M ahdi Jufr i, Asnimar Binu, Julia Rahmawati * Depar temen Far masi FMIPA-UI Depok
PEN D A HULUA N
A . LA TA R BELA KA NG
Daya kelarutan suatu zat ber-khasiat memegang peranan penting dalam formulasi suatu sediaan far-masi (Kim CK, 1999). Lebih dari 50% senyawa kimia baru yang ditemukan saat ini bersifat hidrofobik. Kegunaan secara klinik dari obat-obat hidro-fobik menjadi tidak efisien dengan rendahnya daya kelarutan, dimana akan mengakibatkan kecilnya pe-netrasi obat tersebut di dalam tubuh (Law rence, 2000)). Kelarutan suatu z at berkhasiat y ang kurang d ari 1 mg/ ml mempunyai tingkat disolusi yang kecil karena kelarutan suatu
FO RM ULASI GAM EKSAN
DALAM BEN TUK M IKRO EM ULSI
Majalah Ilmu Kefarmasian, Vol. I, No.3, Desember 2004, 160 - 174 ISSN : 1693-9883
ABSTRACT
The clinical use of the poorly water-soluble drug substance become inefficient by means of low level penetration of such kind drug in the body. M icroemulsion is a dispersion system like an emulsion which could help to increase the solubility of poorly water-soluble drug. In this research, poorly water-soluble drug is made in a dosage form of microemulsion with Gamexan as a model. A n experiment has been conduct by using benzyl benzoate as an oil phase, Tween 20 with variety concentra-tion (35% ;40% ;45% ) and sodium lauryl ether sulphate as surfactant components. The evaluation are consist of determining the amount of Gamex an in the microemulsion and stability test both physic and chemically. The result shows that all three of the microemulsion formula dosage form indicate good stability during two months of storing.
Key words : microemulsion, Gamexan, surfactant.
o bat d engan tingkat d iso lusi o bat tersebut sangat berkaitan.
ber-kadar lemak tinggi dapat diberikan d alam bentuk emulsi m/ a. Peng-gunaan sediaan emulsi dapat me-ningkatkan absorpsi dari obat ter-sebut (Tamilvanan, 2002).
Mikroemulsi merupakan suatu sistem dispersi yang dikembangkan dari sediaan emulsi. Bila dibanding-kan dengan emulsi, banyak karak-teristik d ari m ikro em ulsi y ang membuat sediaan ini menarik untuk digunakan sebagai salah satu sistem penghantaran obat (drug delivery sys-tem). Antara lain mempunyai kesta-bilan dalam jangka waktu lama secara termodinamika, jernih dan transpa-ran, dapat disterilkan secara filtrasi, biaya pembuatan murah, mempunyai daya larut yang tinggi serta mempu-nyai kemampuan berpenetrasi yang baik. Karakteristik tersebut membuat mikro emulsi mempunyai peranan penting sebagai alternatif dalam for-mula untuk zat aktif yang tidak larut (Gao Z G, 1998)).
Penelitian sebelumnya menun-jukkan bahwa dalam bidang farmasi, sediaan mikroemulsi telah diterap-kan sebagai salah satu sistem peng-hantaran obat untuk zat aktif seperti steroid, hormon, insulin, vasopresin dan imunosupresive. Mikroemulsi dapat dibuat untuk sediaan topikal, intradermal, pulmonal, okular, intra-muskular dan sediaan oral.
Pada penelitian ini, akan dila-kukan percobaan pendahuluan pem-buatan sediaan mikroemulsi dengan g am eksan sebag ai m o d el o bat. Gameksan adalah suatu zat aktif yang bersifat hidrofobik dan dikenal luas
penggunaannya dalam bidang far-masi sebagai obat anti kutu dan anti tungau (Nantel AJ, 2001).
B. TUJUA N PENELITIA N
Membuat sediaan mikroemulsi untuk zat yang tidak larut dengan menggunakan variasi ko nsentrasi surfaktan d an g ameksan sebag ai model obat.
