BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Anemia Pada Gagal Ginjal Kronik 2.1.1 Definisi Anemia pada Gagal Ginjal Kronik
The National Dyalisis Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) merekomendasikan anemia pada penyakit gagal ginjal kronik jika kadar hemoglobin <11,0 gr/dl (hematokrit <33%) pada wanita premenopause dan pasien prepubertas, dan <120 gr/dl pada laki laki dewasa dan wanita postmenopause. Dan berdasarkan PERNEFRI 2011, dikatakan anemia pada penyakit ginjal kronik jika Hb ≤ 10 gr/dl dan Ht ≤ 30%.
Tabel 2.1. Anemia pada Gagal Ginjal Kronik
Stagea GFR
other evidence of kidney damage 3A
5 ≤ 15 Established Renal Failure
2.1.2 Etiologi Anemia pada Penyakit Gagal Ginjal Kronik
Penyebab utama anemia pada GGK (Bakta, 2006; Eckardt,2000 : Wilson, 2005) :
1. Penurunan eritropoesis karena berkurangnya produksi eritropoetin oleh ginjal akibat kerusakan parenkim ginjal itu sendiri, menurunnya afinitas hemoglobin terhadap oksigen dan rendahnya set point dari eritropoetin.
juga dapat menghambat eritropoesis. Disamping itu dapat juga disebabkan oleh kehilangan darah iatrogenic dan defisiensi besi dan asam folat serta kehilangan darah melalui traktus genitorius atau gastrointestinal karena defek hemostasis dimana trombosit tidak berfungsi dengan baik.
2.2 Erithropoetin
2.2.1 Definisi Erythropoeitin
Erythropoietin (EPO) adalah suatu hormon yang dihasilkan oleh ginjal
yang memajukan pembentukan dari sel-sel darah merah oleh sumsum tulang
(bone marrow) (Kantz,1991).
Sel-sel ginjal yang membuat erythropoietin adalah khusus sehingga dapat
peka pada tingkat-tingkat oksigen yang rendah didalam darah yang mengalir
melalui ginjal. Sel-sel ini membuat dan melepaskan erythropoietin ketika tingkat
oksigen terlalu rendah.Tingkat oksigen yang rendah mungkin mengindikasikan
anemia, suatu jumlah sel-sel darah merah yang berkurang, atau molekul-molekul
hemoglobin yang membawa oksigen keseluruh tubuh.
Erythropoietin secara kimia adalah suatu protein dengan suatu gula yang
melekat (suatu glycoprotein).Ia adalah satu dari sejumlah dari glycoproteins yang
serupa yang melayani sebagai stimulans-stimulans (perangsang) untuk
pertumbuhan dari tipe-tipe spesifik dari sel-sel darah didalam sumsum tulang
(Ghezzi, 2004).
Erythropoietin menstimulasi (merangsang) sumsum tulang (bone marrow)
untuk menghasilkan lebih banyak sel-sel darah merah.Kenaikan yang berakibat
darinya dalam sel-sel merah meningkatkan kapasitas darah mengangkut oksigen.
Sebagai pengatur utama dari produksi sel merah, fungsi-fungsi utama
erythropoietin adalah untuk :
1. Memajukan perkembangan dari sel-sel darah merah.
2. Memulai sintesis dari hemoglobin, molekul didalam sel-sel darah merah
yang mengangkut oksigen.
diproduksi pada suatu tingkat yang lebih kecil oleh hati. Hanya kira-kira 10% dari
erythropoietin dihasilkan didalam hati. Gen erythropoietin telah ditemukan pada
kromosom 7 manusia (in band 7q21). Rentetan DNA yang berbeda yang mengapit
gen erythropoietin bertindak untuk mengontrol produksi erythropoietin dari hati
lawan dari ginjal.
Hormon erythropoietin dapat terdeteksi dan diukur dalam darah. Tingkat
dari erythropoietin dalam darah dapat mengindikasikan kelainan-kelainan sumsum
tulang (seperti polycythemia, atau produksi sel darah merah yang meningkat),
penyakit ginjal, atau penyalahgunaan erythropoietin (Fendrey, 2004)
2.2.2 Struktur Kimia pada Erythropoeitin
EPO adalah 30.4 kD glikoprotein dan sitokin kelas 1 yang terdiri dari 165 asam amino. EPO memiliki empat rantai asam oli- gosaccharide sisi (3 N-linked dan 1 O-linked) dan berisi hingga 14 residu asam sialat.Porsi karbohidrat yang drate yang memberikan kontribusi 40% dari berat molekulnya. Rantai samping polisakarida N-linked tampaknya penting untuk biosintesis dan sekresi EPO, meningkatkan stabilitas dalam darah, dan membatasi hati Ance jelas, sehingga memfasilitasi transit sistemik EPO dari ginjal ke sumsum tulang .Sifat variabel kandungan asam sialic menimbulkan EPO isoform dengan perbedaan biaya. Sebagai ber num gugus asam sialic pada bagian karbohidrat dari EPO meningkat, begitu juga serum yang paruh sedangkan kapasitas penurunan reseptor mengikat. Ance jelas (Jelkmann, 1992).
