Neurona Vol. 27 No. 4 Juli 2010
PATOFISIOLOGI SKIATIKA
Thomas Eko P*
ABSTRACT
Introduction: The ancient Greeks were familiar with sciatic neuralgia and used the term ‘sciatica’, to describe pain or felt around the hip or thigh. Sciatica is a relatively common condition with a lifetime incidence varying from 13% to 40%. The corresponding annual incidence of an episode of sciatica ranges from 1% to 5%. Fortunately, the majority of cases resolve spontaneously with simple analgesia and physiotherapy. However, the condition has the potential to become chronic and intractable, with major socio-economic implications. The most common cause of sciatica is herniated disc, beside infection and malignancy.
In the past, compression of nerve roots or dorsal root ganglia by herniated disc had been regarded as the cause of sciatica but recent study suggests that pressure on a nerve results in lost of function and is rarely associated with pain. There are good evidences that inflammation and immune responses play important roles in the pathophysiology of pain in sciatica. Many inflammatory mediators involved in the inflammation like Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α), Interleukin-1β, Interleukin-6, Prostaglandin and Nitric Oxide have pivotal role in sciatica, especially TNF-α. TNF-α appears to be able to sensitize the nerve root to pain when the latter has previously been subjected to mechanical stress, a hypothesis which is compatible with current understanding of the physiopathology of disc induced sciatica.
The role of immune system in sciatica is via Glycosphingolipid, Neurofilament and protein S-100. Pathophysiology of sciatica is very complex and involved interaction between compression factor, inflammation and immune responses. Understanding of this can lead to rational and better management of sciatic.
Keywords: Compression, immune, inflammation, pathophysiology, sciatica ABSTRAK
Pendahuluan: Skiatika merupakan suatu penyakit yang sudah ada sejak jaman Yunani kuno.
Lifetime incidence nya berkisar antara 13-40% dan insiden tahunan 1-5%. Nyeri skiatika dapat sangat mengganggu aktivitas sehari-hari, seperti berjalan, duduk dan berdiri. Untungnya sebagian besar kasus skiatika dapat sembuh dengan terapi analgetik sederhana dan fisioterapi. Meskipun demikian skiatika berpotensi menjadi kronik dan sulit diterapi sehingga mempunyai dampak yang besar terhadap sosial-ekonomi. Penyebab skiatika tersering adakah hernia nukleus pulposus (HNP) disamping penyebab lain seperti keganasan dan infeksi.
Dahulu dikira skiatika hanya disebabkan oleh faktor kompresi mekanis oleh diskus intervertebralis yang menekan saraf skiatika tetapi banyak penelitian yang membuktikan bahwa kompresi mekanis lebih berperan pada terjadinya defisit neurologis daripada nyeri. Akhir-akhir ini terdapat bukti-bukti yang kuat bahwa faktor inflamasi dan respon imun berperan penting dalam proses terjadinya nyeri pada skiatika. Pada proses inflamasi banyak mediator inflamasi yang berperan antara lain : Tumor Necrosis Factor-alpha
(TNF-α), Interleukin-1β, Interleukin-6, Matrix Metalloproteinase, Prostaglandin, Nitric Oxide dan
lain-lainnya, dimana TNF-α mempunyai peran yang sangat penting dalam skiatika. TNF-α dapat mensensitisasi
akar saraf kalau akar saraf tersebut telah terkena kompresi mekanis, hal ini sesuai dengan hipotesis patofisiologi skiatika terkini. Sistem imun yang berperan pada skiatika antara lain Glycosphingolipid, Neurofilament dan protein S-100.
Patofisiologi skiatika sangat komplek melibatkan interaksi antara faktor kompresi, inflamasi dan respon imun, dengan memahami lebih mendalam patofisiologi skiatika diharapkan kita dapat mengelola pasien skiatika dengan lebih baik dan rasional.