BA HA N DA N CA RA KERJA A . BA HA N
Gameksan (A ndenex Chemie), Tw een 20 (H arum Sari), Benz il benzoat (Brataco), Natrium lauril eter sulfat (Henkel), Aquadest, n-heksan (Sigma).
B. A LA T
Alat gelas, corong pisah, neraca analitis, aerator, viscometer Brook-field RVF, hot plate Thermolyne type 1000 Stir Plate, motor pengaduk RW 20 Janke & Kunkel IKA-Werk, Table-top Centrifuge 5100 Kubo ta, p H-meter Jenw ay 3010, GC-7A Shima-dzu.
C. CA RA KERJA
1. Pemb uatan Sediaan M ikro-emulsi
itu, natrium lauril eter sulfat dima-sukkan kedalam larutan dan diaduk konstan pada suhu 40°C. Gameksan d ilarutkan d alam benzil benzo at kemud ian d id ispersikan ked alam fase air dengan pengadukan konstan yang dijaga pada suhu 40°C hingga tercapai suatu sediaan mikroemulsi yang jernih dan transparan.
3. M enentukan Bobot Jenis (20) Bobot jenis diukur menggunakan piknometer pada suhu 25°C.
4. Uji pH (21)
p H sed iaan d iukur d eng an meng g unakan p H-meter. Peng u-kuran dilakukan pada suhu ruang selama 8 minggu setiap 1 minggu sekali.
5. Stabilitas Sediaan M ikroemulsi Stabilitas sediaan mikroemulsi secara fisik melip uti bau, w arna, ho mo genitas, p H d an v isko sitas, d iev aluasi p ad a suhu kamar (26-29°C), temperatur tinggi dan tem-peratur rendah( freeze thaw) dalam waktu 8 minggu dengan pengamatan setiap 1 minggu sekali.
6. Uji V olume Sedimentasi M ikro emulsi d imasukkan ke dalam gelas ukur 100 ml sebanyak 50 ml, ditutup dengan kertas aluminium foil. Kemudian diamati sedimentasi yang terbentuk selama 24 jam, 48 jam, 72 jam hingga 1 minggu pada suhu kamar (25°C), dengan mengukur per-bandingan tinggi endapan dengan tinggi larutan mikroemulsi.
7. Uji Redispersi
M ikro emulsi d imasukkan ke dalam botol 100 ml, sebanyak 100 ml d an d id iamkan selama 8 minggu. Setelah 8 minggu dilakukan redis-p ersi d eng an cara m em balikkan botol dengan sudut 90° kemudian di-catat jumlah pengocokan yang diper-lukan hingga mikroemulsi terdispersi dengan baik.
2. Penetapan K adar G ameksan dalam M ikroemulsi
Penetapan kadar sampel
Penetapan kadar sampel dilaku-kan setelah dibuat kurva kalibrasi. Larutan sampel 10 ppm disuntikkan dengan volume injeksi sebesar 3 µl ke d alam alat kro mato g rafi g as, rekam kro mato graf d an luas area utama. Sistem kromatografi. Kroma-tografi gas yang dilengkapi dengan d etecto r ECD (Electron C apture Detector),menggunakan packed column
dengan fase diam adalah OV-101. Fase gerak ad alah gas N2 d engan aliran 74 m l/ m enit d an g as H e dengan aliran 72 ml/ menit. Kondisi kro mato grafi gas pad a saat pene-tap an kad ar samp el ad alah suhu kolom 160°C dan suhu injeksi 220°C.
Tabel 1. Rancangan Formulasi Sediaan
8. Uji Sentrifugasi
Sed iaan m ikro em ulsi d im a-sukkan ke dalam tabung sentrifugasi kemud ian d ilakukan p engo co kan atau sentrifugasi p ad a kecep atan 3000 rpm selama 30 menit.
9. Uji V iskositas
Pengukuran dilakukan dengan viskometer Brookfield yang meng-gunakan kecepatan 2, 4, 10, 20 rpm. Pengamatan viskositas mikroemulsi dilakukan selama 8 minggu setiap 1 minggu sekali.
