Histamin Dan Serotonin

Histamin dan Serotonin

Histamin dan Serotonin

Dr. Cut Mourisa Dr. Cut Mourisa

Bagian Farmakologi & Bagian Farmakologi &

terapeutik terapeutik

FK-UISU FK-UISU

HISTAMIN

HISTAMIN

•• Mediator untuk reaksi alergi yang cepatMediator untuk reaksi alergi yang cepat

•• Mediator reaksi inflamasiMediator reaksi inflamasi

•• Berperan penting dalam sekresi asamBerperan penting dalam sekresi asam lambung

lambung

•• Merupakan neurotransmittorMerupakan neurotransmittor

•• Dapat ditemukan pada berbagai jaringanDapat ditemukan pada berbagai jaringan

•• Mempunyai efek patologis dan fisiologisMempunyai efek patologis dan fisiologis melalui berbagai subtipe reseptor

melalui berbagai subtipe reseptor

•• Sering dirilis secara lokalSering dirilis secara lokal

•• Sering disebut autokoid (hormon lokal)Sering disebut autokoid (hormon lokal)

Farmakologi dasar

Farmakologi dasar

histamin

histamin

Farmakologi dasar

histamin

• Dibentuk dari dekarboksilasi asam amino L-histidin

• Sekali terbentuk histamin disimpan atau segera diinaktivasi

• Jalur inaktivasi utama  berubah menjadi

methylhistamin  dioksidasi menjadi asam

methylimidazoleacetic

• Walau terdapat pada sebagian besar jaringan namun distribusinya tidak merata

• Histamin jaringan diikat pada granula sel mast atau basofil. Kandungan histamin = kandungan sel mast.

• Histamin dalam bentuk terikat tidak aktif

• Banyaknya stimulus dapat memicu rilisnya histamin dari sel mast

Farmakologi dasar

histamin

Histamine Fate (cont.)

• Storages:

 – Mast Cells

Tempat penyimpanan

• Selain sel mast dan basofil ada sel

 yang menyerupai enterokromafin pada fundus lambung yang bisa merilis

histamin  mengaktifkan sel parietal  menghasilkan asam pada mukosa

Histamin yang bukan berasal dari sel mast dapat ditemukan pada beberapa jaringan cth:

otak  berfungsi sebagai neurotransmiter

• Histamin sebagai neurotransmiter : - kontrol endokrin

- regulasi kardiovaskular - pengaturan suhu

Persediaaan

• Pada sel mast dan basofil, histamin

disimpan dalam granula penyimpan dalam bentuk kompleks dengan:

- sulfated polysaccharide - heparin

- chondroitin sulfate - protein asam

Histamine Fate (cont.)

• Release:

 – Immunologic

Rilis histamin

• A. Rilis Imunologis

- tipe ini membutuhkan energi dan Ca 2+ - bila sel tersensitisasi oleh Ag yang

sesuai

maka Ag akan terikat pada IgE yang melekat pada permukaan membran sel

 degranulasi  rilis simultan histamin,

ATP, dan mediator lain yang tersimpan dalam granul.

A. Rilis Imunologis

• ATP akan menimbulkan potensiasi degranulasi sel mast lebih jauh lagi melalui mekanisme parakrin dan autokrin.

• Sel mast yang telah tergranulasi akan

mengumpulkan kembali histamin setelah beberapa hari-minggu.

• Reaksi tsb merupakan mediator reaksi alergi segera

• Reaksi imun IgG atau IgM yang mengaktivasi komplemen juga akan merilis histamin dari sel mast.

Kontrol Umpan Balik

Negatif

• Histamin diduga mengatur rilisnya sendiri melalui reseptor H2 pada beberapa

 jaringan, cth: kulit

• Histamin endogen juga berperan modulasi dalam berbagai reaksi inflamasi dan respon imun.

• Pada jejas jaringan, rilis histamin: - vasodilatasi lokal

- kebocoran plasma yang mengandung mediator inflamasi akut (komplemen & CRP), Ab dan sel-sel inflamasi (netrofil, eosinofil, basofil, monosit, dan limfosit).

