UJI DISOLUSI PIRAZINAMID TERENKAPSULASI PADA ALGINAT-KITOSAN-TWEEN 80
DISSOLUTION TEST OF PYRAZINAMIDE ENCAPSULATED ON ALGINATE-CHITOSAN-TWEEN 80
Amanah Firdausa Nofitasari* dan Sari Edi Cahyaningrum Department of Chemistry, Faculty of Mathematics and Natural Sciences
State University of Surabaya
Jl. Ketintang Surabaya (60231), Telp. 031-8298761 *Corresponding author, email : amanahfn@gmail.com
Abstrak. Salah satu upaya dalam memperpanjang waktu paruh dan mengurangi frekuensi konsumsi Obat Anti-Tuberkulosis (OAT) adalah melakukan enkapsulasi terhadap pirazinamid menggunakan alginat-kitosan-Tween 80 sebagai matriks dengan CaCl2 sebagai agen pengikat silang. OAT dikarakterisasi menggunakan FT-IR dan SEM untuk mengetahui gugus fungsinal dan morfologi permukaan OAT. Hasil analisis FT-IR menunjukkan bahwa terdapat interaksi antara gugus –NH2 milik kitosan dan –COO milik alginat dalam membentuk kompleks polielektrolit oleh ion Ca2+, yang ditunjukkan adanya serapan pada bilangan gelombang 1438,8 cm-1. Hasil analisis SEM menunjukkan tidak terjadinya aglomerasi dan permukaan OAT tampak halus. Uji disolusi OAT dilakukan secara in vitro pada larutan fisiologis lambung (pH 1,2) dan usus (pH 7,4) selama 45 menit untuk mengetahui profil pelepasan OAT. Jumlah pirazinamid terdisolusi pada pH 1,2 sebesar 34,7183% dan pada pH 7,4 sebesar 78,0433%. Pola pelepasan OAT pada pH 1,2 mengikuti persamaan Korsmeyer-Peppas dengan mekanisme pelepasan secara erosi dan pada pH 7,4 mengikuti persamaan orde satu dengan mekanisme pelepasan difusi.
Kata kunci: pirazinamid, enkapsulasi, matriks, uji disolusi
Abstract. One effort to increase the half-life and to reduce the frequency of consumption of Anti-Tuberculosis Drug (ATD) is did encapsulation of pyrazinamide by using alginate-chitosan-Tween 80 as a matrix with CaCl2 as a crosslinking agent. ATD was characterized using FT-IR and SEM to know the functional group and surface morphology of ATD. The result of FT-IR analysis showed that there was an interaction between -NH2 of chitosan and -COO of alginate in polyelectrolyte complexes formed by Ca2+ ion, which indicated the existence of absorption at wave numbers 1438.8 cm-1. The result of SEM analysis showed there was no occurrence of agglomeration and the surface of ATD looks smooth. The dissolution test of ATD was done in vitro in physiological solution gastric (pH 1.2) and intestinal (pH 7.4) for 45 minutes to know release profile of ATD. Total pyrazinamide dissolved in pH 1.2 was 34.7183% and 78.0433% in pH 7.4. The release pattern of ATD in pH 1.2 followed Korsmeyer-Peppas equation with erosion release mechanism and in pH 7.4 followed first-order equation with a diffusion release mechanism.
Saat ini kitosan
dan alginat
dikembangkan sebagai bahan dalam proses biodegradabel, dan biokompatibel [3]. Hal ini disebabkan kapsul yang dihasilkan akan dimasukkan ke dalam tubuh.
Alginat termasuk ke dalam polimer yang dapat digunakan dalam proses enkapsulasi [4]. Namun, kelemahan utama dari alginat menyebabkan alginat harus dikombinasikan dengan polimer lain, misalnya kitosan.
