Glukokortikoid inhalasi adalah terapi yang direkomendasikan untuk asma persisten pada
anak-anak. 1 Pada anak-anak prapubertas, bagaimanapun, penggunaan glukokortikoid inhalasi telah terbukti mengurangi kecepatan pertumbuhan, menghasilkan penurunan pertumbuhan linear 0,5-3,0 cm (sekitar 1 cm rata-rata) selama beberapa tahun pertama terapi. 2-4 Penurunan ini telah dilaporkan untuk dosis rendah-menengah, tetapi tingkat pengurangan tergantung pada jenis glukokortikoid inhalasi dan metode pengiriman. 5-9
Meskipun kecepatan pertumbuhan kembali normal dalam beberapa tahun setelah mulai terapi glukokortikoid inhalasi (mengakibatkan defisit tinggi yang tidak progresif), efek jangka panjang dari penurunan awal dalam kecepatan pertumbuhan pada pencapaian tinggi dewasa ini masih belum jelas . 10-12 retrospektif, studi cross-sectional dari efek terapi glukokortikoid inhalasi pada anak pada pencapaian tinggi dewasa memiliki hasil yang bertentangan. 10,13-15 Dalam satu penelitian longitudinal kecil, 11 tidak ada perbedaan yang signifikan antara orang dewasa yang sebenarnya tinggi dan tinggi dewasa diperkirakan pada 142 peserta yang telah menerima budesonide dalam dosis harian variabel (berarti, 427 mg) selama masa kanak-kanak selama rata-rata 9,2 tahun.
Pada akhir Anak Asma Manajemen Program (CAMP) uji klinis, kami memperkirakan bahwa anak-anak yang menerima budesonide (Pulmicort Turbuhaler, AstraZeneca) selama rata-rata tindak lanjut dari 4,3 tahun akan mencapai tinggi dewasa sama dengan anak yang menerima nedocromil (Tilade , Rhone-Poulenc Rorer) atau plasebo. 2 Telah dihipotesiskan bahwa anak-anak yang menerima glukokortikoid inhalasi tumbuh untuk jangka waktu yang lama, akhirnya mengejar dan tidak memiliki efek jangka panjang dari kecepatan pertumbuhan menurun terlihat dalam beberapa tahun pertama terapi . 16 Dengan demikian, efek glukokortikoid inhalasi pada ketinggian sering dicirikan sebagai retardasi pertumbuhan bukan penekanan pertumbuhan. Kami kemudian melaporkan bahwa ketinggian peserta dalam kelompok budesonide tidak terjebak dengan ketinggian peserta di kelompok plasebo setelah tambahan 4,8 tahun masa tindak lanjut (total, 9,1 tahun), sampai usia 12 sampai 23 tahun . 12 Tujuan dari penelitian ini adalah untuk melanjutkan ketinggian tindak lanjut dari peserta CAMP untuk menilai efek dari budesonide dan nedocromil pada tinggi dewasa.
METODE
Peserta dan Desain Studi
Dari Desember 1993 hingga September 1995, kami secara acak 1.041 anak berusia antara 5 dan 13 tahun dengan asma ringan sampai sedang ke salah satu dari tiga kelompok belajar di double-blind, terkontrol plasebo CAMP percobaan. Dalam studi ini, kami membandingkan efikasi dan keamanan dari 200 ug budesonide dikelola dengan cara inhaler kering bubuk dua kali sehari (400 mg per hari), 8 mg nedocromil diberikan dengan cara inhaler meteran-dosis dua kali sehari (16 mg per hari), dan
berat badan diukur setiap 6 bulan selama 4,5 tahun awal pengamatan tindak lanjut dan 1 sampai 2 kali setahun selama 8 tahun ke depan. Tinggi dewasa ditentukan pada rata-rata (± SD) usia 24,9 ± 2,7 tahun. Tanner pementasan dilakukan setiap tahun sampai peserta 18 tahun atau mencapai kematangan seksual. (Untuk rincian mengenai desain percobaan dan fase dari pengamatan tindak lanjut, lihat Gambar. S1 diLampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.) Semua fase studi telah disetujui oleh dewan review kelembagaan di masing-masing pusat studi. Peserta yang berusia 18 tahun atau lebih tua diberikan informed consent tertulis; mereka yang di bawah usia 18 tahun
diberikan persetujuan, dengan persetujuan tertulis informasi yang diberikan oleh orang tua atau pengasuhnya.