B. Rilis Mekanik dan

Kimiawi

• Beberapa obat cth: morfin, tubokurarin dapat menggeser histamin dari komplek heparin-protein di dalam sel mast  rilis

histamin

• Tipe ini tidak membutuhkan energi

• Tidak berkaitan dengan jejas mast (degranulasi)

Farmakodinamik histamin

• Reseptor histamin :

Subtipe reseptor

Distribusi Antagonis selektif parsial

H1 Otot polos, endotelium,

otak: pasca sinap

Mepyramine, triprolidine H2 Mukosa lambung, otot

 jantung, sel-sel mast, otak: pascasinap

Ranitidine, tiotidine H3 Otak: prasinap

Pleksus mienterikus, sel saraf lain

Thioperamide, iodophenpropit,

Farmakodinamik

A. Mekanisme kerja

aspek biologis tjd krn bergabung dgn reseptor seluler spesifik di dalam membran permukaan

H1 phosphoinositol & Ca intrasel

H2 cAMP intrasel

H3 rilis neurotransmiter dari saraf

B. Jaringan dan sistem organ

 yang dipengaruhi histamin

• Histamin mempunyai efek yang kuat pada : - otot polos - otot jantung - sel endotel tertentu - sel saraf

- sel sekretorik lambung

1. Sistem saraf

• histamin adlh stimulan yang kuat bagi ujung saraf sensoris, khususnya utk

menimbulkan rasa gatal dan nyeri

• H1 komponen penting pada respon

urtikaria & reaksi pd sengatan serangga

• H3 memodulasi rilis transmiter pada

SSP

B. Jaringan dan sistem organ

 yang dipengaruhi histamin

2. Sistem kardiovaskular

Injeksi atau infus histamin

• penurunan tekanan darah sistolik & diastolik

Vasodilatasi langsung pd arteriol dan otot Lingkar prakapiler.

• Peningkatan denyut jantung

2. Sistem kardiovaskular

• Efek vasodilatasi terjadi dgn merilis endothelium derived relaxing factor (EDRF).

• Edema terjadi karena efek histamin pada

pembuluh darah mikro, khususnya pascakapiler  yang dikaitkan dgn pemisahan sel endotel

transudasi cairan dan molekul protein-protein kecil ke dalam jaringan perivaskuler urtikaria

3. Otot polos bronkioler

3. Otot polos bronkioler

•• HistaminHistamin  bronkokonstriksi melalui bronkokonstriksi melalui

reseptor H1

reseptor H1  KONTRA INDIKASI pada KONTRA INDIKASI pada

pasien asma. pasien asma.

4. Otot polos saluran

4. Otot polos saluran

cerna

cerna

•• HistaminHistamin  kontraksi otot polos usus kontraksi otot polos usus 

 diare (pd dosis besar) diare (pd dosis besar) 

5. Jaringan sekretori

5. Jaringan sekretori

•• HistaminHistamin  stimulan sekresi asam lambung stimulan sekresi asam lambung

 yang kuat

 yang kuat  aktivasi reseptor H2 pada sel aktivasi reseptor H2 pada sel

parietal lambung & dihubungkan dgn parietal lambung & dihubungkan dgn peningkatan aktivitas adenyl cyclase, peningkatan aktivitas adenyl cyclase, konsentrasi cAMP, & konsentrasi Ca konsentrasi cAMP, & konsentrasi Ca2+2+

intraseluler intraseluler

6. Respon triple

• Injeksi intradermal histamin  respon

wheal and flare  melibatkan otot polos

sirkulasi mikro, kapiler atau venuler endotel dan akhir saraf sensoris ,

• Eritema  dilatasi vaskular

• Edema  transudasi cairan

Farmakologi klinik histamin

Penggunaan Klinik :

 Tes fungsi paru

 Tes sekresi asam lambung

 Diagnosis Pheochromocytoma : histamin

dapat menyebabkan katekolamin dari sel medular adrenal  sekarang tidak lagi

Toksisitas dan Kontraindikasi

• Efek yang tidak diinginkan  flushing,

hipotensi, takikardi, sakit kepala, bilur,

bronkokonstriksi dan rasa tidak enak pada saluran cerna  tergantung pada dosis.

KI: pasien asma tukak aktif

ANTAGONIS HISTAMIN

Efek histamin dapat dikurangi dengan:

• Antagonis fisiologis

khususnya epinephrine mempunyai efek otot polos yang berlawanan dgn histamin, tapi bekerja pada reseptor yang berbeda. injeksi epinephrine dapat menyelamatkan  jiwa pada anafilaksis sistemik.