Kitosan tersusun atas poli 2-amino-2-deoksi-β-D-glukosa merupakan hasil deasetilasi kitin dengan menggunakan basa
pekat, yang
menjadikannya bersifat polikationik [5]. Kedua senyawa tersebut dapat
membentuk ikatan ionik karena adanya perbedaan muatan [6].
Salah satu cara untuk meningkatkan laju disolusi adalah dengan menambahkan surfaktan [7]. Surfaktan merupakan molekul yang diadsorpsi oleh permukaan partikel untuk mencegah terjadinya gumpalan. Tween 80 adalah salah satu surfaktan yang masuk dalam golongan non-ionik, dan pada konsentrasi 1-10% berfungsi sebagai bahan penambah kelarutan [8].
Penyalutan ganda alginat-kitosan pada obat anti-tuberkulosis (OAT) pirazinamid bertujuan untuk menjaga konsentrasi
optimal dan
memperpanjang waktu paruh biologis OAT [9]. Tuberkulosis (TBC) merupakan suatu penyakit infeksi yang disebabkan oleh bakteri berbentuk batang (basil), yang dikenal
dengan nama
Mycobacterium
tuberculosis, yang hidup sebagai parasit
pirazinamid [2,9]. Pada umumnya, obat anti-tuberkulosis (OAT) yang beredar di masyarakat memiliki waktu paruh biologis yang pendek, sehingga menyebabkan penderita TBC diharuskan mengonsumsi obat setiap hari secara rutin [10]. Begitu juga dengan pirazinamid, sehingga dengan adanya proses enkapsulasi diharapkan dapat memperpanjang
waktu paruh
pirazinamid. Karakterisasi terhadap pirazinamid terenkapsulasi alginat-kitosan-Tween 80 perlu dilakukan untuk melihat keberhasilan dari proses enkapsulasi. Analisis morfologi permukaan dilakukan
menggunakan
instrumen SEM. Analisis gugus fungsional dilakukan menggunakan
instrumen FT-IR. Uji disolusi pirazinamid terenkapsulasi alginat-kitosan-Tween 80 dilakukan pada cairan fisiologis lambung dan usus pada pH 1,2 dan 7,4. Berdasarkan penjelasan di atas, maka penelitian ini akan mempelajari
pemanfaatan alginat-kitosan-Tween 80 penelitian ini meliputi alat-alat gelas, pipet tetes, magnetic stirrer, pH meter, dan neraca analitik. Instrumen yang digunakan dalam penelitian ini adalah spektrofotometer UV-Vis Shimadzu 1800, FT-IR, dan SEM.
Bahan
(w/v). Campuran tersebut diaduk dengan magnetic stirrer sampai homogen. Setelah itu, campuran diteteskan ke dalam larutan CaCl2 0,15 M menggunakan pipet tetes sehingga membentuk butiran. Butiran tersebut didiamkan selama 10 menit, lalu disaring dan dicuci dengan akuades sampai bebas ion Cl-. Butiran didiamkan selama 30 menit. Kemudian, butiran direndam dalam larutan Tween 80 3% lalu dikeringkan dalam suhu ruang [11].
Karakterisasi OAT Ukuran partikel, bentuk, dan morfologi permukaan OAT dianalisis menggunakan SEM. Gugus fungsional alginat, kitosan, Tween 80, pirazinamid, dan pirazinamid
terenkapsulasi alginat-kitosan-Tween 80 dianalisis menggunakan FT-IR.
Penentuan panjang gelombang maksimum Absorbansi larutan pirazinamid 10 ppm diukur dengan menggunakan
spektrofotometer pada
rentang panjang gelombang 200–300 nm. Panjang gelombang maksimum larutan pirazinamid adalah 268 nm [12].