Pada setiap kunjungan klinik, seorang teknisi terlatih menggunakan stadiometer (Harpenden 603, Holtain) untuk mengukur tinggi badan, seperti yang dijelaskan dalam protokol (tersedia di NEJM.org), dan peneliti memperoleh sejarah interim kesehatan dan obat-obatan peserta digunakan.Selama 8 tahun pertama masa tindak lanjut, informasi ini telah dilengkapi dengan informasi yang diperoleh selama kontak telepon yang merata spasi sekitar kunjungan klinik.
Atas dasar rekomendasi yang dilaporkan, 18-21 tinggi dewasa didefinisikan sebagai salah mean dari semua pengukuran dilakukan pada usia 18 tahun atau lebih untuk perempuan dan pada usia 20 tahun atau lebih untuk pria atau, jika tinggi badan tidak diukur pada usia ini, ketinggian paling baru diperoleh bahwa kurang dari 1 cm lebih besar dari ketinggian yang diperoleh minimal 1 tahun sebelumnya.
Analisis statistik
Kami menggunakan model regresi linier berganda untuk membandingkan berarti ketinggian di budesonide dan nedocromil kelompok dengan yang di kelompok plasebo, dengan penyesuaian untuk delapan kovariat pada awal persidangan: usia, ras atau kelompok etnis, jenis kelamin, klinik, tinggi, durasi asma ( <3 tahun, ≥3 ke <7 tahun, atau ≥7 tahun), tingkat keparahan asma (sedang atau ringan), dan ada atau tidaknya uji kulit reaktivitas. Data untuk setiap peserta dianalisis dalam kelompok studi yang peserta telah secara acak, tanpa pengobatan asma berikutnya. Tinggi mean disesuaikan dalam setiap kelompok studi dihitung dari model regresi pada nilai rata-rata untuk kovariat. 22 Untuk menilai signifikansi statistik dari variasi potensial di perbedaan ketinggian antara budesonide atau nedocromil kelompok dan
kelompok plasebo seluruh subkelompok didefinisikan oleh ras atau kelompok etnis, usia masuk persidangan, dan durasi asma pada entri, kami menambahkan istilah interaksi kovariat untuk model regresi. Meskipun post hoc tes interaksi tersebut mungkin memiliki kekuatan statistik yang rendah untuk mendeteksi variasi dalam efek tinggi di seluruh subkelompok, kami ingin menguji konsistensi kualitatif dari budesonide dan nedocromil efek di seluruh subkelompok.
dengan menggunakan dua metode alternatif untuk menyalahkan hilang tinggi dewasa. Pada metode pertama, kami menggunakan imputasi tunggal tinggi dewasa atas dasar usia tulang yang diperoleh pada akhir persidangan dan persamaan Tanner et al. 2,19 pada metode kedua, kami menggunakan beberapa imputasi multivariat dengan 13 imputations dari simulasi dari distribusi prediksi posterior Bayesian dari data yang hilang, menggunakan berulang rantai Markov metode Monte Carlo berdasarkan distribusi normal multivariat yang disediakan oleh perangkat lunak Stata. 23 Semua delapan kovariat dalam model untuk perbedaan ketinggian dewasa yang digunakan bersama-sama dengan tinggi seri pengukuran diperoleh 2-102 bulan setelah masuk sidang. The data yang hilang tinggi dewasa diasumsikan hilang sepenuhnya secara acak. Analisis sensitivitas tambahan dilakukan dengan menggunakan tujuh definisi alternatif tinggi dewasa.