HA SIL DA N PEM BA HA SA N A . HA SIL
1. Pemb uatan Sediaan M ikro-emulsi
Pada percobaan utama dilakukan setelah dilakukan percobaan penda-huluan. Pada percobaan utama di-buat formula sediaan mikroemulsi dengan variasi konsentrasi Tween 20 yaitu 35%, 40% dan 45%, konsentrasi natrium lauril eter sulfat 4% d an konsentrasi benzil benzoat 12%.
Sediaan mikro emulsi yang di-buat berd asarkan ketiga fo rmula yang telah ditentukan menghasilkan suatu larutan yang memiliki tampilan fisik jernih, transparan, berw arna kuning y ang berasal d ari w arna Tw een 20 yang d igunakan, mem-punyai bau khas dan sedikit agak kental.
2. Penetapan K adar G ameksan dalam M ikroemulsi
H asil p enetap an kad ar y ang
dilakukan setelah pembuatan sedia-an menunjukksedia-an persamasedia-an kurva kalibrasi yang diperoleh adalah y = 51525,59 + 603, 99x d eng an r = 0,993.
A pabila luas area dari sampel diplot pada persamaan kurva kali-brasi diatas, maka dipero leh pada formula A, kadar gameksan sebesar 107,87%. Formula B, kadar gameksan sebesar 99,87% dan formula C, kadar gameksan sebesar 106,85%. Apabila luas area sam p el d iband ing kan dengan luas area standar pada kon-sentrasi yang sama dengan meng-g unakan cara manual, d ip ero leh p ad a fo rmula A kad ar gameksan sebesar 87,19%, formula B sebesar 97,56% d an fo rm ula C sebesar 107,32%. Hasil selengkapnya dapat dilihat pada Tabel 2, 3 dan Gambar 1, 15-18.
3. M enentukan Bobot Jenis Sediaan mikroemulsi formula A m em p uny ai bo bo t jenis sebesar 1,0989. M ikro em ulsi fo rm ula B mempunyai bobot jenis 1,0995 dan formula C sebesar 1,1003 (Tabel 4).
4. Uji pH
Tabel 3. Data Serapan Larutan sampel
3 ml pada suhu kolom 160oC dan suhu injeksi 220oC
Sampel Konsentrasi Luas Area Tinggi
(ng) (A) (H)
A 30,273 71251 2040
B 32,037 70851 2074
C 30,291 89371 2320
Gambar 1. Kurva kalibrasi Gameksan standar
B mempunyai pH 6,43 dan media for-mula C mempunyai pH sebesar 5,74. Untuk mikroemulsi formula A, harga pH 5,74 pada minggu ke-1 dan men-jad i 5,71 pad a akhir pengamatan. Untuk formula B, mempunyai harga p H 5,72 p ad a m ing g u ke-1 d an menjadi 5,56 pada minggu ke-8. Dan untuk formula C, pada minggu ke-1 mempunyai harga pH 5,76 dan men-jad i 5,62 pad a akhir pengamatan. Hasil selengkap nya d ap at d ilihat pada Tabel 5 dan Gambar 2.
Tabel 4. Bobot Jenis Sediaan
Mikro-emulsi
Formula Bobot jenis (gram/ml)
A 1,0989
B 1,0995
C 1,1003
Tabel 2. Data Kurva kalibrasi Gameksan
standar pada suhu kolom 160oC dan suhu injeksi 220oC
Konsentrasi Luas Area Tinggi
(ng) (A) (H)
20,08 61766 1910
30,12 71234 2038
40,16 81541 2190
50,20 86222 2246
60,24 89782 2286
5. Stabilitas Sediaan M ikroemulsi a. Pada suhu kamar
Ketiga formula sediaan mikro-emulsi p ad a p eny imp anan y ang dilakukan pada suhu kamar tidak menunjukkan perubahan yang
ber-Gambar 2. Kurva hubungan pH formula A, B, C dengan waktu penyimpanan
Tabel 5. Hasil Pengamatan pH Formula
A,B,C
pH Formula
Minggu A B C
Media 6,38 6,43 5,74
I 5,74 5,72 5,76
II 5,71 5,70 5,72
III 5,72 5,68 5,69
IV 5,66 5,68 5,67
V 5,74 5,69 5,75
VI 5,75 5,69 5,73
VII 5,67 5,64 5,69
VIII 5,64 5,56 5,62
arti. Ketiga sed iaan mikro emulsi tetap transparan, jernih dan homo-gen. Warna dan bau tidak mengalami p erubahan yang mend asar. Hasil dapat dilihat pada Tabel 6, 7 dan 8.