Uji disolusi OAT Uji disolusi pirazinamid
terenkapsulasi alginat-kitosan-Tween 80 dilakukan pada dua medium, yaitu medium usus (pH 7,4) dan berisi 100 mL medium. Alikuot diambil pada
spektrofotometer UV-Vis dengan panjang gelombang maksimum sehingga diperoleh absorbansi sampel. Hasil absorbansi yang diperoleh kemudian dimasukkan ke dalam persamaan regresi linier untuk memperoleh konsentrasi dan massa pirazinamid yang terlarut. Persamaan regresi linier diperoleh dari kurva standar pirazinamid, yang merupakan hasil pengukuran larutan pirazinamid dalam konsentrasi 2, 5, 8, 10,
dan 15 ppm. Data akhir pada kurva standar Pada bab ini akan dibahas mengenai hasil enkapsulasi pirazinamid menggunakan alginat-kitosan dengan penambahan Tween 80 3%, karakterisasi, dan disolusi pada cairan fisiologis lambung (pH 1,2) dan usus (pH 7,4).
Enkapsulasi Pirazinamid
Pirazinamid ditumbuk sampai halus hingga berupa serbuk. Setelah ditimbang, pirazinamid
dimasukkan ke dalam larutan alginat 2% (1:2) (b/v) dan diaduk menggunakan magnetic
stirrer sampai
homogen. Setelah homogen, campuran tersebut diteteskan ke repolimerisasi asam guluronat dan asam guluronat. Ikatan silang tersebut terputus saat alginat dilarutkan dalam akuades. Pada saat campuran diteteskan ke dalam larutan CaCl2, ikatan Ca–alginat terbentuk, sehingga polimer tersebut dapat berikatan lagi, yang ditandai dengan terbentuknya butiran [11].
Butiran yang sudah terbebas dari Cl -didiamkan selama 30 menit, kemudian direndam dalam larutan Tween 80 3% (v/v) selama 10 menit.
Tujuan dari
penambahan Tween 80 adalah untuk mengurangi aglomerasi yang terjadi pada disaring dan didiamkan selama 10 menit. Selanjutnya, butiran direndam dalam larutan kitosan 0,1% (b/v) selama 10 menit, kemudian butiran disaring dan dikeringkan dalam suhu ruang.
Karakterisasi OAT Gugus fungsional dari pirazinamid terenkapsulasi alginat-kitosan-Tween 80 dapat diketahui dari hasil pengujian dengan menggunakan
instrumen FT-IR. Pengujian dilakukan pada alginat-kitosan, pirazinamid, alginat-kitosan terlihat adanya serapan –OH terikat pada bilangan gelombang 3572,04 cm -1, yang didukung oleh
adanya serapan –OH pada bilangan gelombang 3293,4 cm-1. Serapan NH terlihat pada bilangan gelombang 3414,55 cm -1. Keberadaan gugus
C=O terlihat pada bilangan gelombang 1717,87 cm-1, dan gugus C–O muncul pada bilangan gelombang 1165,96 cm -1 dengan intensitas yang
rendah, yang artinya gugus C–O dari alginat telah banyak yang berikatan dengan Ca2+ sebagai pengikat silang gugus –COO. Serapan pada bilangan gelombang 1437,09 cm -1 menunjukkan
terbentuknya garam karboksilat, artinya ada interaksi antara gugus – NH2 kitosan dan –COO alginat, yaitu interaksi kompleks polielektrolit oleh ion Ca2+. Hal ini kemungkinan terjadi akibat interaksi antara alginat dengan kitosan yang berinteraksi secara elektrostatis, dimana gugus karboksil dari alginat berikatan dengan gugus amino kitosan dan membentuk
kompleks polielektrolit [6,14].