Kami menggunakan model regresi linier tinggi dalam kaitannya dengan usia, menggunakan semua tersedia pasangan usia-tinggi untuk setiap peserta di setiap rentang usia 1 tahun, untuk menentukan kecepatan spesifik usia pertumbuhan untuk setiap peserta selama 2 tahun pertama persidangan. Kami menilai perbedaan studi-kelompok dalam tren pertumbuhan kecepatan untuk peserta berusia antara 5 dan 15 tahun secara terpisah untuk setiap jenis kelamin dengan cara model regresi berulang-langkah beberapa linear, 24 termasuk variabel indikator untuk pengobatan, splines untuk setiap tahun usia, dan istilah interaksi untuk perawatan sesuai dengan umur. Analisis ini juga disesuaikan dengan kovariat yang digunakan dalam model tinggi dewasa. Signifikansi perbedaan studi-kelompok dalam tren kecepatan ditentukan atas dasar nilai P dari F-test dari efek nol simultan indikator studi-kelompok dan semua splines usia sesuai perlakuan istilah interaksi.Kami melakukan analisis sekunder tinggi dewasa dalam kaitannya dengan rata-rata dosis disesuaikan dengan berat badan glukokortikoid inhalasi harian (dalam mikrogram per kilogram berat badan) selama 2 tahun pertama sidang, dengan penyesuaian untuk karakteristik demografi, status sehubungan dengan eksposur asap rokok di dalam rahim, dan jumlah dosis prednisone seluruh tindak lanjut sampai tinggi dewasa tercapai, serta fitur asma, pembangunan fisik, dan D
kecukupan vitamin atau insufisiensi pada awal persidangan. Dosis glukokortikoid inhalasi dan berat diasumsikan konstan selama setiap interval pelaporan.
Nilai P dua sisi kurang dari 0,05 dianggap untuk menunjukkan signifikansi statistik, kecuali dalam
interaksi analisis, yang nilai P kurang dari 0,01 dianggap untuk menunjukkan signifikansi. Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak Stata, versi 12 (StataCorp) atau perangkat lunak SAS, versi 9.2 (SAS Institute).
HASIL
Dewasa Tinggi
Pendaftaran dan Hasil.).Tinggi dewasa ini tidak diketahui untuk 98 peserta (9,4%): 35 peserta perempuan dengan usia rata-rata 12 tahun (kisaran, 8-17) dan 63 peserta laki-laki dengan usia rata-rata 14 tahun (kisaran, 7-19) di pengukuran tinggi lalu.
Disesuaikan rata tinggi badan orang dewasa adalah 1,2 cm lebih rendah pada kelompok budesonide dibandingkan pada kelompok plasebo (171,1 cm vs 172,3 cm, P = 0,001); tinggi dewasa rata-rata pada kelompok nedocromil (172,1 cm) adalah mirip dengan yang di kelompok plasebo (P = 0.61) (Tabel 1Tabel
1 Disesuaikan Tinggi Berarti Dewasa antara 943 peserta studi.Dan Gambar
2GAMBAR 2 Pengaruh Budesonide pada Dewasa Tinggi.).25 Defisit tinggi dewasa dalam
kelompok budesonide, dibandingkan dengan kelompok plasebo, lebih besar bagi perempuan (-1,8 cm, P = 0,001) daripada laki-laki (-0,8, P = 0,10 ), tetapi efek dari budesonide pada ketinggian dewasa tidak berbeda secara signifikan menurut jenis kelamin (P = 0,10 untuk interaksi) (Tabel 1). Meskipun defisit lebih besar untuk peserta yang lebih muda pada awal percobaan daripada mereka yang lebih tua dan lebih besar untuk kulit putih daripada orang-orang dari ras lain atau kelompok etnis, efek budesonide pada ketinggian dewasa tidak berbeda secara signifikan sesuai dengan usia di pengadilan entri (P = 0,12 untuk interaksi), ras atau kelompok etnis (P = 0,50 untuk interaksi), atau durasi asma pada entri
percobaan (P = 0,35 untuk interaksi) (Tabel 1,dan Tabel S1 di Lampiran Tambahan). Defisit di ketinggian rata-rata yang disesuaikan pada kelompok budesonide, dibandingkan dengan kelompok plasebo, adalah 1,3 cm (95% confidence interval [CI], -1,7 ke -0,9) setelah 2 tahun pengobatan dan 1,2 cm (95% CI, -2,0 ke -0,4) pada akhir persidangan CAMP dan bertahan sampai dewasa tanpa kemajuan lebih lanjut (-1,2 cm; 95% CI, -1,9 ke -0,5) (Gambar 2B).