b. Pada suhu tinggi (60°C) Ketiga formula sediaan mikro-emulsi d isimpan pad a suhu 60°C selama 7 hari berturut-turut. Dari hasil pengamatan diperoleh baik for-mula A , B dan C tidak mengalami pengendapan, tidak pecah dan tidak terbentuk gumpalan.
Tabel 6. Hasil pengamatan warna, bau & penyimpanan Formula A pada suhu kamar
Formula A
Minggu Warna Bau Pemisahan Endapan
I KJ Khas Homogen
-II KJ Khas Homogen
-III KJ Khas Homogen
-IV KJ Khas Homogen
-V KJ Khas Homogen
-VI KJ Khas Homogen
-VII KJ Khas Homogen
-VIII KJ Khas Homogen
-Tabel 7. Hasil pengamatan warna, bau & penyimpanan Formula B pada suhu kamar
Formula B
Minggu Warna Bau Pemisahan Endapan
I KJ Khas Homogen
-II KJ Khas Homogen
-III KJ Khas Homogen
-IV KJ Khas Homogen
-V KJ Khas Homogen
-VI KJ Khas Homogen
-VII KJ Khas Homogen
-VIII KJ Khas Homogen
-Keterangan : KJ = kuning jernih
Tabel 8. Hasil pengamatan warna, bau & penyimpanan Formula C pada suhu kamar
Formula C
Minggu Warna Bau Pemisahan Endapan
I KJ Khas Homogen
-II KJ Khas Homogen
-III KJ Khas Homogen
-IV KJ Khas Homogen
-V KJ Khas Homogen
-VI KJ Khas Homogen
-VII KJ Khas Homogen
-mikroemulsi pada suhu dingin meng-alami perubahan w arna dan kejer-nihan dimana sediaan menjadi keruh dan berwarna putih susu serta men-jadi lebih kental bila dilihat dari laju alirnya. Ketika d itempatkan pad a suhu kamar, ketiga formula sediaan mikroemulsi dapat kembali ke kea-d aan semula, yaitu larutan yang jernih dan transparan. Hal ini terjadi selama tiga siklus berturut-turut. 6. Uji V olume Sedimentasi
Hasil pengukuran volume sedi-mentasi selama 8 minggu menunjuk-kan bahw a ketiga formula sediaan mikroemulsi tidak memperlihatkan ad anya sed imentasi yang terjad i. Dimana sediaan mikroemulsi tetap jernih dan transparan.
7. Uji Redispersi
Ketiga formula sediaan mikro-emulsi tidak membutuhkan pengo-cokkan agar dapat terdispersi kem-bali dan laju alir kemkem-bali baik. Hal ini d ikarenakan ketig a fo rm ula sediaan mikroemulsi tetap menun-jukkan suatu larutan yang terdispersi sempurna dan tetap dapat mengalir dengan baik.
8. Uji Sentrifugasi
Ketika d ilakukan sentrifugasi dengan kecepatan 3000 rpm selama 30 menit, ketiga formula tidak me-nunjukkan ad anya d ua fase yang terpisah (creaming) melainkan tetap merupakan suatu larutan tunggal. 9. Uji V iskositas
Hasil pengukuran viskositas mi-kroemulsi selama 8 minggu dengan
menggunakan viskometer Brookfield pada suhu kamar (27°C) menunjuk-kan bahwa sediaan mikroemulsi for-mula A meng alami p ening katan v isko sitas d ari m ing g u ke-1 ke ming g u ke-2, y aitu d ari 135 cp s menjadi 147,5 cps. Pada minggu ke-3 mengalami p enurunan v isko sitas menjad i 140 cp s d an meng alami p ening katan p ad a m ing g u ke-4 menjadi 150 cps. Minggu ke-5 terjadi peningkatan viskositas menjadi 165 cp s d an minggu ke-6 mengalami penurunan viskositas menjadi 152,5 cps. Pada minggu ke-7 mengalami peningkatan viskositas sebesar 162,5 cp s d an p ad a akhir p eng amatan mengalami p enurunan v isko sitas menjadi 152,5 cps.
