Golongan obat antikonvulsi Golongan obat antikonvulsi Golongan hidantoin
Golongan hidantoin D
Daallaam m ggoolloonnggaan n hiidh daannttooiin n ddiikkeennaal l ttiigga a sseennyyaawwa a aannttiikkoonnvvuullssii, , ffeenniittooiinn (difenilhidatoin),mefinitoin dan etotoin dengan fenotoin sebagai prototipe. Fenitoin adalah obat (difenilhidatoin),mefinitoin dan etotoin dengan fenotoin sebagai prototipe. Fenitoin adalah obat utama untuk hampir semua jenis epilepsi, kecuali bangkitan lena. danya gugus fenil atau utama untuk hampir semua jenis epilepsi, kecuali bangkitan lena. danya gugus fenil atau ar
aromomatatik ik lalaininnynya a papada da atatom om c c pepentntining g ununtutuk k efefek ek penpengegendandalilian an babangngkikitatan n totoninik!k!klklononikik,, sedangkan gugus alkilbertalian dengan efek sedasi, sifat yang terdapat pada mefenitoin dan sedangkan gugus alkilbertalian dengan efek sedasi, sifat yang terdapat pada mefenitoin dan barbiturat, tetapi
barbiturat, tetapi tidak padafenitoin. tidak padafenitoin. danya gugus danya gugus metal pada metal pada atom n atom n akan mengubah akan mengubah spectrumspectrum aktivitas misalnyamefenitoin, dan hasil dimetilisasi oleh en"im mikrosom hati menghasilkan aktivitas misalnyamefenitoin, dan hasil dimetilisasi oleh en"im mikrosom hati menghasilkan metabolit tidak aktif.
metabolit tidak aktif. Farmakologi
Farmakologi
Fenitoin berefek anntikonvulsi tanpa menyebabkan depresi umum ssp.dosis toksik menyebabkan Fenitoin berefek anntikonvulsi tanpa menyebabkan depresi umum ssp.dosis toksik menyebabkan eksitasi dan dosis letal menimbulkan rigditas deserebrasi.sifat antikonvulsi fenitoin didasarkan eksitasi dan dosis letal menimbulkan rigditas deserebrasi.sifat antikonvulsi fenitoin didasarkan pada penghambatan
pada penghambatan penjalaran rangsang penjalaran rangsang dari fokus dari fokus ke bagianlain ke bagianlain otak. #fek otak. #fek stabilitasi membranstabilitasi membran sel oleh
sel oleh fenitfenitoin juga oin juga terlterlihat pada ihat pada saraf tepi dan saraf tepi dan membmembran sellainnyran sellainnya a yang juga yang juga mudah terpacumudah terpacu mi
misalsalnynya a sel sel sisistestem m kondkonduksuksi i jantjantung. ung. FeniFenitoitoin n memmempengpengaruaruhiphiperperpindindahan ahan ion ion melmelintintasiasi membran sel, dalam hal ini khususnya dengan menggiatkan pompano $ neuron.
membran sel, dalam hal ini khususnya dengan menggiatkan pompano $ neuron. Farmakokinetik
Farmakokinetik
bsorbsi fenitoin yang diperlukan berlangsung lambat, %&' daridosis oral diekskresikan melalui bsorbsi fenitoin yang diperlukan berlangsung lambat, %&' daridosis oral diekskresikan melalui tinja dalam bentuk utuh. adar puncak dalam plasma dicapaidalam !%* jam. +ila dosis muatan tinja dalam bentuk utuh. adar puncak dalam plasma dicapaidalam !%* jam. +ila dosis muatan (loading dose) perlu diberikan, &&!-&& mg, dalam dosisterbagi antara -!%* jam, kadar efektif (loading dose) perlu diberikan, &&!-&& mg, dalam dosisterbagi antara -!%* jam, kadar efektif plasma akan tercapai dalam * jam. /emberian
plasma akan tercapai dalam * jam. /emberian fenitoinmengendap di tempat suntikan kira!kira 0fenitoinmengendap di tempat suntikan kira!kira 0 hari, dan absorbs
hari, dan absorbs berlangsung lambat. berlangsung lambat. /engikatan fenitoin oleh /engikatan fenitoin oleh protein, terutama oleh protein, terutama oleh albuminalbumin plasma
plasma kira!kira kira!kira 1&'. 1&'. /ada /ada orangsehat, orangsehat, termasuk termasuk wanita wanita hamil hamil dan dan wanita wanita pemakai pemakai obatobat kontr
kontrasepsi oral, fraksi asepsi oral, fraksi bebas kira!kirbebas kira!kira%&', sedangkan pada a%&', sedangkan pada pasiepasien n dengan penyakit ginjal,dengan penyakit ginjal, penyakit
penyakit hati hati atau atau penyakit penyakit hepatorenal hepatorenal danneonatus danneonatus fraksi fraksi bebas bebas bebas bebas rata!rata rata!rata di di atas atas %0'.%0'. /ada pasien epilepsi, fraksi bebas berkisarantara 0,-'!%*,'. Fenitoin terikat kuat pada jaringan /ada pasien epilepsi, fraksi bebas berkisarantara 0,-'!%*,'. Fenitoin terikat kuat pada jaringan saraf sehingga kerjanya bertahan lebihlama tetapi mula
saraf sehingga kerjanya bertahan lebihlama tetapi mula kerja lebih lambat dari fenobarbital.kerja lebih lambat dari fenobarbital. 2nteraksi obat
2nteraksi obat
adar fenition dalam
adar fenition dalam plasmplasma a akan akan menimeninggi nggi bila diberikan bersama bila diberikan bersama klorakloramfenimfenikol, kol, disuldisulfiramfiram,, in
inh, h, sisimemetitididin, n, didikumkumararolol, , dadan n bebbebererapa apa susulflfononamamidide e tetertrtententu, u, kakarnrna a obobatat!o!obat bat tetersrsebuebutt mengam
mengambat bat biotrbiotransforansformasi masi fenitfenition, ion, sedangsedangkan kan sulfisulfisoksa"soksa"ol, ol, fenilfenilbuta"onbuta"on, , salissalisilat ilat dan dan asamasam val
valproproat at akaakan n memmempengpengaruaruhi hi ikaikatan tan proproteitein n plaplasma fenitsma fenitoin oin sehsehingingga ga menmeninginggikgikan an jugjugaa kadarnya dalam plasma. 3eofilin menurunkan kadar fenitoin bila diberikan bersamaan, diduga kadarnya dalam plasma. 3eofilin menurunkan kadar fenitoin bila diberikan bersamaan, diduga karena teofilin meningkatkan biotransformasi fenitoin juga mengurangi absorpsinya.