Karakteristik pirazinamid
ditunjukkan dengan munculnya serapan gugus N–H amina pada bilangan gelombang 3413,55 cm-1. Regang C=C aromatis terlihat pada daerah serapan 1650,97 cm-1. Serapan pada bilangan gelombang 1670,90 cm -1 menunjukkan
keberadaan gugus C=N. Keberadaan gugus C=O keton muncul pada bilangan gelombang 1715,87 cm-1. hal tersebut disebabkan pirazinamid hanya terenkapsulasi atau terperangkap dalam kompleks polielektrolit alginat-kitosan. Pada spektra pirazinamid-alginat-kitosan, serapan –OH terikat terlihat pada bilangan gelombang 3572,04 cm -1, dan adanya serapan –
OH pada bilangan gelombang 3292,78 cm -1. Serapan NH terlihat
pada bilangan gelombang 3414,74 cm -1. Keberadaan gugus
C=O terlihat pada bilangan gelombang 1716,54 cm-1, dan gugus C–O terlihat pada bilangan
gelombang 1165,69 cm -1. Serapan pada
bilangan gelombang 1437,38 cm-1 menunjukkan adanya garam karboksilat COOCa.
Keberadaan gugus C–N pada spektra pirazinamid-alginat-kitosan-Tween 80 ditunjukkan oleh serapan pada bilangan gelombang 1378,5 cm-1. Serapan –OH terlihat pada bilangan gelombang 3298,5 cm-1. Keberadaan C–O terlihat pada bilangan gelombang 1165,92 cm -1 dengan intensitas yang
rendah. Serapan pada bilangan gelombang 1438,8 cm-1 menunjukkan
keberadaan garam karboksilat COOCa.
Morfologi
permukaan pirazinamid terenkapsulasi alginat-kitosan-Tween 80 ditunjukkan oleh hasil pengujian
menggunakan
instrumen SEM. Pengujian ini bertujuan untuk mengetahui morfologi permukaan pirazinamid
terenkapsulasi alginat-kitosan-Tween 80.
Gambar 1
menunjukkan bahwa permukaan butiran pirazinamid
Tween 80 adalah mencegah terjadinya aglomerasi antara alginat dan kitosan, sehingga membuat permukaan butiran menjadi halus. Permukaan butiran yang tidak halus akibat aglomerasi dapat menyebabkan iritasi pada lambung penderita TBC, yang harus mengonsumsi OAT secara terus-menerus dalam jangka waktu 6-9 bulan.
Gambar 1. Bagian Luar OAT dengan Perbesaran 100X
Keberadaan pori seperti yang terlihat pada Gambar 2 menunjukkan bahwa saat didisolusi pirazinamid akan terlepas melalui pori. Enkapsulasi dapat mengakibatkan
pelepasan pirazinamid terjadi secara perlahan dan terkontrol karena pirazinamid tidak berinteraksi secara kimiawi dengan alginat-kitosan, sehingga
pirazinamid dapat terlepas dengan perlahan. Setelah melewati alginat-kitosan, pirazinamid akan terlepas melewati Tween 80, yang merupakan pelapis terluar pada matriks butiran.
Gambar 2. Bagian Dalam OAT dengan Perbesaran 600X Penentuan panjang gelombang maksimum Penetapan kadar pirazinamid yang terdisolusi dapat dilakukan dengan metode
spektrofotometri UV-Vis. Kadar pirazinamid yang terdisolusi dapat diketahui dari absorbansi yang diperoleh. Panjang gelombang serapan maksimum diperoleh dengan melakukan scanning terhadap larutan pirazinamid pada panjang gelombang 200-300 nm. Absorbansi pirazinamid yang paling
besar diperoleh pada panjang gelombang 268,40 nm. Menurut Farmakope Indonesia edisi IV, panjang gelombang serapan maksimum pirazinamid lebih kurang 268 nm. Ini menunjukkan bahwa OAT yang digunakan merupakan pirazinamid [13].
Uji disolusi OAT Kurva standar pirazinamid diperoleh dengan cara membuat larutan standar pirazinamid dalam medium akuades. Larutan standar dibuat dalam berbagai konsentrasi, yakni 2, 5, 8, 10, 15 dan 20 ppm. Pengukuran absorbansi dilakukan pada panjang gelombang 268 nm. Kurva linear hubungan antara konsentrasi pirazinamid terhadap nilai absorbansi dapat dilihat pada Gambar 3. Plot hubungan konsentrasi terhadap nilai absorbansi menunjukkan koefisien korelasi yang diperoleh sebesar 0,982 dan persamaan linear y = 0,055x + 0,0229.