tergantung pada tekanan oksigen lokal. HIF cepat hancur dalam sel baik oksigen melalui penandaan untuk degradasi di protea- beberapa) oleh von Hippel-Landau penekan tumor protein (pVHL), tapi ketika pengiriman oksigen berkurang, pVHL berhenti proteolisis yang HIF, meningkatkan kadar HIF, yang kemudian meningkatkan produksi EPO (Sasaki, 2000).
EPO reseptor (EPOR) adalah 66 kD membran glikosuria protein biasanya terdiri dari 484 asam amino dan 2 rantai peptida; itu milik keluarga sitokin dan faktor pertumbuhan reseptor besar [3]. Binding penelitian telah didemonstrasikan bahwa EPOR memiliki afinitas yang berbeda untuk EPO dan bahwa isoform EPOR dengan afinitas yang lebih tinggi untuk EPO mungkin bertanggung jawab untuk efek erythropoietic EPO, sedangkan isoform dengan afinitas yang lebih rendah untuk EPO mengikat mungkin memiliki efek nonerythropoietic, seperti jaringan pro-proteksi (Sasaki, 2000).
Domain sitoplasmik dari EPOR mengandung sejumlah phosphotyrosines yang terfosforilasi oleh aktivasi anggota dari Janus-tipe keluarga tirosin protein kinase (JAK2), yang terikat pada subunit beta umum dari EPOR [13]. Selain mengaktifkan protein kinase mitogen-diaktifkan (MAPK), phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), dan protein 3-kinase B (Akt) jalur (Gambar 1), phosphotyrosines juga berfungsi sebagai situs docking untuk sinyal transduser dan aktivator transkripsi (STAT ), seperti STAT5. Tion Dephosphoryla dari JAK dapat disebabkan oleh fosfatase dengan internalisasi konsekuen dan degradasi kompleks EPO/EPOR, yang menandai akhir kegiatan EPO. Hal ini untuk mencegah overactivation, yang dapat menyebabkan exces-erythrocytosis komprehensif (Semenza, 1991).
2.2.3 Fungsi Fisiologis EPO
dalam erythroblasts, yang kehilangan inti mereka untuk membentuk retikulosit.Setelah beberapa hari, retikulosit kehilangan reticulin dan menjadi eritrosit (sel darah merah) (Sasaki, 2003). Culocytes Reti dan eritrosit berhenti mengekspresikan EPOR dan berhenti menjadi responsif terhadap EPO (Ghezzi, 2004). EPO mengikat EPORs pada sel progenitor erythroid menyebabkan aktivasi JAK2-STAT5 sinyal cara path- dan fosforilasi PI3K dan Akt1 [25] (Gambar 1). Akt-dimediasi fosforilasi Bad di kompleks Bad-Bcl-xL melepaskan protein antiapoptotic Bcl-xL, yang menekan erythroid sel progenitor apoptosis [26]. Akt juga terlibat dalam beberapa jalur yang pro kelangsungan hidup sel mote dan efek antiapoptotic melalui bition inhi- dari FOXO3a, inaktivasi GSK3b, induksi XIAP, inaktivasi caspases, dan pencegahan rilis krom C sitokrom (Gambar 2). Efek ini tidak hanya meningkatkan sifat erythropoietic EPO tetapi tampaknya penting dalam perlindungan jenis sel lain dan dapat menyebabkan dilaporkan neuronal dan ginjal pro efek yang tektif.
2.2.4. Endogen EPO
EPO manusia disinttesis di sel peritubulus ginjal dan sebagin kecil di hati. Gen EPO manusia terletak pada kromosos 7pterq22, mengandung 5 ekson dan 4 intron. Gen ini memproduksi sebuah polipeptida setelah proses transkripsi yang mengandung 193 asam amino. Dalam proses modifikasi setelah translasi, polipeptida ini mengalami proses glikosilasi pada 3 ikatan nitrogen (N-glikosilasi) dan 1 ikatan oksigen (O-glikosilasi). Selanjutnya akan terjadi pembentukan ikatan dusulfida bersamaan dengan pelepasan 27 urutan asam amino hidrofobik sekretorik. Pada saat memasuki aliran darab, asam amino arigin rantai ujung karboksil memisahkan diri sehingga total jumlah asam amino adalah 165 asam amino. Struktur primer EPO matang mengandung 165 asam amino (Masuda, 2000).
akan menuju sel induk eritrosit dalam sumsum tulang. EPO lebih berperan pada tahap CFUE dan pronormoblas yang lebih dekat dengan eritrosit matur daripada tahap BFU-E.