Kata kunci : skiatika, patofisiologi, kompresi, inflamasi, imun. * Bagian/SMF Ilmu Penyakit Saraf FK Udayana/RS Sanglah, Denpasar PENDAHULUAN
Skiatika adalah nyeri yang menjalar pada distribusi saraf skiatika akibat kelainan patologi pada saraf skiatika.1 Skiatika sudah ada sejak jaman Yunani kuno. Lifetime
Neurona Vol. 27 No. 4 Juli 2010
incidence nya berkisar antara 13-40% dan insiden tahunan 1-5%.2 Untungnya sebagian besar kasus skiatika dapat sembuh dengan terapi analgetik sederhana dan fisioterapi. Meskipun demikian skiatika berpotensi menjadi kronik dan sulit diterapi sehingga mempunyai dampak yang besar terhadap sosial-ekonomi.3 Penyebab skiatika tersering adakah hernia nukleus pulposus (HNP) disamping penyebab lain seperti keganasan dan infeksi.4 Penekanan akar saraf atau ganglion dorsalis oleh HNP telah lama diketahui sebagai menyebab skiatika, walaupun HNP dapat ditemukan pada 20-36%, pasien asimtomatis.5,6 Ruptur diskus tanpa HNP juga dapat menyebabkan nyeri radikuler, hal ini menunjukkan adanya mekanisme lain yang berperan pada skiatika selain penekanan saraf.7,8 Patofisiologi skiatika sangat komplek melibatkan interaksi antara faktor kompresi, inflamasi dan respon imun.3
PATOFISIOLOGI SKIATIKA
Patofisiologi skiatika sangat komplek melibatkan interaksi faktor kompresi, inflamasi dan imun.3 Terdapat asumsi bahwa protrusi diskus intervertebralis yang menekan akar saraf skiatika menyebabkan gejala skiatika, sehingga diharapkan gejala skiatika akan menghilang bila dilakukan pengangkatan diskus yang menekan akar saraf. Meskipun demikian Kelly (1951) berpendapat bahwa penekanan pada saraf lebih berperan pada gangguan fungsi saraf seperti parestesi dan kelemahan otot dan jarang menyebabkan nyeri.9 Terdapat bukti-bukti yang menyokong pendapat Kelly tersebut. Kelainan patologi
pada diskus dan stenosis kanalis yang dapat menyebabkan gangguan pada saraf ternyata banyak dijumpai pada pasien yang asimptomatis. Sebaliknya pada pasien HNP simptomatis dapat mengalami perbaiki klinik yang nyata tanpa perubahan pada kelainan patologi diskusnya, sedangkan tindakan yang menghilangkan diskus dan penyebab lain yang menekan akar saraf tidak selalu menghilangkan nyeri.10 Terdapat korelasi yang positif antara kompresi dan defisit neurologi pre operasi, hal ini mengarahkan bahwa kompresi lebih berperan terhadap gangguan fungsi daripada nyeri .11
1). Inflamasi
Hasil pemeriksaan histologi pada akar saraf posterior saat laminektomi yang menunjukkan adanya proses inflamasi mendukung teori bahwa inflamasi lebih berperan sebagai sumber nyeri akar saraf daripada faktor kompresi mekanis.12 Teori ini didukung oleh fakta bahwa penyuntikan autologous NP (nukleus pulposus) ke dalam ruang epidural anjing merangsang reaksi inflamasi yang hebat pada dura dan akar saraf dengan tanda-tanda fibrosis epidural.13
Aplikasi NP pada epidural babi menyebabkan penurunan kecepatan hantar saraf (KHS) disertai perubahan histologi walaupun tanpa penekanan radikuler.14 NP adalah mediator inflamasi utama yang potent yang berperan pada stadium awal dari HNP. Pada model binatang coba NP menyebabkan reaksi inflamasi pada akar saraf skiatika yang ditunjukkan dengan aktivitas ektopik yang terus menerus, demielinisasi, penurunan aliran darah ke ganglia dorsalis, peningkatan tekanan endoneural dan penurunan KHS.15
Kortikosteroid dosis tinggi memulihkan kelainan pada KHS dan peningkatan permeabilitas vaskuler endoneural yang diinduksi oleh NP.16, sehingga dapat disimpulkan bahwa materi yang disekresikan NP bersifat inflamasi dan neuro toksik serta menimbulkan perubahan struktural dan fungsional pada akar saraf .14
Pada proses inflamasi banyak mediator inflamasi yang berperan antara lain : Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α), Interleukin-1β (IL-1β), Interleukin-6, Phospholipase
Neurona Vol. 27 No. 4 Juli 2010 A2, Prostaglandin, Nitric Oxide dan lain-lainnya, dimana TNF-α mempunyai peran yang sangat penting dalam skiatika.
