PROSES BIOTRANSPORT OBAT DALAM TUBUH

PROSES BIOTRANSPORT

OBAT DALAM TUBUH

Drug in dosage form

Release

Drug particles in body fluids

Dissolution

Drug in solution Degradation

Absorption Liver Excretion GI Central Compartment Free  Bound Distribution Peripheral Tissues Pharmacologic effect

Mekanisme :

• Absorpsi (tahap awal); penembusan zat aktif →(efek farmakologi); saat mencapai target mel.perantaraan darah → perubahan hayati (metabolisme) → eliminasi

• Penyerapan; penetrasi

• Distribusi/metabolisme; difusi

Kesamaan perlintasan melalui membran biologis

Berbeda utk setiap bahan aktif

MEMBRAN BIOLOGIS

Definisi

halangan/sawar yang dilalui zat aktif sebelum mengalami proses ADME

Bentuk

-sawar dpt mrp susunan beberapa lapisan sel (kulit) - atau hanya satu sel basal (epitel sel usus halus)

- atau bahkan berukuran lebih kecil dari sel itu sendiri (membran antar sel atau pembatas organ intraseluler spt inti atau mitokondria)

merupakan satu kesatuan struktur yang sama utk semua membran (hewan, manusia, tumbuhan)

Sifat Membran

Konsep dikembangkan oleh:

- Overton → lapisan tipis, bahan menyerupai lemak

- Stain and Danielli → tdd 2 lap lemak (fosfolipid & kolesterol), kutub hidrofob menghadap ke bgn dlm dan kutub hidrofil mrp basal protein berada difase berair.

- Singer & Nicholson (Mozaik cair) →lap.ganda

muskolipid yg tdk sinambung yang salah satu sisi nya disisipi protein

- Pratt & Taylor → membran tdd 2 pori (diameter 10 nm dan 50-70 nm); air, ion dan zat terlarut dpt melintasi membran

Struktur Mosaik

(konsep Singer&Nicholson) polar

non polar

Membrane Characteristics

1. Membrane Composition

Membrane Type Phospholipid Protein

General 40% 60% Inner mitochondrial 20-25% 75-80% Myelin 75% 25% phospholipid

{

polar head non-polar tail

Membrane Characteristics

2. Membrane Structure

MEMBRANE COMPOSITION

MEMBRANE STRUCTURE

Terdiri atas :

2 basal lipid monomolekular fosfolipid dan kolesterol •Kutub hidrofob ke bagian dalam

Tebal 75 A

°

2 kutub hidrofil mengandung protein dan ujung fosfolipid yang polar

susunan statis

Model dinamik yang banyak diterima : Mosaik Cair – Matrik membran terdiri dari 2 lapisan lipid protein

globular yang tidak berkesinambungan dan saling menyesuaikan

– Gugus polar terletak pada permukaan membran dan non polar di dalam

– Tebal pori ± 85 A°

Membran sel

barrier permeasi obat, semipermeable

Faktor yg mempengaruhi obat melintasi membran

A.Komposisi membran sel

B. Sifat fisikokimia obat

Ukuran & bentuk kelarutan

Derajat ionisasi Kelarutan lipid

Characteristics of Cell membrane

– Lipid bilayer: bergerak scr horizontal, flexible,

& mgd seny polar yg tinggi.

– Molekul protein yg berfungsi sbg reseptor atau

ion channels di tempat obat bekerja.

Drug Characteristics

•molecular weight, shape, size

Tissue Estimated Pore Radius jejunem 7.5 A

ileum 3.5A

•lipid solubility

•ionization

•solubility in unstirred layer around cell

cell

unstirred layer

MECHANISMS OF BIOTRANSPORT

• Difusi Pasif

• Transpor Aktif

• Transpor dipermudah (fasilitasi)

• Vesikuler (Pinositosis dan Fagositosis)

• Transpor pasangan ion

MECHANISMS OF BIOTRANSPORT

Biotransport

Translokasi zat terlarut dari satu sisi barrier biologi ke sisi lainnya dlm bentuk utuh.

Passive Diffusion

semi-permeable membrane

DIFUSI PASIF

Transpor dari kadar tinggi ke rendah Gaya pendorong : gradien konsentrasi V = P (Ce - Ci)

V = D A K (Ce - Ci) X

Laju difusi tergantung pada :

– Tetapan difusi obat dalam bahan lipid (D) – Luas permukaan membran (A)

– Koefisien partisi (K) – Tebal membran (X) – Gradien konsentrasi

Pergerakan molekul obat

Molekul

obat

berpindah

scr acak

dari satu

titik ke titik

lain

Proses ini

disebut difusi

pasif

Tidak ada energi

yg dibutuhkan

utk mengangkut

Passive Diffusion

High

concentration

in this area

Pergerakan acak

dr daerah kons.

Tinggi ke kons.

rendah

Molekul obat

terdistribusi

secara merata

(equilibrium)

Passive Diffusion

C

e

l

l

M

e

m

b

r

a

n

e

Molekul obat dpt

berpindah dari

satu sel

membran ke sisi

lainnya scr

difusi pasif

Tapi molekul

obat hanya dpt

berpindah scr

difusi pasif jika

mrk terlarut dlm

Proses transport paling umum absoprsi

obat pd difusi pasif.