Pertumbuhan Velocity
Secara keseluruhan, tren usia sehubungan dengan kecepatan pertumbuhan di budesonide dan kelompok plasebo berbeda selama 2 tahun pertama dari percobaan bagi perempuan (P = 0,007) dan laki-laki (P <0.001) (Gambar. S2 di Lampiran Tambahan). Untuk kedua jenis kelamin, perbedaan dalam
Analisis sensitivitas
Dalam analisis sensitivitas dilakukan untuk menilai efek potensial hilang ketinggian dewasa, penurunan tinggi dewasa dalam kelompok budesonide dibandingkan dengan kelompok plasebo juga dihitung dengan imputasi hilang ketinggian dewasa berdasarkan usia tulang pada akhir sidang 19 ( -1,1 cm, P = 0,004) dan beberapa imputasi multivariat (-1,2 cm, P = 0,002). Antara kelompok perbedaan disesuaikan rata tinggi dewasa tetap numerik mirip dengan yang di analisis primer dan signifikan untuk semua tujuh
definisi alternatif tinggi dewasa (Tabel 2Tabel 2 Disesuaikan Tinggi Berarti Dewasa,
Menurut Strategi Imputasi Digunakan untuk Hilang Data dan Definisi Tinggi Alternatif.).
Pada entri percobaan, data peserta untuk siapa pengukuran tinggi dewasa yang tidak tersedia mirip dengan data bagi mereka dengan pengukuran yang tersedia, kecuali untuk variabel dari situs klinik (P = 0,002) (Tabel S2 diLampiran Tambahan). Tidak ada interaksi antara kelompok studi dan salah satu kovariat dasar, menunjukkan bahwa perbandingan studi-kelompok di antara 943 peserta dengan tinggi dewasa diketahui mungkin cukup digeneralisasi untuk seluruh penduduk CAMP.
Efek glukokortikoid Dosis
Selama masa percobaan dari 4 sampai 6 tahun, rata-rata disesuaikan jumlah dosis glukokortikoid inhalasi yang 636,1 mg pada kelompok budesonide dan 88,5 mg pada kelompok nedocromil vs 109,4 mg pada kelompok plasebo (P <0,001 dan P = 0,14, masing-masing) . Selama masa tindak lanjut setelah sidang berakhir, mean disesuaikan jumlah dosis yang 381,0 mg pada kelompok budesonide dan 347,9 mg pada kelompok nedocromil vs 355,0 mg pada kelompok plasebo (P = 0,55 dan P = 0,87, masing-masing). Analisis sekunder sebagai diobati dari harian dosis disesuaikan dengan berat badan glukokortikoid inhalasi selama 2 tahun pertama sidang CAMP menunjukkan bahwa dosis harian yang lebih besar dikaitkan dengan tinggi dewasa yang lebih rendah (-0,1 cm untuk setiap mikrogram per kilogram, P = 0,007). Selain itu, tinggi dewasa lebih rendah dikaitkan dengan kelompok etnis Hispanik (P <0,001) dan jenis kelamin perempuan (P <0,001), serta Tanner tahap yang lebih tinggi (P <0,001), tinggi rendah (P <0,001), tubuh-besar Indeks massa (P <0,001), durasi yang lebih lama dari asma (P <0,001), uji kulit reaktivitas (P <0,001), dan kekurangan vitamin D (≤30 ng per mililiter, P = 0,004) pada awal. Prednison dosis kumulatif dari entri percobaan sampai pencapaian tinggi dewasa tidak mempengaruhi tinggi dewasa (P = 0,76).
DISKUSI
Dalam analisis intention-to-treat dari efek pertumbuhan supresif jangka panjang menghirup terapi glukokortikoid untuk asma dimulai pada anak-anak antara usia 5 dan 13 tahun, kami menemukan bahwa defisit tinggi diamati pada 1 sampai 2 tahun setelah memulai pengobatan bertahan sampai dewasa, meskipun defisit itu tidak progresif atau kumulatif. Kesimpulan kami didasarkan pada perbandingan acak dari tinggi dewasa, dengan data ketinggian tersedia untuk 91% dari kelompok CAMP, dengan
dewasa (Tabel 2). Kami menemukan sedikit bukti bahwa 98 peserta untuk siapa data mengenai tinggi dewasa yang hilang berbeda di entri sidang dari 943 peserta dengan data yang tersedia (Tabel S2 di Lampiran Tambahan).