Antagonis fisiologis

• Pemberian antagonis dapat mengurangi degranulasi sel mast akibat pemicuan imunologis oleh interaksi antigen IgE

• Cth: cromolyn

Antagonis reseptor H1

• Dibagi ke dalam agen:

- generasi pertama  efek sedatif yg

relatif kuat  distribusi lengkap ke SSP

- generasi kedua  krg bersifat

sedatif

• Konsentrasi puncak pada 1-2 jam

• Didistribusikan ke seluruh tubuh

• Masa kerja efektif selama 4-6 jam

• Dimetabolisme secara aktif oleh enzim mikrosomal hati

Antihistamin generasi pertama

obat Dosis regular orang dewasa

penjelasan

Ethanolamin

diphenhydramin

25-50 mg Sedasi lanjut aktivitas anti motion sickness

Etilamindiamin pyrilamin 25-50 mg Sedasi menengah Komponen obat pembantu tidur Derivatif piperazin cyclizine

25-50 mg Sedasi ringan aktivitas anti motion sickness

Alkylamine

brompheniramin

4-8 mg Sedasi ringan

Derivat phenotiazin

promethazin

10-25 mg Sedasi lanjut, anti emetik

Antihistamin generasi kedua

Obat Dosis regular orang dewasa

Penjelasan

Piperidine

fexofenadin

60 mg Resiko rendah pada aritmia Lain-lain Loratadin catirizine 10 mg 5-10 mg

Aksi yang lebih lanjut

Farmakodinamik antihistamin

H1

A. Penyekat reseptor histamin

 antagonisme kompetitif reversibel

pada reseptor H1

 yi: induksi kontraksi otot polos bronkioler dan saluran cerna tetapi efek sekresi

B. Efek non penyakatan

reseptor histamin

Diduga dihasilkan dari kesamaan struktur dgn struktur obat yang mempunyai efek pada kolinoseptor muskarinik, adrenoseptor-α,

serotonin, dan situs reseptor anastesi lokal

1. Efek sedasi

Bervariasi diantara subkelompok kimia & pasien 2. Efek anti mual dan anti muntah

Bbrp generasi I mempunyai aktivitas

bermakna dlm mencegah terjadinya motion

sickness tapi kurang efektif kalau sudah mabuk 3. Efek antiparkinsonisme

Diduga krn efek antikolinergik  mempunyai efek

supresi akut pada gejala-gejala parkinsonisme ok pemakaian antipsikosis tertentu.

4. Kerja antikolinoseptor

5. Kerja penyakatan adrenoseptor 6. Kerja penyakatan serotonin

7. Anestesi lokal 8. Kerja lainnya

Farmakologi klinik antagonis

reseptor H1

1. Reaksi alergi

 Mrpkn pilihan pertama untuk mencegah

atau mengobati gejala alergi terutama rhinitis alergika dan urtikaria (generasi kedua)

 Pd asma bronkial, antagonis H1 sgt tidak

2. Motion sickness dan gangguan vestibuler

Generasi I tertentu paling efektif untuk

mencegah motion sickness, cth: difenhidramin & promethazin Dosis yang digunakan = dosis untuk alergi Antagonis H1 lebih efektif bila

dikombinasikan dgn efedrin atau amphetamin

3. Mual dan muntah pada kehamilan

Namun diduga dpt menyebabkan malformasi fetus

Efek samping

• Sedatif

• Antimuskarinik

• Eksitasi dan kejang pada anak

• Hipotensi postural

Toksisitas dan interaksi obat

• Aritmia ventrikuler  akibat interaksi antagonis

H1 generasi kedua awal, yi terfenadine dan

astemizole bila diberikan bersama ketokonazole, itrakonazole dan antibiotik makrolide spt

eritromisin.

• Sedasi  penambahan obat lain  depresi SSP 

efek aditif  KI saat membawa mobil atau saat

ANTAGONIS RESEPTOR

H2

• Simetidin

• Ranitidin penyakatan sekresi asam

• Famotidin lambung

I.Farmakologi Dasar

Antagonis Reseptor H

₂

Kimiawi & Farmakokinetik

• 4 antagonis H₂ yg beredar saat ini

– Simetidin

– Ranitidin

– Famotidin

simetidin

• Keberadaan hayati (oral) : 30-80%

• Vd : 0,8-1,2L/kg

• t1/2 : 1,5-2,3 jam, naik pd gagal ginjal berat

• Pengeluaran : >> pd ginjal, metabolit utama, S-oksida

ranitidin

• Keberadaan hayati (oral) : 30-88%

• Vd : 1,2-1,9 L/kg

• t1/2 : 1,6-2,4 jam, naik pd gagal ginjal berat

• Pengeluaran : >> pd ginjal, sejmlh kecil metabolit utama, S-oksida, N-oksida dan N-desmetil