1. 1). Phospholipase A2 (PLA2)
Pada pasien HNP dengan nyeri radikuler , kadar PLA2 meningkat. PLA2 adalah enzim yang penting dalam proses inflamasi, PLA2 akan membebaskan Arachidonic acid
(AA) dari fosfolipid membran sel sebagai respon terhadap sitokin. AA sendiri merupakan prekursor dari mediator inflamasi leukotrin, prostaglandin dan tromboksan. Aktivitas PLA2 pada kasus HNP dengan sequester lebih tinggi daripada bulging disc dan terdapat korelasi yang kuat antara kadar PLA2 plasma dan diskus.17
Injeksi PLA2 pada ruang epidural tikus menyebabkan kelemahan otot dan gangguan sensibilitas pada ekstremitas serta timbulnya aktivitas ektopik pada radiks dorsalis lumbalis. Pemeriksaan histologi pada akar saraf setelah 3 hari menunjukkan tanda-tanda demielinisasi.18 Chymopapain suatu bahan yang dipakai untuk chemonucleolysis pada HNP mempunyai efek anti inflamasi dengan mengurangi aktivitas PLA2 sehingga dengan cepat menghilangkan nyeri tungkai sebelum terjadi perubahan pada ukuran diskus dan derajat penekanan.19
1. 2). Sitokin pro-inflamasi
Sitokin berperan penting dalam respon inflamasi. Sitokin pro-inflamasi antara lain IL-1β, IL-6, dan TNF-α disekresikan pada berbagai kelainan neurologi. Kadar sitokin
pro-inflamasi meningkat setelah terjadi penekanan saraf. Injeksi endoneural TNF-α
menyebabkan hiperalgesia termal dan alodinia mekanis, edema akar saraf, kerusakan sel Schwann, serta aktivasi makrofag.20 Kultur sel menunjukkan bahwa TNF-α, merupakan
komponen utama NP yang terdeteksi secara imunohistokimia pada sel NP.21 Pemberian TNF-α eksogen pada hewan percobaan menimbulkan nyeri neuropatik dan perubahan
pada KHS yang serupa dengan pemberian NP.22-24 Pemberian TNF-α pada ganglion akar
dorsal yang normal mengakibatkan alodinia yang menetap lebih lama daripada durasi pemberian, dan efek tersebut makin hebat pada saraf yang sebelumnya telah tertekan, melebihi efek yang disebabkan oleh penekanan itu sendiri.20 TNF-α dapat mensensitisasi
akar saraf kalau akar saraf tersebut telah terkena kompresi mekanis, hal ini sesuai dengan hipotesis patofisiologi skiatika terkini. Pada pasien HNP yang dioperasi karena skiatika didapatkan kadar yang tinggi dari IL-1β, IL-6, IL-8 dan TNF-α serta prostaglandin. TNF-α dapat menginduksi inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS) untuk menghasilkan
nitric oxide (NO) dimana NO adalah neurotransmitter nyeri yang potent. Sebaliknya pemberian aminoguanidine suatu penghambat NOS dapat mengurangi edema dan mengurangi pengaruh negatif pada konduksi saraf.25
TNF-α merupakan sitokin yang paling berperan pada proses inflamasi pada HNP, hal ini dibuktikan dengan percobaan pada babi, dimana efek negatif HNP pada konduksi saraf dapat dihambat secara total oleh Doxycycline suatu obat penghambat TNF-α.21 Doxycycline tidak hanya menghambat TNF-α, tetapi juga IL-1β, interferon γ, dan nitric oxide synthase, yang bertindak secara sinergis dengan TNFα.26 Pemberian Thalidomid
(inhibitor selektif TNF-α) mengurangi hiperalgesia thermal dan alodinia mekanis pada
skiatika, mekanismenya diduga melalui penghambatan produksi TNF-α endogen.20
Penggunaan antibodi anti-TNF-α poliklonal dan atau reseptor IL-1 secara kombinasi
memiliki efek yang lebih besar terhadap hiperalgesia termal dan alodinia mekanis.3 Efek pada kauda equina babi dihambat secara selektif oleh Etanercept (suatu penghambat TNF-α ) dan Infliximab (antibodi monoklonal anti TNF-α) . Obat-obat ini mengurangi
Neurona Vol. 27 No. 4 Juli 2010 efek negatif pada KHS, pembentukan trombus intra kapiler dan edema intra neural.27 Infus antibodi monoklonal anti TNF-α (Infliximab) pada pasien skiatika akibat HNP secara signifikan dapat mengurangi nyeri dibandingkan kontrol.28 Penelitian tersebut menunjukkan bahwa TNF-α berperan penting pada fase awal dalam patofisiologi terjadinya nyeri dan gangguan fungsi saraf akibat HNP. Hasil penelitian diatas mendukung hipotesis Law of Pain dari Omoigui (2007) yang mengatakan bahwa semua proses nyeri berasal dari inflamasi dan respon inflamasi.29
Walaupun percobaan dengan hewan masih terjadi beberapa kontradiksi, diduga peran TNF-α adalah sebagai berikut: (a) terkait dengan disfungsi saraf dan mensensitisasi akar
saraf yang sebelumnya telah terpapar kompresi mekanis; (b) ditemukan di sel NP dan Schwann; (c) menyebabkan abnormalitas elektrofisiologis, histologis, dan menunjukkan perilaku yang serupa dengan efek pemberian NP, efek ini lebih besar apabila terdapat kompresi mekanis; (d) produksi TNF-α endogen terjadi pada tahap awal penyakit dan
berlangsung singkat (e) agen penghambat TNF-α dapat mengurangi atau menghambat
abnormalitas yang ditimbulkan NP; (f) pemberian TNF-α lokal dan sistemik memberikan
efektivitas yang sama.30 2). Sistem Imun.