Dosis Fenitoin 4
Dd 4 && mg5hari Da 4 0 mg5hari
et 4 dd 4 dosis dewasa Da4 dosis anak
6usunan saraf pusat
#fek samping fenitoin tersering ialahdiplopia,ataksia,vertigo,nistagmus, sukar bebicara (slurred speech) disertai gejala lain,misalnya tremor, gugup, kantuk, rasa lelah, gangguan mental yang sifatnya berat ilusi,halusinasi sampai psikotik. Defisiensi folat yang cukup lama merupakan factor yang turut berperan dalam terjadinyagangguan mental. #fek samping ssp lebih sering terjaadi dengan dosis melebihi &,0 g sehari.
6aluran cerna dan gusi
7yeri ulu hati,anoreksia,mual dan muntah,terjadi karenafenitoin bersifat alkali.ploriferasi epitel dan jaringan ikat gusi dapat terjadi pada penggunaan kronik,dan menyebabkan hyperplasia pada *&' pasien.
ulit
#fek samping pada kulit terjadi pada *!0' pasien,lebih sering pada anak dan remaja yaitu beruparuam morbiliform. +eberapa kasus diantaranya disertai hiperpireksia,eosinofilia,dan terjadi ruam kulit sebaiknya pemberian obat dihentikan,dan diteruskan kembali dengan berhati! hati bila kelainan kulit telah hilang.pada wanita muda, pengobatan fenitoin secara kronik menyebabkan keratosis danhirsutisme,karena meningkatnya aktivitas korteks suprarenalis.
8ain!lain
+ila timbul gejala hepatotoksisitas berupa ikterus atau hepatitis, anemia megaloblastik (antara lain akibat defisiensi folat) atau kelainan darah jenis lain,pengobatan perlu dihentikan. Fenitoin bersifat teratogenikkemungkinan melahirkan bayi dengan cacat kongnital meningkat menjadi kali, bila ibunya mendapatkan terapi fenitoin selama trimester pertama kehamilan. 9acat congenital yang menonjol ialah keiloskisis dan palatoskisis. /ada kehamilan lanjut, fenitoin menyebabkan abnormalitas tulang pada neonatus.penggunaan fenitoin pada wanita hamil tetap diteruskan berdasarkan pertimbangan bahwa bangkitan epilepsi sendiri dapat menyebabkan cacatpada anak sedang tidak semua ibu yang minum fenitoin mendapat anak cacat.
2ndikasi
Fenitoin di indikasikan terutama untuk bangkitan tonik!klonik dan bangkitan persial atau fokal. +anyak ahli penyakit saraf di indonesia lebih menyukai penggunaan fenobarbital karena batas keamanan yang sempit, efek samping dan efek toksik, sekalipun ringantetapi cukup mengganggu terutama pada anak.indikasi lain fenitoin ialah untuk neuralgia trigerminal dan aritmia jantung. Fenitoin juga digunakan pada terapi renjatan listrik (ect) untuk meringankan konvulsinya dan bermanfaat pula terhadap kelainan ekstra piramidal iatrogenic.