Pada formula B, dari minggu ke-1 ke minggu ke-2 mengalami pening-katan dari 135 cps menjadi 148 cps. Minggu ke-3 mengalami penurunan menjadi 142,5 cps. Mulai minggu ke-4 hingga minggu ke-6 mengalami peningkatan viskositas dari 150 cps m enjad i 167,5 cp s. M ing g u ke-7 hingga akhir pengamatan mengalami penurunan viskositas dari 162,5 cps hingga 152,5 cps.
Gambar 3. Kurva hubungan viskositas formula A, B, C dengan waktu penyimpanan.
Gambar 4. Kurva viskositas formula A, B, C pada minggu ke-1.
Gambar 6. Kurva viskositas formula A, B, C pada minggu ke-8.
Gambar 7. Kurva viskositas formula A pada minggu ke-1, 4 & 8.
B. PEM BA HA SA N
1. Pemb uatan Sediaan M ikro-emulsi
Zat aktif yang digunakan sebagai model obat pada pembuatan sediaan mikroemulsi ini adalah gameksan. Gameksan dikenal luas pengguna-anya dalam bidang farmasi sebagai obat kutu dan tungau. Sediaan mikro-emulsi ini menggunakan benzil ben-zoat, suatu minyak sintetik dari asam benzoat sebagai fase minyak, dimana gameksan sangat mudah larut di-dalamnya. A danya surfaktan non-ionik pada suatu formulasi sediaan mikro emulsi sudah mampu mem-bentuk mikroemulsi tanpa bantuan penambahan kosurfaktan. Berdasar-kan penelitian terdahulu menunjuk-kan bahwa penggunaan kosurfaktan berupa alkohol rantai pendek meng-akibatkan masalah akibat toksisitas d an iritasi y ang d itimbulkanny a (Malco mso n, 1998). Selain itu, ke-mampuan melarutkan dari ko
sur-Gambar 9. Kurva viskositas formula C pada minggu ke-1, 4 & 8.
faktan dalam sediaan mikroemulsi M/ A lebih tinggi bila dibandingkan dengan surfaktan yang digunakan (MiltonJ1995). Konsekuensinya ketika mikroemulsi M/ A dilarutkan, partisi kosurfaktan akan lebih kuat ke fase air. A kibatnya ko nsentrasi ko sur-faktan akan hilang pada permukaan m iny ak-air, y ang p ad a akhirny a mengakibatkan ketidakstabilan pada sistem mikroemulsi itu sendiri. Itulah sebabnya pada percobaan ini tidak digunakan kosurfaktan.
2. Penetapan K adar G ameksan dalam M ikroemulsi
kadar gameksan dalam formula A d an C m enjad i lebih d ari 100% . Sed angkan bila luas area samp el d iband ing luas area stand ar pad a ko nsentrasi yang sama, d ipero leh kad ar gameksan p ad a fo rmula C melebihi 100%. Hal ini menandakan ketid akakuratan hasil p erco baan penetapan kadar gameksan dengan meng g unakan kro mato g rafi g as. Akan tetapi banyak faktor eksternal d an internal mempengaruhi hasil penetapan kadar sediaan ini. Antara lain respon alat yang kurang maksi-mal, kurang berhasil dalam mengeks-traksi obat dari sediaan atau kesa-lahan ketika melakukan preparasi sampel yang akan ditetapkan kadar-nya. Metode ini perlu diuji coba lagi. Berdasarkan hasil pengamatan selama 8 minggu pada ketiga formula sediaan mikroemulsi menunjukkan hasil bahw a sediaan stabil bila di-simpan pada suhu kamar. Tampilan fisik yang tetap ho mo gen, w arna tidak berubah dan bau yang cende-rung tid ak mengalami perubahan memperlihatkan tidak adanya reaksi kimia berarti yang dapat mengaki-batkan sistem menjadi tidak stabil.