Terdapat bukti-bukti kuat bahwa sistem imun juga berperan dalam reaksi antara NP dan akar saraf. Glycosphingolipid (GSL) terdapat pada berbagai sel dalam sistem saraf tepi dan saraf pusat. Dalam keadaan normal titer antibodi terhadap GSL rendah tetapi titernya meningkat bila terjadi reaksi auto imun seperti pada sindrom Guillan-Barre. Antibodi terhadap GSL meningkat pada 71% pasien dengan skiatika akut, 61,9% pada
follow up 4 tahun dan 54 % pada pasien yang mengalami operasi disektomi. 31
Marker dari sel glia dan neuron yang mengalami kerusakan adalah : neurofilament, glial fibrillary acidic protein, S-100 protein dan neuron-specific enolase. Didapatkan peningkatan yang signifikan kadar dari protein neurofilament (NFL) dan S-100 dalam liquor serebrospinal (LCS) pasien yang mengalami operasi diskus dibandingkan kontrol. Pasien dengan gejala skiatika kurang dari 3 bulan menunjukkan kadar protein NFL yang lebih tinggi daripada pasien yang menderita skiatika lebih dari 3 bulan. Pasien yang gejala neurologinya menetap 3 bulan pasca operasi mempunyai kadar NFL pre operasi yang lebih tinggi daripada yang tidak mengalami sequelae.32
NP mensekresi substansi yang dapat menginduksi reaksi autoimun pada herniasi diskus, terutama diskus yang mengalami ekstrusi.33 Reaksi inflamasi dalam keadaan normal merangsang terjadinya respon imun, tetapi pada HNP terjadi respon imun abnormal dimana terbentuk antibodi terhadap jaringan saraf normal, hal ini berhubungan dengan skiatika kronik. Penelitian ini menunjukkan bahwa reaksi imun pada sistem saraf diduga berperan pada patogenesis skiatika akut maupun kronis.
3). Kompresi mekanis.
Selain faktor inflamasi dan respon imun ternyata faktor kompresi juga berperan dalam proses nyeri pada pasien skiatika. Kompresi kauda equina dengan tabung silikon yang non irritant pada tikus menyebabkan aktivitas ektopik pada n.suralis yang lebih tinggi secara signifikan dibandingkan kontrol. Pemberian infus nitroprusside yang merupakan sumber NO dapat meningkatkan aktivitas ektopik pada binatang dengan kompresi kauda equina.34
Studi observasional dengan magnetic resonance imaging (MRI) pada 394 pasien nyeri tungkai didapatkan hasil sebagai berikut : 9,6 % tidak menderita penyakit diskus,
Neurona Vol. 27 No. 4 Juli 2010 3,3% bulging, 11,4 % protrusi, 68,5 % ekstrusi dan 7,1 % sequestisasi dari diskus.35 Terdapat korelasi positif antara beratnya penyakit diskus dan nyeri tungkai.