6ediaan
Fenitoin atau difenilhidantoin tersedia sebagai garam nadalam bentuk kapsul %&&mg dan tablet kunyah &mg untuk pemberian oral, sedangkan sediaan suntik %&&mg5*ml. Disamping itu juga tersedia bentuk sirup dengan takaran %*0mg50ml.harus diperhatikan agar kadar plasma optimal, yaitu berkisar antara %&!*&:g5ml. adardibawahnya kurang efektif untuk pengendalian konvulsi, sedangkan jika kadar lebih tinggi akan bersifat toksik. Dosis fenitoin selalu harus disesuaikan untuk masing!masing individu, patokankadar terapi antara %&!*&:g5ml bukan merupakan angka mutlak karena beberapa pasien menunjukan efektivitas fenitoin yang baik pada kadar -:g5ml, sedangkan pada pasien lain,nistagmus sudah terjadi pada kadar %0:g5ml.untuk pemberian oral, dosis awal untuk dewasa && mg, dilanjutkan dengan dosis penunjang antara
&&!&&mg, maksimum &&mg sehari.anak diatas tahun, dosis awal sama dengan dosis dewasa, sedangkan untuk anak dibawah tahun, dosis awal %5 dosis dewasa, dosis penunjang ialah !- mg5kgbb sehari, maksimum &&mg. Dosis awal dibagi dalam *! kali pemberian. Dosis pemeliharaan dapat diberikan sebagai dosis tunggal harian tanpa mengurangi efektivitasnya,
karena masa paruh fenitoin cukup panjang, tetapi pemberian dengan dosis terbagi akan mnghasilkan fluktuasi kadar fenitoin dalam darah yang minimal.
/asien yang baru pertama kali mendapat fenitoin, tidak segera memperoleh efek, karena adanya tenggang waktu (time lag).oleh karena itu, terapi secara periodik umpamanya pada bangkitan yang berkaitan dengan haid, seyogyanya tidak menunggu sampai datangnya aura. ;ntuk mengganti terapi epilepsi dari fenobarbital menjadi fenitoin, penghentian fenobarbital juga harus berangsur!angsur, sebab penghentian secara tiba!tiba dapat menyebabkan bangkitan berupa
status epileptikus yang berbahaya Golongan barbiturat
6elain bromida, fenobarbital merupakan obat antiepilepsi tertua yang tersedia saat ini. <eskipun dianggap sbagai obat antilepsi paling aman, obat lain yg memiliko obat efek sedatif yang lebih kecil lebih didorong penggunaannya. +anyak yang menganggap bahwa barbiturat hanya merupakan obat kejang pilihan pada bayi.
imiawi
3erdapat turunan asam barbiturat yang digunakan sebagai obat anti kejang yaitu fenobarbital, mefobarbital, metabrital dan primidon. 3iga obat pertama sangat serupa satu sama lain sehingga dapat di bahas bersamaan. <etarbital adalah barbiturat yang di metilasi, dan mefobarbital adalah fenobarbital yang dimetilasi= keduanya mengalami deetilasi in vivo. /ka ketiga senyawa asam lemah ini berkisar dari >, sampai >,1. Dengan demikian,sedikit perubahan pada keseimbangan asam basa normal dapat menyebabkan fluktuasi yang penting dalam rasio antara spesies yang terinisasi dan yang tidak. ?al ini khususnya penting untuk fenobarbital, yakni suatu barbital yang paling sering digunakan, yang memiliki pka serupa dengan plasma ph >,.
<ekanisme kerja
<ekanisme pasti kerja fenobarbital belum di ketahui, tetapi peningkatan proses inhibisi dan pengurangan transmisi eksitasi kemungkinan ikut berperan segnifikan. Data terakhir menunjukan bahwa fenobarbital dapat menekan saraf abnormal secara abnormal secara selektif, menghambat penyebaran dan menekankan cetusan listrik dari berbagai fokus. 6eperti fenitoin, fenobarbital menekankan cetusan listrik berulang berfrekuensi!tinggi dalam kultur neuron melalui konduktansi na$ tapi hanya pada konsentrasi tinggi. +arbiturat juga hanya dapat memblokade arus ca*$ (tipe l dan n) pada konsentrasi tinggi. Fenobarbital berikatan dengan situs pengatur alosterik pada reseptor gabaadan memacu arus yang diperantarai reseptor gaba melalui pemanjangan pembukaan kanal ci! . Fenobarbital juga memblokade respons eksitatoris yang picu oleh glutamat, terutama respon yang diperantarai oleh aktivasi reseptor ampa. /ada konsentrasi terapeutik yang relevan, fenobarbital meningkatkan inhibisi yang diperantai gaba dan reduksi eksitasi yang diperantarai glutamat.
Farmakokinetik
Golongan barbiturat kecuali fenobarbital, hanya sedikit barbiturat yang diekskresikan tanpa mengalami perubahan. @alur metabolik utamanya meliputi oksidasi oleh en"im hati, membentuk alkohol, asam, dan keton, yang dijumpai dalam urine sebagai konjugat glukuronida. 8aju keseluruhan metabolisme di hati manusia bergantung pada masing!masing obat, tapi biasanya lambat. Aaktu paruh di eliminasi sekobarbital dan pentobarbital berbeda!beda untuk individu, berkisar dari %- hingga - jam. Aaktu!paruh elimnasi fenobarbital pada manusia adalah !0 hari.
/elipatan dosis obat ini dapat menimbulkan efek komulatif. adar dan dosis terapeutik
adar terapeutik fenobarbital pada kebanyakan pasien berkisar dari %& mcg5ml sampai & mcg5ml. Fenobarbital paling efektif untuk kejang demam, dan kadar di bawah %0 mcg5ml tampaknya tidak efektif untuk pencegahan rekurensi kejang demam. +atas atas rentang terapeutik lebih sulit ditetapkan, karena banyak pasien tampaknya toleran dengan kadar kronis di atas &mcg5 ml.