Gambar 3. Kurva Standar Pirazinamid
Kadar pirazinamid yang terlarut dalam medium larutan buffer selama rentang waktu 45 menit dapat disajikan dalam bentuk kurva seperti Gambar 4. Kurva yang berbanding lurus menunjukkan terjadinya peningkatan jumlah obat yang terdisolusi seiring dengan bertambahnya waktu. Pelepasan obat secara perlahan dan terkontrol ditunjukkan oleh peningkatan jumlah pirazinamid yang terlarut terjadi secara bertahap.
Peningkatan konsentrasi obat disebabkan oleh mekanisme swelling patch. Keberadaan Tween 80 yang bersifat higroskopis dapat meningkatkan
pembasahan dan swelling patch. Pori-pori yang terbentuk pada polimer inilah yang berkontribusi pada pelepasan obat melalui sediaan sehingga meningkatkan
Gambar 4. Kurva Hubungan % Massa Pirazinamid terhadap Waktu Disolusi
Pola pelepasan pirazinamid mengikuti persamaan orde nol ditunjukkan pada Gambar 4. Pelepasan obat konstan terhadap waktu dan tidak tergantung pada konsentrasi obat sisa dalam sediaan. Pelepasan obat yang mengikuti kinetika orde nol terjadi melalui mekanisme erosi. Kitosan yang sudah terhidrasi sempurna dan jenuh dengan media akan mengalami erosi pada bagian permukaan luar obat.
Kurva hubungan log jumlah pirazinamid terdisolusi (%) terhadap waktu (menit) yang merupakan pola pelepasan pirazinamid mengikuti persamaan orde satu ditunjukkan pada Gambar 5. Persamaan orde satu dapat digunakan untuk
menjelaskan disolusi obat dengan sifat mudah larut dalam air, dengan menerangkan proses difusi sebagai mekanisme yang dominan pada pelepasan obat dari matriks berpori. Obat dapat terlepas ke medium karena berdifusi melewati pori matriks.
Gambar 5. Kurva hubunga n log % massa pirazina mid terhadap waktu (menit)
Kurva hubungan jumlah pirazinamid terdisolusi (%) terhadap akar waktu (menit1/2) yang merupakan pola pelepasan pirazinamid mengikuti persamaan Higuchi ditunjukkan pada Gambar 6.
Gambar 6. Kurva Hubungan % Massa Pirazinamid terhadap t1/2
Kurva hubungan log jumlah pirazinamid terdisolusi (%) terhadap log waktu (menit), yang merupakan pola pelepasan pirazinamid mengikuti persamaan Korsmeyer-Peppas ditunjukkan pada Gambar 7. Data harga koefisien korelasi (R2) dan eksponen difusi (n) pola pelepasan pirazinamid mengikuti persamaan Korsmeyer-Peppas ditunjukkan pada Tabel 1.
Gambar 7. Kurva Hubung an Log % Massa Pirazina
mid terhada p Log t
Nilai n<0,5 menunjukkan pelepasan obat difusi terkontrol, n>1 menujukkan pelepasan dengan mekanisme erosi, dan 0,5<n<1 menunjukkan pelepasan dengan mekanisme perpaduan antara difusi dan erosi [2]. Nilai eksponensial difusi (n) sebagai fungsi slope dari persamaan regresi linear terlihat pada Tabel 1 berada pada nilai lebih dari 0,5. Hal tersebut menunjukkan bahwa pelepasan pirazinamid pada kedua larutan medium didominasi oleh mekanisme erosi.