Berbeda dengan akar saraf, dorsal root ganglia (DRG) yang normal pun sangat sensitif terhadap penekanan.36 Penekanan DRG menghasilkan aksi potensial berulang dan lama yang tidak terjadi pada penekanan akar dorsal.37 Relevansi DRG dalam patofisiologi skiatika didukung oleh penemuan bahwa DRG merupakan daerah yang paling sering terkena tekanan dari herniasi diskus .38
Pada HNP terjadi peningkatan kadar NFL dan Protein S-100 dalam LCS. Protein tersebut adalah spesifik untuk sistem saraf, adanya protein tersebut mengindikasikan adanya kerusakan sistem saraf. Bila bahan autologous nukleus pulposus diberikan pada akar saraf S1 babi maka hanya pada akar saraf S1 yang mengalami kompresi saja kadar NFL dan total protein dalam LCS meningkat secara signifikan, hal ini tidak terjadi pada kelainan yang hanya mengenai nukleus pulposus saja.39
Pada model binatang coba yang dilakukan eksperimental herniasi diskus pada radiks dorsalis L4 ternyata paparan dengan NP saja tanpa disertai kompresi akar saraf tidak menyebabkan perubahan ambang rangsang mekanis dan thermal secara bermakna. Tetapi pada binatang yang terpapar dengan NP dan kompresi akar saraf menunjukkan penurunan ambang rangsang thermal.40
Tingginya insiden pasien asimptomatik yang mengalami abnormalitas pada diskus yang berhubungan dengan gangguan saraf menunjukkan bahwa kompresi saja tidak menyebabkan nyeri pada skiatika. Tindakan laminektomi tidak selalu efektif menghilangkan rasa nyeri (keberhasilan terapi 40-80%). 41 Terdapat korelasi yang lemah
antara beratnya gejala dan luasnya hernisasi diskus serta hasil akhir terapi konservatif dan pembedahan hampir sama.42 Meskipun bulging disc pada berbagai tingkatan sering dijumpai dalam klinik tetapi sequesterisasi dan ekstrusi jarang terjadi pada pasien yang asimptomatis.
Proses inflamasi nampaknya di eksaserbasi oleh efek kompresi pada akar saraf. Radiks lumbosakral rawan terhadap drainase sistem vena sehingga suseptibel terhadap kompresi. Hal ini dapat menerangkan bahwa meskipun kompresi hanya minimal dapat menyebabkan edema akar saraf, inflamasi intraneural dan hipersensitivitas. Meskipun kongesti pasif tidak selalu menyebabkan inflamasi karena radiks lumbal rawan mengalami kongesti dan edema hal ini dapat menyebabkan eksaserbasi inflamasi.43
RANGKUMAN
Lesi serabut saraf aferen primer yang diakibatkan oleh kompresi dan materi NP yang bersifat neurotoksik akan menginduksi aktivasi sel residen imun dan rekruitmen dari sel inflamasi ke arah sel yang mengalami lesi sehingga terjadi kaskade inflamasi. Pada kaskade inflamasi sel mast diaktivasi sehingga melepaskan TNF-α, yang akan mensensitisasi nosiseptor dan berkontribusi pada rekruitman neutrofil dan makrofag. Pada sel saraf neutrofil dan makrofag keduanya memproduksi dan mensekresi neurotransmiter, neuropeptida dan mediator inflamasi seperti TNF-α, Prostaglandin E2 (PGE2), bradikinin, serotonin, histamin, NGF dan sebagainya. Cocktail mediator tersebut secara langsung mengaktivasi nosiseptor dan menyebabkan sensitisasi nosiseptor serta berkontribusi pada terjadinya nyeri neuropatik, sehingga timbul nyeri baik yang spontan maupun hiperalgesia primer. 44
TNF-α adalah sitokin pro-inflamasi utama yang muncul paling awal kemudian diikuti oleh IL-1β dan menyusul IL-6.44,45 TNF-α bertindak sebagai pemicu aktivasi
Neurona Vol. 27 No. 4 Juli 2010 sitokin lain dan Growth Factor sebagai respon terhadap lesi saraf atau inflamasi.46 TNF-α berperan pada terjadinya nyeri neuropatik dengan menginduksi kerusakan akson, rekruitmen makrofag dan aktivitas ektopik pada saraf tepi serta hiperalgesia .47