2nteraksi obat
2nteraksi febarbital dengan obat lain umumnya terjadi karena fenobarbital meningkatkan aktivitas en"im mikrosom en"im mikrosom hati. ombinasi dengan asam valporat akan menyebabkan kadar fenobarbital meningkat &'.
#fek samping
/enggunaan fenobarbital menyebabkan berbagai efek samping seperti sedasi, psikosis akut dan agitasi, sehingga yang lebih sering dipakai adalah turunan fenobarbital seperti metabarbital atau mefobarbital.
Golongan oBa"olidinedione
3rimethadione, jenis senyawa oBa"odinedione yang pertama diperkenalkan sebagai obat anti sei"ure pada tahun %10 dan tetap merupakan obat pilihan sei"ure absen sehingga diperkenalkannya senyawa succinimide pada dekade %10&Can. /enggunaan o"alidinedione (trimedione, paramethadione, dan dimethadione) kini sangatlah terbatas.
imia
Ba"olidinedione mengandung satu cincin heterosiklik dan srtrukturnya mirip dengan obat!obat anti sei"ure lain yang diperkenalkan sebelum tahun %1&. 6trukturnya hanya meliputi substituen alkyl rantai pendek pada cincin heterosiklik, tanpa adanya grup phenyl.
<ekanisme kerja
6enyawa!senyawa ini bersifat aktif terhadap sei"ure akibat penyuntikan pentylenatetra"ol. 3rimethadione meningkat nilai ambang letupan sei"ure akibat stimulasi thalamus yang berulang. bat ini metabolit aktivnya yaitu, dimethadione. <emiliki efek yang sama terhadap arus terhadap arus ca*$ di thalamus seperti ethosuBimide (menurunkan arus kalsium tipe t). @adi, penekanan dari anti sei"ure absen agaknya berggantung pada inhibisi pada pacemaker neuron
thalamus.
Farmakokinetika
3rimethadione diabsorpsi sangat cepat, dengan kadar puncak yang dicapai dalam satu jam setelah pemberian obat. bat ini didistribusikan ke seluruh jaringan yang mendapatkan perfusi aliran darah, dengan volume distribusi yang mendekati volume cairan tubuh total. bat ini tidak terikat dengan protein plasma. 3rimethadione di metabolismesempurna didalam hati secara demetilasi menjadi 0,0!dimethyl!*,!oksa"olidinedione (dimethadione). Eang mempunyai aktivasi utama antisei"ure. bat ini memiliki harga klirens yang relative rendah (%, l5kg5hari), berkaitan dengan waktu paruhnya sekitar % jam. 7amun metabolitnya yang terdemetilasi,
induknya. lirens dimethadione adalah &,&- l5kg5hari= metabolit ini memiliki waktu paruh yang sangat panjang (*& jam).
adar terapeutik dan dosis
entang kadar plasma terpeutik untuk trimethadione belum dapat ditentukan, meski kadar trimethadione di dalam darah diatas *& :g5ml telah diduga. Dosis trimethadione sebesar & mg5kg5hari dibutuhkan untuk mencapai kadar tersebut pada orang dewasa.
2nteraksi obat
6edikit sekali interaksi obat meliputi oBa"olidinedione pernah dilaporkan, meskipan trimethadione mungkin secara kompetitif menghambat demetilasi obat lain seperti metharbital.
3oksisitas
#fek samping yang bergantung dosis dan yang paling umum dan paling mengganggu dari oBa"olidinedione adalah sedasi. #fek yang tidak diinginkan yang tidak biasa adalah hemeralpia, efek silau yang tidak bisa diadaptasi oleh mata= efek ini bersifat reversible jika dilakukan penghentian pemakaian obat. kumulasi dimethadione pernah dilaporkan menyebabkan asidosis metabolic sedang. 3rimethadione dikaitkan dengan reaksi dermatologi idionsinkratik, seperti ruam dan dermatitis eksfoliativa, dan juga reaksi toksik yang melibatkan organ!organ pembentuk darah, yang tingkatnya dapat berkisar dari perubahan lainnya mencakup sindroma nefritis yang reversible, yang mungkin melibatkan reaksi imun terhadap obat tersebut, juga sindroma miastenia. bat ini sebaiknya tidak digunakan selama kehamilan.
Golongan suksinimid
ntiepilepsi golongan suksinimid yang digunakan di klinik adalah etosuksimid, metsuksimid dan fensuksimid. <etsuksimid bersifat lebih toksik dan etosuksimid merupakan yang paling efektif dibandingkan metsuksimid atau fensuksimid. 6ifat yang menonjol dari etosuksimid trimetadion ialah mencegah bangkitan konvulsi pentilentetrasol. #tosuksimid, dengan sifat antipetilentra"ol terkuat, merupakan obat yang paling selektif terhadap bangkitan lena.
imiawi
#tosuksimid merupakan obat antikejang terakhir yang dipasarkan yang strukturnya berasal dari ureid siklik. <etsuksimid dan fensuksimid mempunyai substitusi fenil, sedangkan etosuksimid adalah *!etil!*!metilsuksinimid.