Tabel 1. Nilai Koefisien Korelasi (R2) dan Eksponen Difusi (n)
Nilai pH 1,2 pH 7,4
Persamaan Garis
y = 1,1334x – 0,3303
y = 1,0802x – 0,1159
R2 0,9929 0,9377
n 1,1334 1,0802
Pola pelepasan pirazinamid
pirazinamid
terenkapsulasi alginat-kitosan-Tween 80 mengikuti persamaan orde satu. Hal tersebut berdasarkan nilai koefisien korelasi (R2) terbesar pada Tabel 2, yang menunjukkan bahwa mekanisme pelepasan pirazinamid terenkapsulasi alginat-kitosan-Tween 80 merupakan gabungan antara difusi dan erosi.
Tabel 2. Nilai Koefisien Korelasi (R2)
Persamaan pH 1,2 pH 7,4 Orde Nol 0,9876 0,8507 Orde Satu 0,8540 0,9559 Higuchi 0,9392 0,7394
Korsmeyer-Peppas 0,9929 0,9377
Kitosan dan Tween 80 berperan penting pada profil dan pola pelepasan pirazinamid terenkapsulasi alginat-kitosan-Tween 80. Matriks kitosan akan mengembang setelah berinteraksi dengan medium, membentuk
ruang yang
memungkinkan pelarut masuk ke dalam matriks dan obat dapat terlepas ke medium melalui proses difusi. Namun akibat sifat kitosan yang hanya larut pada larutan asam, pelarut yang berpenetrasi ke dalam
matriks akan meningkat dan membuat matriks menjadi jenuh, yang mengakibatkan
terjadinya erosi pada bagian permukaan luar matriks. Hal tersebut mengurangi keberadaan matriks, sehingga obat dapat terlepas dari sediaan.
Enkapsulasi dengan menggunakan kitosan dapat memperlambat
pelepasan obat dari matriks melalui mekanisme
penghambatan proses difusi. Hal tersebut dikarenakan adanya kitosan yang dapat membentuk lapisan gel yang memiliki viskositas dalam suasana asam seperti medium dalam lambung. Kitosan digunakan sebagai matriks yang dapat menghambat pelepasan obat dengan cara cairan media disolusi berpenetrasi ke dalam
matrik yang
menyebabkan matriks mengembang dan membentuk gel. Lapisan gel ini berfungsi sebagai penghalang di sekeliling matriks yang mengontrol pelepasan obat dari dalam matriks.
SIMPULAN
Berdasarkan data hasil dapat disimpulkan bahwa :
1. Keberadaan garam karboksilat COOCa, akibat adanya interaksi antara gugus –NH2 milik kitosan dan –COO milik alginat dalam membentuk
kompleks
polielektrolit oleh ion Ca2+, ditunjukkan dengan adanya serapan pada bilangan gelombang 1438,8 cm-1.
2. Morfologi
permukaan butiran pirazinamid
terenkapsulasi alginat-kitosan-Tween 80 terlihat halus. Keberadaan pori menunjukkan bahwa pirazinamid berhasil
terenkapsulasi oleh alginat-kitosan. 3. Pola pelepasan
pirazinamid terenkapsulasi alginat-kitosan-Tween 80 pada medium larutan buffer pH 1,2 mengikuti
persamaan
Korsmeyer-Peppas dengan mekanisme erosi. Pada medium larutan buffer pH 7,4, pola pelepasan pirazinamid
terenkapsulasi
alginat-kitosan-Tween 80 mengikuti persamaan orde satu.
SARAN
Uji disolusi pirazinamid
terenkapsulasi alginat-kitosan-Tween 80 secara in vivo disarankan untuk penelitian selanjutnya.