Begitu juga ketika ketiga formula sediaan mikroemulsi disimpan pada suhu tinggi 60°C. Tidak adanya peru-bahan seperti pengendapan, pecah atau terjadinya gumpalan yang me-nunjukkan sediaan stabil pada suhu tinggi. Hal ini juga menunjukkan bahw a fase air dan minyak dengan bantuan surfaktan dapat membentuk suatu larutan tunggal yang terdis-persi dengan baik.
Hasil pengukuran volume sedi-mentasi selama 8 minggu menun-jukkan bahwa ketiga formula sediaan mikroemulsi tidak memperlihatkan adanya sedimentasi, flokulasi atau-pun creaming yang terjadi. Dimana sediaan mikroemulsi tetap menam-pakkan keadaan fisik berupa suatu larutan yang jernih dan transparan. Begitu juga untuk uji red isp ersi, d im ana ketig a fo rm ula sed iaan mikro emulsi tid ak membutuhkan pengocokkan agar dapat terdispersi kembali dan laju alir kembali baik. Dan ketika dilakukan sentrifugasi pada kecepatan 3000 rpm selama 30 menit, sed iaan mikro emulsi tetap tidak menunjukkan adanya flokulasi atau creaming. Hal ini dikarenakan ketiga formula sediaan mikroemulsi tetap menunjukkan suatu larutan yang terdispersi sempurna dan tetap dapat mengalir dengan baik. Kese-muanya menunjukkan bahwa sediaan mikroemulsi cukup stabil.
Hasil p eng ukuran v isko sitas mikroemulsi selama 8 minggu de-ng an m ede-ng g unakan v isko m eter Brookfield pada suhu kamar (27°C ) menunjukkan bahwa sediaan mikro-emulsi fo rmula A , B d an C mem-punyai viskositas yang cenderung mengalami peningkatan pada ming-gu-minggu pertama dan kemudian setelah m ing g u ke-4 atau ke-5 mengalami penurunan visko sitas. Visko sitas yang d ihasilkan tid ak begitu besar menunjukkan bahw a sediaan mikroemulsi mengandung partikel-partikel yang mampu ter-d isp ersi ter-d eng an baik sehing g a
mempunyai laju alir yang baik. Bila dilihat dari diagram yang dihasilkan selama penyimpanan, ketiga formula sed iaan cend erung menunjukkan aliran pseudoplastis dan mendekati aliran Newton. Hal ini dikarenakan sediaan mikroemulsi mengandung ukuran partikel yang kecil seperti suatu larutan tung g al sehing g a kekentalan sediaan cukup rendah. Pada sifat aliran pesudoplastis ada-ny a p ening katan shearing stress
KESIM PULA N DA N SA RA N A . KESIM PULA N
Sed iaan mikro emulsi d engan Gameksan sebagai model obat hidro-fobik dapat dibuat pada suhu 40°C dan kecepatan pengadukan sebesar 750 rp m d eng an benz il benz o at sebagai fase minyak serta meng-gunakan campuran surfaktan, yaitu Tween 20 dalam berbagai konsentrasi dan Natrium lauril eter sulfat. Ketiga formula sediaan mikroemulsi yang dibuat cukup stabil baik secara fisik maup un kimia selama d ua bulan penyimpanan.
B. SA RA N
Perlu dilakukannya penelitian lebih lanjut tentang p embuatan sediaan mikroemulsi dengan meng-g unakan berbameng-g ai m acam fase minyak dan ko mpo nen surfaktan. Selain itu perlu adanya studi lanjutan mengenai pengaruh surfaktan ter-had ap kelarutan o bat hid ro fo bik ditinjau dari segi pola pelepasan obat dan perbandingannya dengan bentuk sediaan jadi yang lain.