<ekanisme kerja
#tosuksimid mempunyai efek penting pada arus ca*$,menurunkan nilai arus ambang rendah (tipe t). #fek ini terlihat pada konsentrasi terapeutik di saraf talamus. rus kalsium tipe t diperkirakan merupakan arus pemacu di saraf talamus yang bertanggung jawab menimbulkan
lepasan muatan di korteks yang ritmik pada serangan absence. leh karena itu, inhibisi arus tersebut merupakan kerja terapeutik spesifik etosuksimid.
Farmakokinetik
bsorpsi terjadi dengan sempurna pada pemberian obat per oral. adar puncak tercapai dalam ! > jam setelah pemberian kapsul per oral. bat ini tidak terikat pada protein. #tosuksimid dimetabolisasi dengan sempurna, terutama melalui proses hidroksilasi, menjadi metabolit yang tidak aktif. +ersihan total etosuksimisd sangatlah rendah (&,*0 l5kg5hari). ?al ini sesuai dengan waktu paruhnya yang mencapai kurang lebih & jam, walaupun berbagai laporan menyebut antara %-!>* jam.
adar dan dosis terapeutik
adar terapeutik &!%&& mcg5 ml dapat dicapai pada orang dewasa menggunakan dosis >0&!%0&& mg5hari, meskipun dosis yang lebih rendah atau lebih tinggi mungkin diperlukan dan ditoleransi (hingga mencapai %*0 mcg5 ml) pada beberapa pasien. #tosuksimid mempunyai hubungan linear antara dosis dan kadar plasma dalam keadaan stabil. bat ini dapat diberikan sebagai dosis harian tunggal untuk menghindarkan terjadinya efek samping pada pencernaan= dosis umumnya adalah * kali sehari.
2nteraksi obat
/emberian etosuksimid bersama asam valproat akan menurunkan bersihan etosuksimid dan meningkatkan konsentrasinya dalam keadaan stabil akibat penghambatan metabolismenya.
#fek samping
#fek samping umum yang terkait dengan dosis terapi adalah gangguan lambung, termasuk nyeri, mual, dan muntah. #fek samping lain lain yang terkait dengan dosis adalah letargi atau lelah sementara dan, agak jarang, nyeri kepala, pusing, cegukan dan euforia. /erubahan tingkah laku biasanya membaik dengan cepat. #fek samping yang tidak bergantung pada dosis atau idiosinkrasi jarang terjadi. pabila timbul lupus eritematosus terjadi kemungkinan ada obat lain yang ikut berperan dalam hal ini.gejala yang lebih berat berupa agranulositosis dan pansitopenia. #fek samping dapat diatasi dengan memberikan dosis rendah pada awalnya dan meningkatkan dosis secara perlahan.
Golongan karbama"epin
arbama"epin pertama!tama digunakan untuk pengobatan trigeminal neuralgia. emudian ternyata bahwa obat ini efektif terhadap bangkitan parsial kompleks dan bangkitan tonik!klonik. 6aat ini, karbama"epin merupakan antiepilepsi utama di amerika serikat untuk mengatasi berbagai bangkitan kecuali bangkitan lena. 6elain mengurangi kejang,efeknya nyata pada perbaikan psikis yaitu perbaikan kewaspadaan dan perasaan. /erbaikan psikis diduga
berdasarkan pengaruhnya terhadap amigdala karena memberikan hasil yang sama dengan amigdalatomi bilateral.
arbama"epin memperlihatkan efek analgesik selektif misalnya pada tabes dorsalis dan neuropati lainnya yang sukar diatasi dengan analgesik biasa. arbama"epin tidak dianjurkan untuk mengatasi nyeri ringan yang dapat diatasi dengan analgesik biasa.
#fek samping karbama"epin cukup sering terjadi. 6eperempat dari jumlah penderita yang diobati mengalami efek samping. #fek samping yang terjadi setelah pemberian obat jangka lama berupa pusing,vertigo,ataksia,diplopia,dan penglihatan kabur. Frekuensi bangkitan dapat meningkat
akibat dosis berlebih. #fek samping lainnya dapat berupa mual,muntah,diskrasia darah yang berat (anemia aplastik,agranulositosis) dan reaksi hipersensitif
(dermatitis,eosinofilia,limfadenopati,splenomegali).
Gejala intoksikasi akut karbama"epin dapat berupa stupor atau koma, penderita iritabel, kejang dan depresi napas. #fek samping yang dapat muncul di kemudian hari berupa retensi air yang dapat menjadi masalah bagi penderita usia lanjut dengan gangguan jantung.
/ada hewan, obat ini dilaporkan bersirat teratogenik dan karsinogenik. /ada manusia kedua efek ini perlu diselidiki lebih lanjut.karena potensinya untuk menimnulkan efek samping sangat luas, maka pada pengobatan dengan karbama"epin dianjurkan pemerikaan nilai basal dari darah dan melakukan pemeriksaan ulangan selama pengobatan.
Fenobarbital dan fenotoin dapat meningkatkan kadar karbama"epin, dan biotransformasi karbama"epin dapat dihambat oleh eritromisin. onversi primidon menjadi fenobarbital ditingkatkan oleh karbama"epin, sedangkan pemberian karbama"epin bersama asam valproat akan menurunkan kadar asam valproat.