DAFTAR PUSTAKA
1. Abreu, F. O. M. S., Forte, M. M. C., Kist, T. B. L., Honaiser, L. P.. 2010. “Effect of The Preparation Method on the Drug Loading of Alginate-Chitosan Microspheres”.
eXPRESS Polymer Letters. Vol. 4(8): hal. 456-464. 2. Sabitha, P., Ratna,
J. V., Reddy, K. R.. 2010. “Design and Evaluation of Controlled Release Chitosan-Calcium Alginate
Microcapsules of Anti Tubercular Drugs For Oral Use”. Inter J. of ChemTech
Research. Vol. 2(1): hal. 88-98. 3. Devi, V. S. A.,
Anbarasan, B., Narayanan, S. S., Ramaprabhu, S.. 2013.
and in-vitro Studies of Pyrazinamide Loaded Chitosan Nanoparticles and Pyrazinamide Loaded Chitosan Encapsulated on Gold
Nanoparticles by Ionic Gelation Method”.
International Journal of Health and
Pharmaceutical Sciences. Vol. 2(2): hal. 8-20.
4. Nayak, P. L.,
Malesu, V. K., Sahoo, D.. 2001. “Chitosan-Sodium Alginate
Nanocomposites
Blended with
Cloisite 30B as a
Novel Drug
Delivery System for Anticancer Drug
Curcumin”. Int.
Journal of Applied
Biology and
Pharmaceutical Technology. Vol. 2(3): hal. 402-411.
5. Yueling Zhang, Wei Wei, Piping Lv, Lianyan Wang, Guanghui Ma. 2011. “Preparation and Evaluation of Alginate-Chitosan Microspheres for Oral Delivery of Insulin”. European
Journal of
Pharmaceutics and
Biopharmaceutics.
Vol. 77: hal. 11– 19.
6. Herdini,
Darusman, L. K., Sugita, P.. 2010. “Disolusi
Mikroenkapsulasi Kurkumin Tersalut Gel Kitosan-
Alginat-Glutaraldehida”. Makara. Vol. 14(1): hal. 57-62. 7. Prieto, C., Calvo,
L.. 2013.
“Performance of the Biocompatible Surfactant Tween 80, for the Formation of Microemulsions Suitable for New Pharmaceutical Processing”. Journal of Applied Chemistry. hal. 1-10.
8. Gunawi, R. H., Kurniawan, D. W., Ratna Utami, V. V. F.. “Peningkatan Laju Disolusi Tablet Piroksikam menggunakan Polisorbat 80”. Acta Pharmaciae Indonesia. Vol. 1(1): hal. 8-15. 9. Khuller, G. K.,
Pandey, R.. 2004. “Chemotherapeutic Potential of Alginate-Chitosan Microsphere as Anti-Tubercular Drug Carriers”.
Journal of
Antimicrobial Chemotherapy.
Vol. 53(4): hal. 635-640.
10. Cahyaningrum, S. E., Herdyastuti, N., Qomariah, N.. 2015. “Synthesis and
Characterization of Chitosan Alginate for Controlled Release of Isoniazid Drug”. Indonesian
Journal of
Chemistry. Vol. 15(1): hal. 16-21. 11. Trisnawati, A. R.,
Cahyaningrum, S.
E.. 2014.
“Enkapsulasi Pirazinamid menggunakan Alginat-Kitosan dengan Variasi Konsentrasi Penambahan Surfaktan Tween
80”. UNESA
Journal of
Chemistry. Vol. 3(3): hal. 28-33. 12. Chenna, G. P.,
Shetty, S. K., B.Pai, J., B., Gopinath, Ahmed,
M.. 2011.
“Development of Spectrophotometri c Methods for the Estimation of Pyrazinamide in
Bulk and
Pharmaceutical Formulations”. International
Journal of
ChemTech
Research. Vol. 3(2): hal. 737-741. 13. Alfenjuni, A.,
Gusmayadi, I.. 2012.
“Perbandingan Laju Disolusi Tablet Pirazinamid yang
Menggunakan Pengikat Amilum Biji Nangka, Amilum Talas dan Amilum Biji Kayu”.
FARMASAINS. Vol. 1(6): hal. 288-293.
