Efek Pemberian Kemoradioterapi Konkuren Terhadap Ekspresi
Peroxisome Proliferatif Aktivator Reseptor Gamma (PPARγ)
Pada Penderita Karsinoma Nasofaring di RSUP Haji Adam
Malik Medan
Tesis
Oleh :
FLORA ARMANTI
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
DEPARTEMEN TELINGA HIDUNG TENGGOROK KEPALA
DAN LEHER FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS
SUMATERA UTARA
MEDAN
Efek Pemberian Kemoradioterapi Konkuren Terhadap Ekspresi
Peroxisome Proliferatif Aktivator
Reseptor Gamma (PPARγ)
Pada Penderita Karsinoma Nasofaring di RSUP Haji Adam
Malik Medan
Tesis
Diajukan untuk Melengkapi Tugas dan Memenuhi Salah Satu Syarat untuk Mencapai Gelar Spesialis dalam Bidang Ilmu Kesehatan Telinga, Hidung,
Tenggorok, Kepala dan Leher
Oleh :
FLORA ARMANTI
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS
DEPARTEMEN TELINGA HIDUNG TENGGOROK KEPALA DAN LEHER
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
Medan, Juni 2016 Tesis dengan judul
Efek Pemberian Kemoradioterapi Konkuren Terhadap Ekspresi
Peroxisome Proliferatif Aktivator Reseptor Gamma (PPARγ)
Pada Penderita Karsinoma Nasofaring di RSUP.Haji Adam
Malik Medan
Telah disetujui dan diterima baik oleh Komisi Pembimbing Ketua
NIP: 197003162002121002
Dr. dr. Farhat, M. Ked (ORL-HNS), Sp.T.H.T.K.L.(K), FICS
Anggota
NIP:195206031979122001 dr. Ida Sjailandrawati,Sp.T.H.T.K.L
Diketahui oleh
Ketua Departemen Ketua Program Studi
NIP: 194711301980031002 NIP: 19790620 200212 2 003 Prof. Dr.dr. A. Rachaman S,Sp.T.H.T.K.L.(K)Dr.dr.T.Siti Hajar H,Sp.T.H.T.K.L
Dekan Ketua TKP PPDS
Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp.S(K)
NIP: 196605241992031002 NIP: 196805202002121002
KATA PENGANTAR
Salam sejahtera, saya sampaikan puji syukur kepada Tuhan Yang
Maha Kuasa atas kasih setia, penyertaan dan karuniaNya saya dapat
menyelesaikan tesis ini sebagai salah satu syarat dalam menyelesaikan
pendidikan untuk memperoleh gelar Spesialis dalam bidang Ilmu
Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok dan Bedah Kepala Leher di
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan. Saya menyadari
penulisan tesis ini masih jauh dari sempurna, baik isi maupun bahasanya.
Walaupun demikian, mudah-mudahan tulisan ini dapat menambah
perbendaharaan penelitian tentang Efek Pemberian Kemoradioterapi
Konkuren Terhadap Ekspresi Peroxisome Proliferatif Aktivator
Reseptor Gamma (PPARγ) Pada Penderita Karsinoma Nasofaring di RSUP.Haji Adam Malik Medan
Dengan telah selesainya tesis ini, maka dengan hati yang tulus dan penuh
rasa syukur, terima kasih yang tak terhingga dan penghargaan yang
setinggi-tingginya saya ucapkan kepada yang terhormat:
Dr. dr. Farhat, M. Ked (ORL-HNS), Sp. T.H.T.K.L (K) atas
kesediaannya sebagai ketua pembimbing penelitian ini, dr. Ida
Sjailandrawati, Sp. T.H.T.K.L sebagai anggota pembimbing serta dr. Putri
Ch. Eyanoer, MSEpid, Ph.D sebagai pembimbing ahli. Di tengah
kesibukan beliau, dengan penuh perhatian dan kesabaran, telah banyak
memberi bantuan, bimbingan, saran dan pengarahan yang sangat
bermanfaat kepada saya dalam menyelesaikan tulisan ini.