Dosis
Dosis anak di bawah tahun, %&& mg sehari= dosis !%* tahun, * kali %&& mg sehari. Dosis dewasa4 dosis awal * kali *&& mg hari pertama, selanjutnya dosis ditingkatkan secara bertahap. Dosis penunjang berkisar antara -&&!%*&& mg sehari untuk dewasa atau *&!&
mg5kgbb untuk anak. Dengan dosis ini umumnya tercapai kadar terapi dalam serum !- mcg5ml. sam valproat
alproat (dipropilasetat, atau * propilpentanoat) terutama untuk terapi epilepsi tonik! klonik umum, terutama yang primer dan kurang efektif terhadap epilepsi fokal.kolerasi antara efektivitas dengan kadar di daerah dan di jaringan obat asal buruk. ?al ini menimbulkan pemikiran apakah metaboliknya yang aktif. alproat menyebabkan hiperpolarisasi potensial istirahat membran neuron akibat peningkatan daya konduksi membran untuk kalium. #fek
antikonvulsi valproat bersifat rumit a.l. Didasarkan meningkatnya kadar asam gama aminobutirat (gaba) di dalam otak.
/emberian valproat per oral cepat diabsorbsi dan kadar maksimal serum tercapai setelah %! jam. <akanan menghambat absorbsinya dengan masa penuh -!%& jam, kadar darah stabil setelah - jam terapi. @ika diberikan dalam bentuk amida, depamida, kadar valproat dalam serum sepadan dengan pemberian dalam bentuk asam valproat, tetapi masa paruhnya lebih panjang yaitu %0 jam. +iotransformasi depadima menjadi valproat berlangsung in vivo, tetapi jika dicampur dengan plasma in vitro perubahan tidak terjadi. ira!kira >&' dari dosis valproat
di ekskresi di urin dalam * jam.
3oksisitas valproat berupa gangguan saluran cerna, sistem saraf, hati, ruam kulit, dan alopesia. Gangguan cerna berupa anoreksia, mual dan muntah terjadi pada % kasus. #fek terhadap ssp dapat berupa kantuk, ataksia, dan tremor, menghilang dengan penurunan dosis. Gangguan pada hati berupa peninggian aktivitas en"im!en"im hati, dan sesekali terjadi nekrosis hati yang sering berkibat fatal. ira!kira & kasus kematian telah dilaporkan akibat penggunaan obat ini. Dari suatu uji klinik yang terkendali, dosis valproat %*&& mg sehari, hanya menyebabkan kantuk, ataksia, dan mual selintas. 3erlalu dini untuk mengatakan bahwa obat ini aman dipakai karena penggunaan masih terbatas.
alproat efektif terhadap epilepsi umum yakni bangkitan lena yang disertai oleh bangkitan tonik!klonik. 6edangkan terhadap epilepsi fokal lain efektifitasnya kurang memuaskan. 3etapi dimulai dengan dosis kali *&& mg5hari= jika perlu, setelah hari dosis dinaikkan menjadi kali && mg5hari. Dosis harian la"im, berkisar &,-!%, g. Dosis anak yang disarankan berkisar *&!& mg5kgbb sehari.
sam valproat akan meningkatkan kadar fenobarbital sebanyak &' karena tejadi penghambatan hidroksilasi fenobarbital, dapat menyebabkan stupor sampai koma. 6edangkan
interaksiya dengan fenitoin terjadi melalui mekanisme yang lebih kompleks. Fenitoin total dalam plasma akan turun, karena biotransformasi yang meningkat dan pergeseran fenitoin dari ikatan protein plasma, sedangkan fenitoin bebas dalam darah mungkin tidak dipengaruhi. ombinasi asam valproat dengan klone"epam dihubungkan dengan timbulnya status epileptikus bangkitan lena.
ntiepilepsi lain Fenasemid
Fenasemid merupakan senyawa turunan fenitoin (0!fenil!fenitoin). <empunyai efektifitas yang rendah bila di bandingkan dengan fenetoin. Fenasemid bersifat toksik, berupa reaksi idiosinkrasi, hepatitis, nefritis, anemia aplastik. 6ehingga hanya di pakai untuk kejang parsial yang refrakter.
/enghambat karbonik anhidrase
seta"olamid,suatu penghambat karbonik anhidrase sebagai suatu diuretik akan menyebabkan asidosis ringan akibat kehilangan natrium dan kalium. <ekanisme kerja sebagai antiepilepsi tidak bergantung pada efek diuresis atau asidosis metabolik yang dapat ditimbulkan a"eta"olamid. <ekaisme kerja sebagai antiepilepsi mungkin bergantung pada efek asidosis metabolik ringan pada otak yang dapat ditimbukan oleh a"eto"olamid. /ada sel otak aseto"olamid berefek menstabilkan influk na yang patologik. 6ifat yang menjadi dasar efek antikonvulsifnya. bat ini berguna untuk mengatasi bangkitan lena dan bangkitan tonok!tonik yang bangkitanya berhubungan dengan siklus menstruasi. #fek aseto"olamid bersifat sementara karena toleransi cepat terjadi. Dosis dewasa 0!%0 mg5kgbb sehari sedangkan untuk anak %*!*0 mg5kgbb sehari.