TNF-α akan mengaktifkan faktor trankripsi NF kB untuk mengawali produksi iNOS yang selanjutnya menghasilkan NO. NF kB sendiri dapat diaktifkan oleh radikal oksigen sehingga terjadi reaksi umpan balik di mana NO mengaktifkan faktor transkripsi yang dapat meningkatkan produksi iNOS lebih lanjut (Gambar 1). Sekali disintesis, secara in vitro NO dalam makrofag akan terus diproduksi sedangkan in vivo produksi ini dapat dihambat oleh TGF-β untuk mencegah kerusakan pada sel host.48 NO berperan pada
patogenesis dan maintenance nyeri neuropatik, kaskade NO-cGMP berkontribusi pada nyeri yang diinduksi oleh PGE2.49
Peranan NO diduga melalui peningkatan iNOS yang meningkat akibat keradangan kronis . Terdapat bukti-bukti yang kuat adanya hubungan timbal balik yang erat antara jalur bio sintesis NO dan PG.50 Interaksi antara NO dan PG terjadi pada beberapa tingkatan. NO berpengaruh langsung pada ekspresi COX dan biosintesis PG, sebaliknya AA dan metabolitnya yang dihasilkan oleh isoform COX juga berpengaruh pada biosintesis NO . Nitric Oxide juga mempengaruhi aktivitas enzim COX-2 dengan melalui post trankripsi dan translasi sehingga makrofag meningkatkan produksi PG. Terdapat pula bukti bahwa NO juga mengaktifkan COX-1. NFkB merupakan inducer
COX-2 yang kuat dan peranan inhibisi NO pada COX-2 juga dimediasi oleh inhibisi NFkB .50 NO dihasilkan berbagai tipe sel di jaringan perifer oleh iNOS karena adanya proses inflamasi. Sekali diekspresikan iNOS secara terus menerus akan mensintesis NO dalam jumlah besar dan dalam periode waktu yang lama.51
Neurona Vol. 27 No. 4 Juli 2010 Gambar 1. Patogenesis Skiatika Diskogenik
Kompresi mekanis dan inflamasi bertindak secara sinergis dengan reaksi inflamasi mendominasi pada tahap awal. Karena itu, walaupun tidak ada penekanan mekanis, substansi yang disekresikan NP dapat menimbulkan abnormalitas fungsional dan struktural pada akar saraf, dimana nyeri hanya dapat dirasakan apabila akar saraf tersebut telah terkena faktor mekanis.33 NP mensekresi substansi yang dapat menginduksi reaksi autoimun pada herniasi diskus, terutama diskus yang mengalami ekstrusi. Dari bukti-bukti diatas dapat disimpulkan bahwa nyeri radikuler pada radiks saraf skiatika merupakan interaksi yang kompleks antara faktor inflamasi, imun dan kompresi.
RINGKASAN
Patofisiologi skiatika sangat komplek melibatkan interaksi antara faktor kompresi mekanis, reaksi inflamasi dan respon imun. Dengan memahami lebih mendalam patofisiologi skiatika diharapkan kita dapat mengelola pasien skiatika dengan lebih baik dan rasional.
DAFTAR PUSTAKA
1. Merskey H, Bokduk N. Classification of Chronic Pain, 2nd Edn. IASP Press, 1994; 13, 15, 198 2. Frymoyer JW. Back pain and sciatica. N Engl J Med 1988; 318:291–300
3. Stafford MA, Peng P, Hill DA. Sciatica : a review of history, epidemiology, pathogenesis, and the role epidural steroid injection in management. Br J Anaesth 2007;99:461-73
Disc herniation
Foraminal compression Inflammation Immunological Reaction
PLA2 Cytokines
Arachidonic acid TNF α IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8
Thromboxane NO NF κB iNOS Leukotrienes PG
Neurona Vol. 27 No. 4 Juli 2010 4. Bickels J, Kahanovitz N, Rubert CK, et al. Extraspinal bone andsoft-tissue tumours as a cause of
sciatica. Clinical diagnosis and recommendations: analysis of 32 cases. Spine 1999; 24: 1611–6 5. Wiesel SW, Tsourmas N, Feffer HL, Citrin CM & Patronas N . A study of computer-assisted
tomography. I. The incidence of positive CAT scans in an asymptomatic group of patients. Spine 1984; 9: 549–551.
6. Boden SD, Davis DO, Dina TS, Patronas NJ & Wiesel SW. Abnormal magnetic-resonance scans of
the lumbar spine in asymptomatic subjects. A prospective investigation. J Bone Joint Surg [Am] 1990; 72: 403–408.