Para penguji saya, Dr. dr. Tengku Siti Hajar Haryuna, Sp.T.H.T.K.L dan
Dr. dr. H. Raden Yusa Herwanto, M.Ked(ORL-HNS), Sp.T.H.T.K.L(K)
yang telah bersedia memberikan penilaian dan masukan demi
sempurnanya tesis ini.
Dengan telah berakhirnya masa pendidikan saya, pada kesempatan yang
berbahagia ini perkenankanlah saya menyampaikan penghargaan dan
terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :
Yang terhormat Rektor Universitas Sumatera Utara, Bapak Prof. DR.
penulis untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis di
Departemen THT-KL Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Yang terhormat Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera
Utara Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp.S(K), atas kesempatan yang
diberikan kepada saya untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter
Spesialis di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Yang terhormat Bapak Direktur RSUP H. Adam Malik Medan, yang
telah mengizinkan peneliti untuk melakukan penelitian di rumah sakit yang
beliau pimpin dan telah memberikan kesempatan pada saya untuk
menjalani masa pendidikan di rumah sakit yang beliau pimpin.
Yang terhormat Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Telinga Hidung
Tenggorok dan Bedah Kepala Leher Fakultas Kedokteran USU Prof. Dr.
dr. Abdul Rachman Saragih, Sp.THT-KL(K) dan Ketua Program Studi Ilmu
Kesehatan THT-KL Fakultas Kedokteran USU, Dr. dr Tengku Siti Hajar
Haryuna Sp.THT-KL, yang telah memberikan izin, kesempatan dan ilmu
kepada saya dalam mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis
sampai selesai.
Yang terhormat supervisor di jajaran Departemen THT-KL Fakultas
Kedokteran USU/RSUP H. Adam Malik Medan, Prof. dr. Ramsi Lutan,
Sp.T.H.T.K.L.(K), dr. Yuritna Haryono, Sp.T.H.T.K.L.(K), Prof. dr.
Askaroellah Aboet, Sp.T.H.T.K.L.(K), Prof. Dr. dr. Abdul Rachman
Saragih, Sp.T.H.T.K.L.(K), dr. Mangain Hasibuan, Sp.T.H.T.K.L, dr. T.
Sofia Hanum, Sp.T.H.T.K.L.(K), Prof. Dr. dr. Delfitri Munir,
Sp.T.H.T.K.L.(K), dr. Linda I. Adenin, Sp.T.H.T.K.L, almh dr.
Hafni,Sp.THT-KL(K), dr. Ida Sjailandrawati Harahap, Sp.T.H.T.K.L, dr.
Adlin Adnan, Sp.T.H.T.K.L.(K), dr. Rizalina A. Asnir, Sp.T.H.T.K.L.(K), dr.
Siti Nursiah, Sp.T.H.T.K.L.(K), dr. Andrina Y.M. Rambe, Sp.T.H.T.K.L, dr.
Harry Agustaf Asroel, M. Ked (ORL-HNS), Sp.T.H.T.K.L, dr. Farhat, M.
Ked (ORL-HNS), Sp.T.H.T.K.L.(K), Dr. dr. Tengku Siti Hajar Haryuna,
Sp.T.H.T.K.L, dr. Aliandri, Sp.T.H.T.K.L, dr. Asri Yudhistira, M. Ked
(ORL-HNS), Sp.T.H.T.K.L, Dr. dr. Devira Zahara, M. Ked (ORL-(ORL-HNS),
Sp.T.H.T.K.L (K), Dr. dr. H.R. Yusa Herwanto, M. Ked (ORL-HNS),
Ferryan Sofyan, M.Kes, Sp.T.H.T.K.L, dr. Ramlan Sitompul, Sp.T.H.T.K.L,
dr. Indri Adriztina M.Ked(ORL-HNS), Sp.T.H.T.K.L, dan dr. Yuliani Mardiati
Lubis, Sp.T.H.T.K.L Terima kasih atas segala ilmu, keterampilan dan
bimbingannya selama ini.