2.3 Erithropoetin Sebagi Terapi
2.3.1 Recombinant Human Erythropoetin (rHuEPO)
Produksi EPO dengan derajat kemurnian tinggi dapat terlaksana karena perkembangan teknik rekayasa genetika. Penggunaan EPO endogen untuk tujuan terapi tidak dimungkinkan karena hormon EPO terdapat pada tubuh manusia dengan konsentrasi rendah. Dalam perkembangan pembuatan rHuEPO,beberapa penelitian melaporkan bahwa proses N-glikosilasi memberikan kemampuan biologi rHuEPO. Adanya peningkatan jumlah akan meningkatkan aktivitas biologi rHuEPO.
Dalam kondisi normal (Gambar A), hanya 1 bagian progenitor eritoid tingkat lanjut yang membutuhkan sedikit EPO dapat bertahan hidup dan menghasilkan sejumlah normal eritrosit yang matur.
Pada keadaan gagal ginjal terminal yang ditandai dengan adanya kegagalan produksi EPO, yaitu sejumlah besar (mayoritas) progenitor eritroid mengalami apoptosis oleh karena rendahnya kadar EPO dalam sumsum tulang. Hanya sebuah subpopulasi progenitor yang sangat senditif terhadap EPO dan hanya membutuhkan kadar EPO dengan dengan pada kadar sangat rendah dapat bertahan hidup. Pemberian rHuEPO menyebabkan suatu peningkatan aktivitas eritropoesis dengan jalan menghambat proses apoptosis dari sejumlah besar progenitor eritrosit tingkat lanjut yang memiliki sensitivitas intermediet (Gambar B) (Cazolla, 1997).
Pada keadaan anemia karena hemolisis atau kehilangan darah akut, produksi EPO endogen dari ginjal meningkat beberapa kali lipat yang menyebabkan tinggi kadar EPO dalam sumsusm tulang. Hampir semua progenitor eritroid, dapat bertahan hidup.Keadaan ini menyebabkan peningkatan eritropoesis secara maksimal. Pemberian rHuEPO tidak diperlukan untuk meningkatkan eritropoesis lebih lanjut (Gambar C) (Cazolla, 1997).
2.3.2 Pemakaian (aplikasi) Klinik Penggunaan EPO pada Keadaan Uremia Sebelum pemakain EPO secara massal, sekitar 75% pasien-pasien penyakit ginjal kronik yang menjalani hemodialisis memiliki kadar <30% dimana sekitar 15-25% menurunkan transfuse sel darah merah secara periodic. Pemakian EPO pada pasien-pasien HD reguler yang memerlukan tarnfusi darah di Amerika menunjukkan penurunana kebutuhan transfusi yang signifikan.
Pada pasien penyakit ginjal kronik yang menjalani hemodialisa reguler, transfuse darah biasanya dilakukan durante hemodialisis untuk menghindari kelebihan cairan dalam tubuh.
Terapi yang efektif sampai saat ini didapati dari recombinant human erithropoetin.terapi ini diberikan secara intravena kepada pasien hemodialisa, telah terbukti meningkatkan eritropoetin yang drastis. Hal ini memungkinkan untuk mempertahankan kadar Hb normal setelah transfuse darah berakhir.
2.3.3 Farmakokinetik dan Keadaan Uremia
Secara umum pemberian sub-kutan lebih efektif dibandingkan dengan pemberian intravena. Penelitian farmakokinetik menunjukkan bahwa waktu paruh pemberian intravena adalah 4-9 hari, sedangkan waktu paruh pemberian sub-kutan > 24 jam. Perlu diperhatikan untuk tidak menghentikan pemberian rHuEPO hanya karena target Hb tercapai, Karena kadar Hb menurun lebih rendah dari yang dapat diantisipasi karena peningkatan Hb sebelumnyamenekan produksi EPO endogen (Fisher, 2003)
2.3.4 Dosis dan Evaluasi Terapi rHuEPO
2.3.5 Evaluasi Pemberian Terapi rHuEPO
Europian best Practise Guidelines merekomendasikan target Hb > 11 g/dl pada penderita gagal ginjal kronik. National Kidney Foundationmerekomendasikan target Ht 33-38%. Berdasarkan Konsensus Manajemen Anemia pada gagal ginjal kronik, oleh PERNEFRI 2001 target Hb > 10 g/dl dan Hematokrit > 30%.