7. Ohnmeiss DD, Vanharanta H & Ekholm J . Degree of disc disruption and lower extremity pain. Spine 1997; 22: 1600–1605.
8. Ohnmeiss DD, Vanharanta H & Ekholm J. Relation between pain location and disc pathology: a study of pain drawings and CT/discography. Clin J Pain 1999;15: 210–217.
9. Kelly M. Pain due to pressure on nerves. Spinal tumours and the intervertebral disc. Neurology 1956; 6: 32–6
10. Garfin SR, Rydevik BL, Brown RA. Compressive neuropathy of spinal nerve roots. Spine 1991; 16: 162–6
11. Takahashi K, Shima I, Porter RW. Nerve root pressure in lumbar disc herniation. Spine 1999; 24: 2003–6
12. Lindahl O, Rexed B. Histological changes in spinal nerve roots of operated cases of sciatica. Acta Orthop Scand 1951; 20: 215–25
13. McCarron RF, Wimpee MW, Hudkins PG, Laros GS. The inflammatory effects of nucleus pulposus: a possible element in the pathogenesis of low back pain. Spine 1987; 12: 760–4
14. Olmarker K, Rydevik B, Nordborg C. Autologous nucleus pulposus induces neurophysiologic and
histologic changes in porcine cauda equina nerve roots. Spine 1993;18:1425–32.
15. Olmarker K, Byrod G, Cornefjord M, Nordborg C, Rydevik B. Effects of methylprednisolone on nucleus pulposus-induced nerve root injury. Spine 1994;19:1803–8
16. Byrod G, Otani K, Brisby H, Rydevik B, Olmarker K. Methylprednisolone reduces the early vascular permeability increase in spinal nerve roots induced by epidural nucleus pulposus applidcation. J Ortho Res 2000 ;18:983-7
17. Piperno M, Hellio le Graverand MP, Reboul P, et al. Phospholipase A2 activity in herniated lumbar discs. Spine 1997; 22: 2061–5
18. Chen C, Cavanaugh JM, Ozaktay C, Kallakuri S, King AI. Effects of phospholipase A2 on lumbar nerve root structure and function.Spine 1997; 22: 1057–64
19. Kato F, Mimatsu K, Kawakami N, Iwata H, Miura T. Serial changes observed by magnetic resonance imaging in the intervertebral disc after chemonucleolysis. A consideration of the mechanism of chemonucleolysis. Spine 1992; 17: 934–9
20. Mulleman D, Mammou S, Griffoul I, Watier H, Goupille P. Pathophysiology of disk-related low back pain and sciatica. II.-Evidence supporting treatment with TNF-alpha antagonists. Joint Bone Spine 18 Jul 2005
21. Olmarker K, Larsson K. Tumor necrosis factor alpha and nucleus-pulposus-induced nerve root injury. Spine 1998;23:2538–44.
22. Igarashi T, Kikuchi S, Shubayev V, Myers RR. Volvo Award winner in basic science studies.
Exogenous tumor necrosis factor-alpha mimics nucleus pulposus-induced neuropathology.
Molecular, histologic, and behavioral comparisons in rats. Spine 2000;25:2975–80.
23. Wagner R, Myers RR. Endoneurial injection of TNF-alpha produces neuropathic pain behaviors. Neuroreport 1996;7:2897–901.
24. Aoki Y, Rydevik B, Kikuchi S, Olmarker K. Local application of disc-related cytokines on spinal
nerve roots. Spine 2002;27:1614–17.
25. Brisby H, Byrod G, Olmarker K, Miller VM, Aoki Y, Rydevik B. Nitric oxide as a mediator of nucleus pulposus-induced effects on spinal nerve roots. J Orthop Res 2000; 18: 815–20
26. Mulleman D, Mammou S, Griffoul I, Watier H, Goupille P. Pathophysiology of disk-related sciatica. I.-Evidence supporting a chemical component. Joint Bone Spine 18 Jul 2005
27. Olmarker K, Rydevik B. Selective inhibition of tumor necrosis factor-a prevents nucleus pulposus-induced thrombus formation, intraneural oedema, and reduction of nerve conduction velocity. Spine 2001; 26: 863–9
Neurona Vol. 27 No. 4 Juli 2010 28. Karppinen J, Korhonen T, Malmivaara A, et al. Tumor necrosis factor-a monoclonal antibody,
infliximab, used to manage severe sciatica. Spine 2003; 28: 750–4
29. Omoigui S. The biochemical origin of pain-Proposing a new law of pain : The origin all pain in inflammation and the inflammatory response.Part 1 of 3 A unifying law of pain. Medical Hypotheses 2007; l 69: 70-82.