Yang tercinta teman-teman sejawat PPDS Ilmu Kesehatan THT-KL
Fakultas Kedokteran USU, atas bantuan, nasehat, saran maupun
kerjasamanya selama masa pendidikan.
Yang mulia dan tercinta Ayahanda Drs. Asman R Karo-Karo, MM dan
Ibunda Ruman Sembiring Brahmana, ananda sampaikan rasa hormat dan
terima kasih yang tak terhingga serta penghargaan yang
setinggi-tingginya atas kasih sayang yang telah diberikan dan dilimpahkan kepada
ananda sejak dalam kandungan, dilahirkan, dibesarkan dan diberi
pendidikan yang baik serta diberikan suri tauladan yang baik hingga
menjadi landasan yang kokoh dalam menghadapi kehidupan ini, dengan
memanjatkan doa kepada Tuhan agar dengan umur panjang, kesehatan
dan kesejahteraan Engkau memberkati kedua orang tua kami.
Yang tercinta Ayah mertua Ir. Terang Malem Sebayang dan Ibu mertua
Insani Bangun. Ayah dan Ibu mertua yang selama ini telah memberikan
dorongan dan restu untuk selalu menuntut ilmu setinggi-tingginya.
Kepada suamiku tercinta Roy Alexander Sebayang, ST, MT serta buah
hati kami yang amat kusayang Primakasa Arlexta Sebayang, tiada kata
yang lebih indah yang dapat ibunda ucapkan selain ucapan terima kasih
yang setulus-tulusnya atas pengorbanan tiada tara, cinta dan kasih
sayang, kesabaran, ketabahan, pengertian dan dorongan semangat yang
tiada henti-hentinya dan doa kepada ibunda sehingga dengan penyertaan
Tuhan akhirnya kita sampai pada saat yang berbahagia ini.
Kepada adinda, dr. Fadli Armanto Karo-Karo M.Kes, dr. Fitri Armanti
Karo-Karo dan Ferni Armanti Karo-Karo, S.ked serta kakak dan adik ipar,
penulis mengucapkan terima kasih atas limpahan kasih sayang dan tak
henti-hentinya memberikan dorongan serta doa kepada penulis.
Kepada seluruh kerabat dan handai taulan yang tidak dapat kami
sebutkan satu persatu, yang telah memberikan bantuan kami ucapkan
Akhirnya izinkanlah saya mohon maaf yang setulus-tulusnya atas
segala kesalahan dan kekurangan saya selama mengikuti pendidikan ini,
semoga segala bantuan, dorongan, petunjuk yang diberikan kepada saya
selama mengikuti pendidikan kiranya mendapat balasan yang berlipat
ganda dari Tuhan, Yang Maha Pemurah, Maha Pengasih dan Maha
Penyayang. Amin.
Medan, Juni 2016
Penulis
ABSTRAK
Pendahuluan: Ekspresi seluler PPARγ meningkat di atas normal pada
stadium awal karsinogenesis, dan selama perkembangan serta
pertumbuhan invasif tumor. PPARγ terekspresi pada beberapa tumor dan
dalam perkembangannya membuktikan sebagai penyebab karsinogenesis. Pemberian kemoterapi bersamaan dengan radioterapi diharapkan dapat membunuh sel kanker yang sensitif terhadap kemoterapi dan mengubah sel kanker yang resisten menjadi lebih sensitif terhadap radioterapi.
Tujuan: Untuk mengetahui perbedaan proporsi ekspresi PPARγ pada penderita karsinoma nasofaring setelah pemberian kemoradioterapi konkuren.
Metode: Penelitian ini bersifat analitik design quasi experimental dengan
25 sampel dilakukan RSUP. H. Adam Malik Medan. Ekspresi PPARγ
pada KNF diperiksa dengan imunohistokimiasebelum dan sesudah kemoradioterapi konkuren.