igabatrin
<erupakan inhibitor gaba aminotranferase. <ekanisme kerjanya adalah melalui peningkatan efek gaba. igabatrin diarbsobsi dengan cepat yakni %! jam , dengan waktu paruh !- jam, dan volume distribusi &,-l5kg . 3idak ada metabolit yang aktif dan diekskresikan di ginjal. +ersifat toksik , sehingga penggunaannya terbatas untus spasme infantil dan bangkitan parsial yang refrakter terhadap pengobatan lainya. Dosis oral 0&&mg dua kali sehari. Dan agar
obat efektif, dibutuhkan dosis total hingga *! gram setiap harinya . #fek samping vigabatrin berupa pusing, pertambahan berat badan, agitasi, psikosis dan yang paling sering adalah berupa
gangguan atau defek lapangan penglihatan. 8amotrigin
/ertama kali dikembangkan karena adanya efek anti folat dari anti kejang tertentu. <erupakan golongan feniltria"in dan inhibitor dihidrofolat reduktase. <ekanisme kerjanya adalah melalui inaktivasi kanal na$ , ca$, dan mencegah pelepasan neurotransmiter glutamat dan aspartat. 8emotrigin diabsorpsi sempurna *,0jam setelah pemberian oral. olume distribusinya %! %, l5kg. ?anya 00' yang terikat pada protein plasma. 8amotrigin dimetabolisme dengan glukoronidase menjadi *!n!glukoronida dan diekskresikan melalui urin. Aaktu paruhnya * jam. /ada pemberian monoterapi, digunakan untuk terapi bangkitan parsial dan di pakai sebagai terapi tambahan untuk pengobatan bangkitan lena dan bangkitan mioklonik. #feksamping lamotrigin antara lain berupa kulit kemerahan (terutama bila dikombinasikan dwngan asam valproat), pusing, sakit kepala, diplopia, dan samnolen. /enggunaan lamotrigin pada anak!anak harus di waspadai karena dapat terjadi dermatitis yang mengancam jiwa, sehingga pemberian lamotrigin untuk anak!anak yang berusia kurang dari %* tahun tidak dianjurkan, lamotrigin mempunyai efek teratogenik, yakni akibat efek anti folat yang dimilikinya. sam valproat dapat meningkatkan
waktu paruh lamotrigin, sehingga pada pasien yang menggunakan asam valproat, dosis lamotrigin harus diturunkan *0mg5hari. 8amotrigin juga meningkatkan dosis karbama"epin.
Gabapentin
<erupakan suatu analog gaba . Gabapentin tidak bekerja pada reseptor gaba. 3etapi berperan dalam metabolisme gaba . Aaktu paruhnya pendek, yakni 0!- jam. 3idak
dimetabolisme dan tidak menginduksi en"im!en"im di hati dan tidak terikat pada protein plasma. Digunakan sebagai terapi tambahan untuk kejang parsial dan kejang umum tonik!klonik. +iasanya dibutuhkan dalam dosis tinggi. @uga dipakai untuk mengobati nyeri neuropatik seperti neuralgia pasca herpes. /emberian gabapentin untuk anak kurang dari %* tahun tidak dianjurkan dan ada pasien yang menderita gangguan fungsi ginjal. Dosisnya harus disesuaikan. Dosis gabapentin (dewasa dan anak H%* tahun ) adalah 1&&!%-&& mg5hari. #fek sampingnya berupa ataksia, pusing, sakit kepala, samnolen, tremor, belum ada penalitian tentang keamanan gabapentin pada wanita hamil. <enyusui, anak!anak dan usia lanjut. 3idak ada interaksi obat yang bermakna dengan gabapentin. Gabapentin tidak mempengaruhi kadar obat anti epilepsi lainya.
3opiramat
<erupakan turunan monosakarida yang sangat berbeda dengan struktur dengan antikonvulsan lainya . <ekanisme kerjanya adalah melalui blok kanal na$, inhibisi efek gaba, absorbsinya cukup cepat (kurang lebih *jam). Aaktu paruhnya *&!& jam digunakan untuk terapi bangkitan parsial dan bangkitan umum tonik!klonik. @uga digunakan untuk sindroma lenoB! gestaut. 6indroma west, dan bangkitan lena. Dosis *&&!&&mg5hari yang dimlai dengan dosis kecildan ditingkatkan perlahan!lahan.topiramat seringkali diberikan bersama dngan obat antikonvulsan lainya.
3iagabin
<erupakan turunan asam nipekotik, suatu inhibitor gaba, sehingga meningkatkan kadar gaba dalam otak. 3iagabin banyak terikat oleh protein plasma. Aaktu paruhnya 0!- jam dan metabolismenya di hati melalui proses oksidasi cyp a dan di eliminasi melalui urin dan feses. Dipakai sebagai terapi tambahan untk bangkitan parsial dan bangkitan umum tonik!klonik. Dosis tiagabin %!0 mg5hr terbagi dalam dosis. #fek samping tiagabin meliputi. Gugup, pusing, tremor, gangguan berpikir, depresi, somnolen dan ataksia.