30. Goupille P, Mulleman D, Valat JP.Radiculopathy associated with disc herniation Ann Rheum Dis
2006;65: 141-143
31. Brisby H, Balague F, Schafer D, et al. Glycosphingolipid antibodies in serum in patients with sciatica. Spine 2002; 27: 380–6
32. Brisby H, Olmarker K, Rosengren L, Cederlund CG, Rydevik B. Markers of nerve tissue injury in the cerebrospinal fluid in patients with lumbar disc herniation and sciatica. Spine 1999; 24: 742–6 33. Olmarker K, Blomquist J, Stro¨mberg J, Nannmark U, Thomsen P, Rydevik B.Inflammatogenic
properties of nucleus pulposus. Spine 1995;20:665–9.
34. Onozawa T, Atsuta Y, Sato M, Ikawa M, Tsunekawa H, Feng X. Nitric oxide induced ectopic firing in a lumbar nerve root with cauda equina compression. Clin Orthop 2003; 408: 167–73
35. Porchet F, Wietlisbach V, Burnand B, Daeppen K, Villemure JG,Vader JP. Relationship between severity of lumbar disc disease and disability scores in sciatica patients. Neurosurgery 2002; 50: 1253–9
36. Howe JF, Loeser JD & Calvin WH . Mechanosensitivity of dorsal root ganglia and chronically injured axons: a physiological basis for the radicular pain of nerve root compression. Pain 1977; 3: 25–41.
37. Hanai F, Matsui N & Hongo N. Changes in responses of wide dynamic range neurons in the spinal
dorsal horn after dorsal root or dorsal root ganglion compression. Spine 1996; 21: 1408–14.
38. Rydevik B, Brown MD & Lundborg G. Pathoanatomy and pathophysiology of nerve root
compression. Spine 1984; 9: 7–15.
39. Skouen JS, Brisby H, Otani K, Olmarker K, Rosengren K, Rydevik B. Protein markers in cerebrospinal fluid in experimental nerve root injury. Spine 1999; 24: 2195–200
40. Myers Olmarker K. Pathogenesis of sciatic pain: role of herniated nucleus pulposus and deformation of spinal nerve root and dorsal root ganglion. Pain 1998; 78: 99–105
41. Yorimitsu E, Chiba K, Toyama Y, Hirabayashi K. Long-term outcomes of standard discectomy for
lumbar disc herniation. Spine 2001;26:652–7.
42. Atlas SJ, Keller RB, Chang Y, Deyo RA, Singer DE. Surgical and non surgical management of sciatica secondary to a lumbar disc herniation. Five-year outcomes from the Maine lumbar spine study. Spine 2001;26:1179–87.
43. Rydevik BL, Pedowitz RA, Hargens AR, Swenson MR, Myers RR, Garfin SR. Effects of acute, graded compression on spinal nerve root function and structure. An experimental study of the pig cauda equina. Spine 1991; 16: 487–93
44. Moalem G, Tracey DJ. Immune and inflammatory mechanisms in neuropathic pain. Brain Research Rev, 2006; 51 : 240 – 264.
45. Sommer C. Serotonin in pain and analgesia: actions in the periphery. Mol. Neurobiol 2004; 30: 117– 125.
46. Jin X., and Gerean RW. Acute p38-Mediated Modulation of Tetrodotoxin-Resistent Sodium
Channels in Mouse Sensory Neuron by Tumor Necrosis Faktor-α. J Neuroscience 2006; 26 (1) : 246-255.
47. Guneli E, Kazikdas KC, Kolatan E. Ghrelin may attenuate proinflammatory cytokine-mediated neuropathic pain. Medical Hypotheses 2007; 69 : 356–360.
48. Lowenstein CJ.Nitric oxide : A Physiologic Messenger. Ann Int Med 1994; 120 :3:227-237.
49. Aley KO, McCarter G and Levine JD. Nitric oxide signaling in pain and nociceptor sensitization in
rat. J Neurosci 1998; 18 : 7008-7014.
50. Mollace V, Muscoli C, Masni. et al. Modulation of Prostaglandin Biosynthesis by Nitric Oxide and
Nitric Oxide Donors.Pharmacol Rev 1005; 57:217-252