– Tergantung proses difusi melalui

phospholipid bilayer

– Harus ada perbedaan/gradien konsentrasi

melintasi membran

– harus senyawa larut lemak

– Harus dlm btk tdk ter-ion

TRANSPOR AKTIF

➢Arah absorpsi dari konsentrasi rendah ke tinggi

➢Diperlukan carrier dan energi

• Carrier merupakan konstituen membran, enzym yang mampu membentuk komplek dengan zat aktif dipermukaan membran

selanjutnya memindahkannya dan dilepaskan ke sisi lain, lalu carrier kembali ke tempat semula

Active Transport

M

e

m

b

r

a

n

e

Melibat sebuah

carrier molecule

Molekul obat

bertemu dg

molekul

pembawa

C

e

l

l

Sel memerlukan

energi untuk

membawa &

melepaskan

molekul bat ke

sisi yg lain

Active Transport

M

e

m

b

r

a

n

e

Melibat sebuah

carrier molecule

Molekul obat

bertemu dg

molekul

pembawa

C

e

l

l

Sel memerlukan

energi untuk

membawa &

melepaskan

molekul bat ke

sisi yg lain

Active Transport

M

e

m

b

r

a

n

e

Melibat sebuah

carrier molecule

Tidak seperti

difusi, transport

aktif tdk

tergantung

gradien

konsentrasi

C

e

l

l

Semua molekul

dpt berakhir di

sisi ini

TRANSPOR DIPERMUDAH (DIFUSI

TERFASILITASI)

Facilitated Diffusion

C

e

l

l

M

e

m

b

r

a

n

e

molekul tdk dpt

melewati

membran tanpa

bantuan

Molekul obat

memerlukan

carrier utk

menembus

membran

Facilitated Diffusion

M

e

m

b

r

a

n

e

Protein

pembawa

molekul dlm

membran

Ketika molekul

obat bertemu

carrier, ia akan

“membawa”

melintasi

membran

C

e

l

l

Facilitated Diffusion

M

e

m

b

r

a

n

e

Protein

pembawa

molekul dlm

membran

Ketika molekul

obat bertemu

carrier, ia akan

“membawa”

melintasi

membran

C

e

l

l

Facilitated Diffusion

M

e

m

b

r

a

n

e

Protein

pembawa

molekul dlm

membran

Ketika molekul

obat bertemu

carrier, ia akan

“membawa”

melintasi

membran

C

e

l

l

Facilitated Diffusion

M

e

m

b

r

a

n

e

Protein

pembawa

molekul dlm

membran

Molekul pembawa kemudian me-reset diri sendiri

Tdk ada energi sel yg digunakan Hanya bergerak dg gradien konsentrasi

C

e

l

l

Transport aktif & Transport dipermudah:

– Memerlukan carrier yg spesifik

– Proses akan jenuh pd substrat kons. tinggi

– Substrat bisa bersaing pd penyerapan

5-fluorouracil, obat antikanker, akan diserap oleh sistem transpor pyrimidine

Timbal akan diserap 0leh sistem tranport calcium

EXAMPLES OF TRANSPORTERS

TRANSPORTER Examples of drugs transported

Amino acids transporter Gabapentin, methyldopa, D-cycloserine

Oligopeptide transporter Cefadroxil, cefixime, cephalexin, lisinopril, captopril

Phosphate transporter Fosfomycin

P-glycoprotein efflux Etoposide, vinblastin Monocarboxylic acid

transporter

CHARACTERISTICS OF

CARRIER-MEDIATED TRANSPORT

Facilitated Diffusion Active Transport

Energi tidak √

Gradien konsentrasi tidak √

Exhibits saturation √ √

VESICULAR TRANSPORT

• Vesicular transport is a process of engulfing particles or dissolved materials by the cell

• Pinocytosis: engulfment of small solutes or fluids

• Phagocytosis: engulfment of larger particles or macromolecules (proteins)

• Endocytosis: moving into a cell

PINOSITOSIS

• Proses memungkinkan absorpsi molekul-molekul obat melewati membran dikarenakan kemampuan membran membalut bahan obat dengan membentuk sejenis vesikule yang menembus membran

Phagocytosis and Pinocytosis

Phagocytosis – sel mengalir disekitar

partikel besar & menelannya

Pinocytosis – cell takes in molecules

through invations in the membrane

Cell

Partikel asing

TRANSPORT PASANGAN ION

• Transport senyawa-senyawa terionisasi sangat kuat pada pH fisiologis

• Pembentukan kompleks netral (pasangan ion) dengan

substansi endogen seperti mucin memungkinkan difusi pasif dengan melewati membran

Filtrasi / konvektif

• Melalui pori membran (secara pasif) yang disebabkan gradien tekanan hidrostatik atau osmotik

• Transpor obat BM kecil (< 150) larut dalam air

• Laju absorpsi dipengaruhi oleh laju absorpsi air, ukuran molekul dan ukuran pori