Sebaliknya, satu-satunya penelitian kohort lainnya prospektif longitudinal yang diikuti pasien menjadi dewasa 11 merupakan penelitian open-label, dan pada saat pasien mencapai usia dewasa, hanya 15 dari kontrol asli yang tersedia, sehingga para peneliti merekrut 51 saudara kandung yang sehat dari pasien dengan asma menjadi kontrol. Para peneliti dalam studi yang berdasarkan kesimpulan mereka dari kurangnya efek jangka panjang pada ketinggian di temuan bahwa kedua kontrol dan peserta menerima budesonide mencapai diprediksi tinggi dewasa bukan pada perbandingan acak dari ketinggian dewasa dicapai oleh dua kelompok.
Defisit pertumbuhan kecepatan yang kami amati dalam kelompok budesonide, dibandingkan dengan kelompok plasebo, selama 2 tahun pertama pengobatan terutama di kalangan anak-anak prapubertas (Gambar. S2 di Lampiran Tambahan). Kemampuan kita untuk lebih menguraikan efek durasi
pengobatan, usia saat pengobatan, dan status pubertas selama pengobatan pada kecepatan pertumbuhan terbatas karena membingungkan. Namun demikian, efek pada tinggi dewasa dari budesonide dibandingkan dengan plasebo jelas ditunjukkan pada populasi CAMP.
Dua studi 1-tahun sebelumnya dari beklometason dipropionat juga menunjukkan penurunan lebih besar dalam pertumbuhan pada anak-anak prapubertas dibandingkan anak pubertas. 26,27 Seperti penelitian lain di mana anak-anak prapubertas menerima dosis yang berbeda dari glukokortikoid inhalasi yang sama yang telah menunjukkan efek dosis-respons pada pertumbuhan, 28,29 penelitian kami
menunjukkan, efek tergantung dosis berdasarkan berat badan pada peserta CAMP (Tabel S3 di Lampiran Tambahan).
Kami menemukan bahwa lebih lama waktu sejak diagnosis asma pada awal percobaan dan atopi (setiap tes kulit positif) adalah faktor risiko independen untuk tinggi dewasa lebih pendek (Tabel S3 di Lampiran Tambahan). Peneliti lain telah melaporkan peningkatan insiden perawakan pendek pada anak dengan atopi dan asma. 30-32 Salah satu studi 31 menunjukkan bahwa perawakan pendek dikaitkan dengan onset awal asma (sebelum usia 3 tahun), sebuah temuan yang konsisten dengan data kami. Namun, retardasi pertumbuhan atopi diinduksi telah dikaitkan dengan keterlambatan maturasi tulang dan dengan demikian dianggap tidak akan mempengaruhi tinggi dewasa. 32,33 Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa ketika pertumbuhan asma dan atopi Merusak, defisit dapat bertahan sampai dewasa.
Kami memilih dosis harian 400 mg budesonide untuk percobaan CAMP untuk memastikan efek terapi pada anak-anak dengan asma ringan dan orang-orang dengan asma sedang. 2 Sejak itu telah menunjukkan bahwa pemberian harian 200 mg budesonida dengan cara kering bubuk inhaler efektif mengontrol gejala asma dan mengurangi eksaserbasi pada anak-anak 5 sampai 11 tahun. 3Bahkan pada dosis rendah ini, ada penurunan melaporkan rata-rata 1,0 cm selama 2 tahun pertama terapi. 3 Meskipun sistemik efek glukokortikoid inhalasi yang tergantung dosis, mereka juga tergantung pada indeks
lebih tinggi dan untuk menggunakannya dalam dosis terendah yang efektif pada anak dengan asma persisten. 1,9
Kesimpulannya, penurunan pertumbuhan terlihat dalam beberapa tahun pertama pemberian
