42
Jawaban-2
• Yes. Since 98% of the radioactivity of PSC3310 is recovered after both oral and intravenous administration, it is
apparent that the drug is well absorbed after oral
administration. If it was poorly absorbed, the recovery of radioactivity would be substantially less than that seen
after intravenous administration (the fact that only 98% is recovered after both routes suggests there is some other route for elimination of the drug and metabolites, most likely biliary excretion). The observation that the area under the curve for unchanged drug is much less for oral than intravenous administration, suggests much of the drug is metabolized after oral administration prior to reaching the systemic circulation. Hence, there is evidence of a significant first-pass effect.
11/29/2012 43
Soal latihan-3
• Intramuscularly administered drug will always exhibit a faster onset of action
than the same dose of drug administered orally. True or False?
11/29/2012 44
Jawaban-3
• False. Lipophilic drug administered by the intramuscular route may
precipitate at the site and be
absorbed much more slowly than the same drug administered orally.
Diazepam and chlordiazepoxide are two examples of drugs that display this type of behavior.
11/29/2012 45
Soal latihan-4
4. Drugs administered by the intravenous route are always 100% bioavailable. True or False? Explain your answer.
11/29/2012 46
Jawaban-4
• False. As discussed in class (using the example of chloramphenicol), some
poorly soluble drugs are administered intravenously in the form of prodrugs.
Hydrolysis of the prodrug, giving rise to the parent drug, may be incomplete -
resulting in less than 100%
bioavailability.