Hasil Penelitian: Pada penderita KNF sebelum kemoradioterapi konkuren, gejala yang paling banyak ditemukan berupa benjolan leher sebanyak 22 sampel (88,0%), 14 sampel (56,0%) dengan skor Karnofsky 70. Ekspresi PPARγ positif tertinggi terhadap ukuran tumor primer ditemukan pada kelompok T2 dan T3 masing-masing sebanyak 5 sampel (27,8%), 9 sampel (50,0%) pada kelompok N3 dan 12 sampel (66,7%) pada kelompok dengan stadium klinis IV, sedangkan pada penderita KNF sesudah kemoradioterapi konkuren, gejala yang paling banyak ditemukan berupa benjolan leher sebanyak 16 sampel (64,0%), dan 17 sampel (68,0%) dengan skor Karnofsky ≥ 80. Ekspresi PPARγ positif tertinggi terhadap ukuran tumor primer ditemukan pada kelompok T1 dan T3 masing-masing sebanyak 4 sampel (36,4%), 5 sampel (45,5%) pada kelompok N0 sebanyak 4 sampel (36,4%) pada kelompok dengan stadium klinis II. Dengan Wilcoxon Sign Rank test ditemukan perbedaan yang bermakna pada keseluruhan gambaran klinis, skor karnofsky, kelompok ukuran tumor primer, kelenjar getah bening, stadium klinis sebelum kemoradioterapi dan sesudah kemoradioterapi konkuren dengan ekspresi
PPARγ (p< 0,05).
ABSTRACT
Introduction: Cellular expression of PPARγ increased above normal in
the early stages of carcinogenesis, and for the development and growth of
invasive tumors. PPARγ overexpressed in some tumors and in its
development proved to be the cause of carcinogenesis. Giving concurrent chemotherapy with radiotherapy is expected to kill cancer which cells sensitive to chemotherapy and change-resistant cancer cells to be more sensitive to radiotherapy.
Objective:To determine the expression of PPARγ in patients with NPC in
H. Adam Malik hospital after concurent chemoradiotherapy
Method: A analityc design quasi experimental was conducted in 25 samples at H. Adam Malik General Hospital Medan. NPC was examined
with immunohistochemestry for PPARγ expression pre and post
concurrent chemoradiotherapy.
Result: Patients with pre concurrent chemoradiotherapy NPC most common symptom found was neck lump with 22 samples (88,0%), and 14 samples (56,0%) with Karnofsky score of 70. The expression of PPARγ positive found highest in the group with tumor size T2 and T3 as many as 5 samples (27,8%), 9 samples (50,0%) in group with N3, and 12 samples (66,7%) in group with clinical stage IV, whereas patients with post concurrent chemoradiotherapy NPC most common symptom found was neck lump with 16 samples (64,0%) and 17 samples (68,0%) with Karnofsky score of ≥ 80. The expression of PPARγ positive found highest in the group with tumor size T1 and T3 as many as 4 samples (36,4%), 5 samples (45,5%) in group with N0, and 4 samples (36,4%) in group with clinical stage II.With Wilcoxon Sign Rank test, there was no significant difference between the size of the primary tumor, lymph nodes, clinical
stage pre and post concurrent chemoradiotherapy with PPARγ expression
(p < 0,05).