famotidin

• Keberadaan hayati (oral) : 37-45%

• Vd : 1,1-1,4 L/kg

• t1/2 : 2,5-4 jam, naik pd gagal ginjal berat

• Pengeluaran : >> pd ginjal, metabolit utama, S-oksida

nizatidin

• Keberadaan hayati (oral) : 75-100%

• Vd : 1,2-1,6 L/kg

• t1/2 : 1,1-1,6 jam, naik pd gagal ginjal berat

• Pengeluaran : >> pd ginjal, sejmlh kecil metabolit utama, S-oksida, N-oksida dan N-desmetil

Farmakodinamik

A. Cara kerja :

• Dpt berkompetisi secara reversibel dgn histamin pd reseptor H₂

• Antagonis H₂ tdk mempengaruhi

B. EFek pada sistem organ

1. Sekresi asam & gerakan lambung Kerja : menghambat sekresi asam yg

dirangsang histamin, gastrin, obat kolinomimetik, rangsangan vagal →

volume sekresi lambung &

• Simetidin, ranitidin, famotidin : kecil pengaruhnya thd fungsi otot polos

lambung & tekanan sfingter esofagus  yg bgn bawah

• Nizatidin memacu aktivitas kontraksi lambung → m‘perpendek wkt

2. Efek lain yg berhubungan dgn penghambat reseptor H₂

a. Jantung

Simetidin,ranitidin : mpy efek rendah thd jantung & tek.darah

Nizatidin : me(-) denyut jantung & curah jantung orang sehat

b.Sistem imun

Menghambat bbrp respon imun dgn menghambat kemampuan histamin me(-) lepasnya mediator dari mast cells & basofil

3. Efek yg tdk berhubungan dgn penghambat reseptor H₂

Simetidin, ranitidin : menghambat

sistem metabolisme oksidasi sitokrom P450 .(famotidin,nizatidin : tidak)

Ranitidin, simetidin : menghambat

bersihan ginjal thd obat-obat dasar  yg disekresi tubulus ginjal

Simetidin : menyebabkan efek

antiandrogen. (ranitidin, famotidin, nizatidin : tidak)

II.Farmakologi Klinik

Antagonis Reseptor H

₂

Penggunaan klinik :

1.Tukak lambung duodenal

Terapi jk.pendek : dosis sekali sehari, menjelang tidur

Penyembuhan : simetidin 800mg, ranitidin 300mg, famotidin 40mg, atau nizatidin 300mg, 1x/hr sampai 8 minggu

• Dosis hrs di(-) pd ggn fungsi ginjal

• Terapi maintenance : simetidin

400mg, ranitidin 150mg, famotidin 40mg, atau nizatidin 150mg, 1x/hr

• Pemberian : per oral, dan intravena ( simetidin, ranitidin,famotidin )

2.Tukak lambung

3. Esofagitis erosif (ggn refluks gastroesofagus)

• Ke-4 penghambat H₂ dpt digunakan

• Dosis sama atau dosis harian total lbh tinggi, dibagi 2x/hr

4. Kondisi hipersekresi

• Obat dpt digunakan sblm pembedahan atau sbg pengobatan utama jika

bedah tdk diperlukan

Toksisitas

• Efek samping 1-2% kasus

• Diare, pusing, insomnia, sakit kepala, ruam kulit, konstipasi, muntah,

atralgia (plg byk oleh simetidin)

• Bbrp efek lain : 1.Disfungsi SSP

Bicara tdk jelas, menggigau,bingung, sering pd manula (plg sering oleh simetidin)

2.Efek endokrin

• Efek antiandrogen : ginaekomasti,

galaktore, pe(-) jlh sperma, impotensi (oleh simetidin)

• Efek jarang bila pemakaian < 8mgg 3.Diskrasias darah

Terapi simetidin berkaitan dgn

granulositopenia, trombositopenia, neutropenia, anemia aplastik. Pada penggunaan ranitidin jarang