Ionisamid
<erupakan turunan sulfonamide dan bekerja melalui blok kanal na$ dan ca$ . ?anya sedikit terikat pada protein plasma, waktu paruh hari. Digunakan untuk terapi bangkitan parsial dan bangkitan umum toni klonik serta spasme infantile dan mioklonus. Dosis dewasa
%&&mg5hari sampai dengan &&mg5hari. 6edangkan dosis anak!anak mg5hari sampai dengan %*mg5hari.efek samping "onisamid diantaranya adalah pusing dan gangguan kognitif.
8evetirasetam
<erupakan analog pirasetam, di indiasikan sebagai obat tambahan pada bangkitan parsial dan bangkitan tonik klonik umum sekunder. <ekanisme kerjanya masih belum jelas pada otak tikus obat ini terikat pada protein vesikel sinaps sv"a. bsorpsi lengkap eliminasi 0' melalui ginjal, *' sebagai metabolit. bat ini tidak merupakan substrat, tidak menginduksi cyp sehingga jarang menimbulkan interaksi dengan obat antiepilepsi lain, efeksampingnya berupa somnolen, asthenia, dan pusing.
Golongan ben"odia"epin Dia"epam
Dia"epam adalah turunan dari ben"odia"epine dengan rumus molekul >!kloro!%,! dihidro!%!metil!0!fenil!*h!%,!ben"odia"epin!*!on. <erupakan senyawa kristal tidak berwarna atau agak kekuningan yang tidak larut dalam air. 6ecara umum , senyawa aktif ben"odia"epine dibagi kedalam empat kategori berdasarkan waktu paruh eliminasinya, yaitu4
%. +en"odia"epin ultra short!acting
*. +en"odia"epin short!acting, dengan waktu paruh kurang dari jam. 3ermasuk didalamnya tria"olam, "olpidem dan "opiclone.
. +en"odia"epin intermediate!acting, dengan waktu paruh hingga * jam. 3ermasuk didalamnya esta"olam dan tema"epam.
+en"odia"epin long!acting, dengan waktu paruh lebih dari * jam. 3ermasuk didalamnya flura"epam, dia"epam dan Jua"epam. 3erdapat * mekanisme antikonvulsi yang penting yaitu (%) dengan mencegah timbulnya letupan depolarisasi eksesif pada neuron epileptik dalam fokus epilepsi (*) dengan mencegah terjadinya letupan depolarisasi pada neuron normal akibat pengeruh fokus epilepsi. +agian terbesar antiepilepsi yang dikenal termasuk dalam golongan terakhir ini. <ekanisme kerja antiepilepsi hanya sedikit yang di mengerti secara baik. +erbagai obat antiepilepsi diketahui mempengaruhi berbagai fungsi neurofisiologik otak, terutama yang mempengaruhi system inhibisi yang melibatkan ga mekanisme kerja berbagai antiepilepsi (gunawan, *&&>).
3abel interaksi obat
7
o bat a bat b <ekanisme #fek 65a5p
% Fenitoin (dilantin® ) 8oBapine ( loxitaneK ) 8oBapine diduga meningkatkan metabolisme fenitoin.. #fek fenitoin menurun sehingga tdak untuk epilepsi
menurun * #thotoin ( peganone®) mepra"ol ( prilosec®) mepra"ole tampaknya menghambat metabolisme di hati #thotoin akan terakumulasi dalam tubuh Fenobarbital (bellaphen®) loramfenikol <etabolisme kloramfenikol dapat ditingkatkan <etabolisme barbiturat menurun /rimidone (mysoline®) #stradiol (estrace®) ral kontrasepsi dapat mengiduksi retensi air sehingga
dapat memperburuk sei"ures #fek pirimidon menurun 0 9arbama"epine (tegretol ®) isperidone (risperdal ®) arbama"epin dapat meningkatkan metabolisme risperidone. #fek risperidon menurun Dia"epam (valium®) 9imetidin (tagamet ®) <enghambat <etabolisme hati akibat inhibisi en"im oleh cimetidin #fek dia"epam menurun > 9lona"epam (klonopin®) mepra"ol /enurunan metabolisme dari 9lona"epam
( prilosec®) ben"odia"epin -Gabapentine (neurontin®) Felbamate ( felbatol ®) /ersaingan untuk ekskresi di ginjal edua obat tersebut saling meniadakan sehingga tidak efektif 1 sam valproat (depakene®) Felbamate ( felbatol ®) <enghambat metabolism asam valproik kumulasi asam valproik dan dapat bersifat toksik / Daftar pustaka
Fk ui.*&&>. farmakologi dan terapi. #disi 0.balai penerbit fk ui.jakarta
at"ung, bertram g.*&%&. farmakologi dasar dan klinik.edisi %&.egc.jakarta
Aibowo, samekto. *&&%. Farmakologi neurologi. #disi %. 6alemba medika. @akarta Gunawan, s.g. (*&&>). Farmakologi dan terapi. @akarta 4 universitas indonesia ee, j. (%11). Farmakologi 4 pendekatan proses keperawatan.
@akarta 4fakultas kedokteran egc
3an, h.t. (*&&*). bat! obat penting. @akarta 4 penerbit pt. #leB media komputindo. 3atro, d. (*&&1). Drug interaction fact. Aulter kluwer healt.