Keyword: Nasopharyngeal carcinoma, peroxisome proliferatif aktivator
DAFTAR ISI
DAFTAR GAMBAR ... ……xiii
DAFTAR TABEL ... xiv
2.2 Kemoradioterapi Konkuren ... 9
2.2.1 Kemoterapi ... 9
2.2.2 Radioterapi ... 10
2.2.3 Kemoradioterapi ... 11
2.3 Peroxisome Proliferator Activated Receptor ... 13
2.3.1 Peroksisome Proliferator Activator Reseptor Gamma . 15 2.3.2 Peran PPARγ pada Kanker ... 18
2.3.3 Ekspresi PPARγ Pada Karsinoma Nasofaring ... 21
2.4Penilaian Immunohistokimia PPARγ ... 21
2.5Kerangka Konsep ... 23
BAB III METODE PENELITIAN ... 24
3.1 Jenis Penelitian ... 24
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian ... 24
3.3 Populasi, Sampel dan Tekhnik Pengambilan Sampel ... 24
3.3.1 Populasi ... 24
3.8 Prosedur Kerja Pewarnaan Immunohistokimia PPARγ ……… 28
3.9 Kerangka konsep ... 31
3.10 Cara Pengumpula Data ... 32
3.11 Cara Analisis Data ... 32
3.12 Etika Penelitian ... 32
BAB V PEMBAHASAN ... 38
BAB VI KESIMPULAN DAN SARAN ... 44
6.1 Kesimpulan ... 44
6.2 Saran ... 45
DAFTAR PUSTAKA ... 46
PERSONALIA PENELITIAN ... 53
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Anatomi Nasofaring ... 5
Gambar 2.2 Histopatologi Karsinoma Nasofaring ... 6
Gambar 2.3 Skema pengobatan KNF berdasarkan NCCN 2010 ... 11
Gambar 2.4 Skema Represantasi dari Domain Struktural PPAR ... 13
Gambar 2.5 Mekanisme Transkipsi Gen dari PPARγ ... 14
Gambar 2.6 Mekanisme Kerja Ligan pada Nuklear Reseptor ... 15
Gambar 2.7 Pewarnaan Immunohistokimia PPARγ ... 19
Gambar 2.8 Kerangka Konsep ... 20
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1 Klasifikasi superfamily Nuklear Reseptor (NR) dalam subfamily ... 12
Tabel 4.1 Distribusi frekuensi dan perbedaan proporsi gambaran klinis pada karsinoma nasofaring sebelum dan sesudah pemberian
kemoradioterapi konkuren ... 29
Tabel 4.2 Distribusi frekuensi danperbedaan proporsi skorkarnofsky berdasarkankarsinoma nasofaring sebelum dan sesudah kemoradioterapikonkuren……… 30
Tabel 4.3 Distribusi frekuensi dan perbedaan proporsi kelompok ukuran tumor primer (T) KNF berdasarkan ekspresi PPARγ sebelum
dan sesudah kemoradioterapi konkuren ... 30
Tabel 4.4Distribusi frekuensi danperbedaan proporsi kelompok ukuran kelenjar getah bening (N) KNF berdasarkan ekspresi PPARγ sebelum dan sesudah kemoradioterapi konkuren... 31
DAFTAR SINGKATAN
AF : aktivasi fungsi
AJCC : American Joint Committee on Cancer
ARF : adipocyte differentiation-dependent regulatory factor
AR : Androgen receptor
CAR : Constitutive androstane receptor Cm : Centimeter
CR : Complete Respons
CT-Scan : Computed Tomography-Scan
CDDP : cisdiamine-dichloroplatinum
DNA :Deoxyribonucleic acid
DBD : DNA Binding Domain
D : domain
DAB : 3,3’-Diaminobenzidine
EBV : Epstein-barr virus
ER : Estrogen receptor
ERR : Estrogen-related receptor EDTA : Etilen Diamin Tetra Asetat
FXR : Farnesoid X receptor
Gy : Gray
GR : Glucocorticoid receptor
HRE : hormon reseptor elemen HNF-4 : Hepatocyte nuclear factor-4
HPV : Human Papilloma Virus
MR : Mineralocorticoid receptor N : Nodul (kelenjar getah bening)
NCCN : National Comprehensive Cancer Network
NHS : Normal Horse Serum
NK : Natural killer
NR : Nuclear Receptor
NGF-IB : Nerve Growth factor IB Nuclear NOR : Neuron orphan receptor
ODC : Ornithine decarboxylase activity
p : Proporsi
PBS : Phosphat Buffer Saline
PPAR : Peroxisome Proliferator Activated Receptor
PPARα : Peroxisome Proliferator Activated Receptor alfa
PPARβ : Peroxisome Proliferator Activated Receptor beta
PPARγ : Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma
PG : Prostaglandin
PNR : Photoreceptor cell-spesific nuclear Receptor
PR : Progesterone Receptor
PP : peroxisome proliferator
PPRE : Proliferator Peroksisome Elemen
PXR : Pregnane X receptor
SF : Steroidogenic factor
WHO : World Health Organization
5FU : 5-Fluorouracil