4.Toksisitas hati

• Simetidin : efek kolestatik reversibel

• Ranitidin : hepatitis reversibel

• Famotidin, nizatidin : kelainan tes enzim hati

5.Kehamilan & menyusui

• Hanya dgn indikasi penting (krn dpt melewati sawar plasenta)

Interaksi obat

• Pemberian simetidin bersama obat

berikut ini akan me↑ efek farmakologi

& toksisitas :

Warfarin, fenitoin, propanolol,

metoprolol, labetolol, kuinidin, kafein, lidokain, teofilin, alprazolam,

diazepam, flurazepam,triazolam, klordiazepoksid, karbamazepin, etanol, antidepresan trisiklik, metronidazol, CCB, sulfonilurea

Serotonin

(5 hidroksitriptamin)

Farmakologi dasar Serotonin Kimiawi & farmakokinetik

• Mrpkn indoleetilamin yg t‘bntk dlm

sistem biologik dari asam amino L-triptofan & hidroksi cincin indol yg diikuti dekarboksilasi asam amino

• Pada manusia >90% serotonin tbh tdpt dlm :

– Sel-sel enterokromafin pd GI tract

– Trombosit

– Nukleus rafe batang otak

Farmakodinamik

A. Mekanisme kerja : diperantarai

melalui berbagai reseptor yg tdpt pd membran sel

B. Efek pd jaringan & sistem organ 1.Sistem kardiovaskuler

• Secara langsung dpt m‘sbbkan kontraksi

otot polos

• Pd manusia, serotonin mrpkn

vasokontriktor kuat kecuali pd otot skelet & jantung → vasodilatasi

• Juga memberikan efek bradikardia dgn mengaktifkan ujung saraf kemoreseptor

• Pembuluh paru & ginjal sensitif thd pengaruh vasokontriksi serotonin

• Dpt jg menyebabkan venokontriksi

• Mpy efek kronotropik positif & inotropik pd jantung

• Pe↑ kdr serotonin darah yg lama

memberikan perubahan patologi endokardium

• Menyebabkan agregasi trombosit krn mengaktifkan reseptor 5-HT ₂pd

2. Saluran gastrointestinal

• Menyebabkan kontraksi otot polos

gastrointestinal, me↑ tonus & memacu

peristaltik 3. Pernapasan

• Mpy efek perangsangan lgs & lemah thd otot polos bronkioli pd org normal

• Menyebabkan jg hiperventilasi akibat refleks kemoreseptor atau rangsangan ujung saraf sensoris bronkial

4. Sistem saraf

• Mrpkn perangsang sakit yg kuat

• Menimbulkan gatal pd ujung saraf sensoris

• Aktivator kuat thd kemosensitif thd saluran darah koroner

Farmakologi klinik serotonin

Agonis serotonin

• Buspiron : agonis 5-HT _1a , byk digunakan sbg ansiolitik non benzodiazepin yg efektif

• Sumatriptan : agonis 5-HT _1d , efektif utk pengobatan migren akut & skt

Efek samping

• Ggn.sensasi (semutan, rasa panas)

• Pusing,nyeri otot, skt leher

• Rasa tdk enak didada

Kontraindikasi sumatriptan :

– Pykt koroner iskemik

– Angina prinzmetal

Antagonis serotonin

• Sintesis serotonin dpt dihambat oleh p-klorofenilalamin, p-kloroamfetamin

• Tetapi obat tsb sgt toksik utk penggunaan biasa

Antagonis reseptor serotonin

Siproheptadin

• Mrpk obat penghambat reseptor serotonin secara kompetitif

• Struktur kimia mirip fenotiazin

• Mekanisme kerja : menghambat reseptor H₁ yg kuat

• Mpy efek antimuskarinik & menyebabkan sedasi

• Indikasi :

– pengobatan tumor karsinoid dan sindrom paska gastrektomi

– Obat Pilihan utk urtikaria yg diinduksi oleh dingin

• Dosis dewasa 12-16mg/hr, 3-4 x sehari

Ketanserin

• Obat penghambat reseptor 5-HT _1c &

•  5-HT ₂ , menghambat adrenoseptor alfa-1 vaskular

• Di Eropa beredar sbg antihipertensi dan vasospastik

Ondansetron

• Dosis efektif: 0,1-0,2mg/kg intravena

• Indikasi : mencegah mual muntah

– akibat kemoterapi kanker

– Paska operasi