Parameter yang perlu dievaluasi pada pemberian terapi EPO: hemoglobin atau hematocrit, indeks sel darah merah, jumlah retikulosit, parameter Status Besi Tubuh yaitu serum (SI), ion total iron binding capacity (TIBC), saturasi transferrin, dan ferritin serum.
Pemberian terapi dengan rHuEPO pada keadaan uremia dan non-uremia menyebabkan terjadinya keadaan defisiensi besi.Oleh karena itu pada pemberina terapi rHuEPO perlu diperhatikan gejala dan tanda keadaan defisinisi besi yaitu ferritin serum, saturasi transferrin, dll.
Dua bentuk keadaan iron-deficienct erythropoiesis dapat terjadi dengan pemberian rHuEPO yaitu (Cazolla, 1997):
1. True Iron Deficiencyterjaid selama pemberian rHuEPO jangka panjang disebabkan karena adanya perpindahan progresif besi cadangansimpanan besi tubuh menuju ke eriron.
2. Functional atau Relative Iron Deficiency terjadi pada saat kadar cadangan status besi yang normal tetapi suplai besi dalam eritron tidak adekuat untuk memenuhi sel progenitor eritroid.
Deteksi awal iron-restricted erythropoiesis dapat dilakukan dengan menggunakan evaluasi reticulocyte Hb content (CHr).Pada penderita yang memenuhisalah satu dari kriteria di atas (saturasi transferrin < 20%, ferritin serum <100 mikrogram / liter, > 10% eritrosit hipokromik, atau retikulosit dengan CHr rendah), perlu dipertimbangkan untuk memberikan terapi tambahan suplementasi besi yang lebih agresif.
2.3.6 Efek Samping Terapi EPO
Tetapi sebagai terapi recombinant human erythropoietin memiliki efek samping yaitu meningkatkan Ht. antibody yang melawan materi rekombinan dan menghambat terhadap penggunaan eriproetin tidak terjadi.Efek samping utamnya adalah meningkatkan tekanan darah dan memerlukan dosis Heparin yang tinggi untuk mencegah pembekuan pada sirkulasi ekstra korporial selama dialisis.Pada beberapa pasien, thrombosis pada pembuluh darah dapat terlihat.
Peningkatan tekanan darah bukan hanya akibat peningkatan viskositas darah tetapi juga penigkatan tonus vaskuler perifer.Komplikasi thrombosis juga berkaitan dengan tingginya viskositas darah bagaimana pun sedikitnya satu kelompok investigator terlihat peningkatan trombosit.
2.4 Jenis Terapi Epo 2.4.1 Epoetin alpfa.
Bentuk biosintesis dari erythropoietin hormone glikoprotein.Urutan asam amino dan logika sifat bio dari epoetin alfa yang identic dengan en- erythropoietin manusia dogenous diekstrak dari urine pasien dengan anemia aplastik. Obat ini dibuat dari genetika rekayasa mamalia yang menggunakan teknologi DNA rekombinan (Davis, 1997).
Cara kerja dari eritropoetin alfa adalah dengan menginduksi produksi eritrosit eritrosit terutama drngan meangsang terjadi ploriferasi dan diferensiasi dengan bekerja sama dengan BFU-E , CHU-E, CFU-MK, CFU-GM) (Lodish, 1995).
sifat protein yang dimiliki oleh obat. Sehingga harus diberikan melalui parental (IV, injeksi subkutan, injeksi intraperitoneal). Penyerapan obat akan lebih lambat apabila melalui sub kutan atau intarperitoneal. Namun konsentrasi serum lebih meningkat apabila pemberian melalui intravena.Epoetin alfa dipecah menjadi kompertemen tunggal dengan volume distribusi yang mendekati volume plasma (sekitar 4-5% dari berat badan) (Faulds, 1989).
2.4.2 Epoetin Beta
Epoetin beta adalah glikoprotein yang merangsang proliferasi dan diferensiasi proses kompartemen sel erythroid induk dan juga memiliki efek stimulsi pada proliferasi dan pematangan kompartemen erythron terebut. Oleh karena itu epoetin beta menyebabkan peningkatan pembentukan hemoglobin dan percepatan terkait pemasangan sel dan pengurangan waktu siklus sel. Efek lebih lanjut dari epoetin beta adalah percepatan pematangan retikulosit dan penignkatan pelepasan retikulosit.
Proses penyerapan epoetin beta. Pemberian obat melalui sub kutan memberikan waktu paruh selama 12 -28 jam setelah pemberian. Waktu paruh dari epoetin beta secara intravena antara 4-12 jam.