DA FTA R PUSTA KA
Akbas, H., T. Sidim & M. Iscan. 2003. Effect of Polyoxyethylene Chain Length and Electrolyte on The Viscosity of Mixed Micelles. Jour-nals Tubitak. 27:357-363.
A ndasarie, T. 2002. Penelitian Pen-dahuluan Pembuatan Niosom M eng-gunakan M altodekstrin DE 5-10 dari Pati Singkong. Skripsi Program
Sarjana. Jurusan Farmasi, FMIPA UI, Depok: 3-5.
A nonim, 1993. British Pharmacopeia International Edition. London. Bakan, J. A . 1994. Microemulsions.
Dalam. Swarbick, J., Boylan, J. C. 1994. Encyclopedia of Pharmaceu-tical Technology V olume 9. Marcel Dekker Inc, New York: 375-421. Block, Lawrence H. 1995. Emulsions and M icro em ulsio ns. D alam. Lieberman, Herbert A ., Rieger, Martin M., 1995. Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse System Vol. 2. Marcel Dekker, Inc, New York: 335-369.
Depkes. 1995. Farmakope Indonesia Ed IV. Dep artem en Kesehatan Republik Indonesia. Jakarta. Feely, J.,Johnson, K. & Williams, M.
2001. Nanoencapsulated Micro-emulsions for Potential Oral De-livery of Insulin. http:/ / w w w . otc.isu.edu/ ~das/ Presentations-2001-pdf/ insulin-pdf, 2 Januari 2003, pkl. 13.00.
Gao, Z.-G., et al.1998. Physicochemi-cal Characterization and Evalu-ation of a Microemulsion System for Oral Delivery of Cyclosporin A. International Journal of Pharma-ceutics. 183: 75-86.
Kim, C-K. & Park, K.-M.1999. Prepa-ration and Evaluation of Flur-biprofren-loaded Microemulsion for Parenteral Delivery. Interna-tional Journal of Pharmaceutics.
181: 173-179.
Pa-pers. Step Exhibitio n Limited. Turnbridge Wells.
Kim, C-K. & Park, K.-M.1999. Prepa-ration and Evaluation of Flurbi-profren-loaded Microemulsion for Parenteral Delivery. Interna-tional Journal of Pharmaceutics.
181: 173-179.
Kristensen, H.G. 1999. Enhanced Drug Dissolution and A bsorp-tion. http:/ / www. pharm.unito. it/ itcrs/ erasmus/ erasmz.html. 2 Januari 2003, pkl 13.00.
Lachman, L., Lieberman, Herbert A., Kanig & Joseph L., 1994. Teori dan Praktek Farmasi Industri II. Terj. Dari The Theory and Practise of Industrial Pharmacy, o leh Suyatmi, Siti. UI-Press. Jakarta: 1029-10901.
Lawrence ,M. Jayne and Rees, Gareth D. 2000. Micro emulsio n-based media as Novel Drug Delivery Systems. A dvanced Drug Delivery Reviews. 45:1:89-121
Malcolmson, C., Satra, C., Kantaria, S., Sidhu, A . & Law rence, M.J. 1998. Effect of Oil on The Level of Solubilization of Testoteron Propionate into Nonionic Oil-in-Water Microemulsions. Journal of
Pharmaceutical Sciences. 87: 109-116.
Martin, A., J. Swarbrick, dan A. Cam-marata. 1993. Farmasi Fisik Jilid 2 Edisi III. Terj. dari Physical Phar-macy, Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences,
oleh Yoshita, UI-Press. Jakarta: 940-1010.7. Reyno ld , JEF (ed ). 1982.
Milton, J. 1995. Surfactants A nd Inter-facial Phenomena. Harwood Aca-demic Publishers, Sw itzerland: 4-5.
Nantel, A .J. 2001. Lindane. http:/ / w w w .inchem.org. 21 Juni 2003. pkl 10.29.
Sud armo . 1999. Pestisida. Penerbit Kanisius. Yogyakarta.
Tamilvanan, S., Gursay, R Neslihan & Benita S. 2002. Emulsion-based Delivery Systems for Enhanced Drug Absorption. Business Brief-ing, Pharmatech: 156-161.
