Kimia Medisinal
(2 SKS)
P2: Hubungan struktur kimia dengan proses ADME (Bagian 1: Absorpsi)
An important task of medicinal chemistry is to understand and identify how ADME
Dari kuliah sebelumnya...
Sifat kimia fisika sbg dasar aktivitas obat
Pada proses absorpsi dan distribusi obat
dipengaruhi oleh: sifat lipofilik molekul obat (kelarutan dalam lemak/air) dan sifat elektronik molekul obat
(derajat ionisasi, suasana pH)
Pada proses interaksi obat dan reseptor
dipengaruhi oleh: tipe ikatan kimia, interaksi hidrofobik, kerapatan elektron, ukuran molekul obat, dan efek
stereokimia sifat sterik dan elektrik molekul obat Dari kuliah sebelumnya...
Pendahuluan
Obat masuk ke dalam tubuh: oral, parenteral, anal, dermal, atau cara lainnya dapat:
mengalami proses ADME (Absorpsi, Distribusi, Metabolisme, dan Ekskresi).
Modifikasi fisika: perubahan bentuk sediaan atau formulasi obat.
Modifikasi kimia: perubahan struktur molekul obat
Hal ini dapat mempengaruhi respon biologis.
Setelah terjadi proses absorpsi
Obat masuk ke cairan tubuh dan
didistribusikan ke organ dan jaringan: otot, lemak, jantung, dan hati.
Sebelum mencapai reseptor, obat melalui
berbagai macam sawar membran, pengikatan oleh protein plasma, penyimpanan dalam
depo jaringan, dan mengalami metabolisme.
4
Proses absorpsi dan distribusi obat
Fase kerja obat
5
Proses yang terjadi setelah obat diabsorpsi ke peredaran darah
Obat disimpan dalam depo jaringan
Obat terikat oleh protein plasma, terutama albumin
Obat aktif dalam bentuk bebas berinteraksi dengan reseptor sel khas dan menimbulkan respon biologis
Obat mengalami metabolisme:
Bioaktivasi (tidak aktif aktif) Bioinaktivasi (aktif tidak aktif)
Biotoksifikasi (aktif metabolit toksik)
Obat dalam bentuk bebas langsung diekskresikan
Obat di dalam peredaran darah
Hanya sebagian kecil molekul obat yang tetap utuh dan mencapai reseptor (target).
Sebagian besar obat berubah atau terikat pada biopolimer.
Sisi kehilangan (site of loss) adalah tempat dimana obat berubah atau terikat sehingga tidak mencapai reseptor protein darah, depo penyimpanan, sistem enzim.
Depo penyimpanan
Sisi kehilangan yang berfungsi sebagai tempat penyimpanan obat sebelum
berinteraksi dengan reseptor.
Ikatan obat-depo penyimpanan bersifat
terpulihkan (reversibel) bila kadar obat menurun maka obat akan dilepas kembali ke cairan darah.
Depo penyimpanan: jaringan lemak, hati, ginjal, dan otot.
Cara pemberian obat
Proses absorpsi obat
berbeda
Oral
Tidak melibatkan
proses absorpsi obat
Intravena
Intraarteri
Intraspinal
Intraserebal
Inhalasi
Hidung
Lokal
Kulit
Mata Sublingual
Rektal Intradermal Intramuskular Intraperitonial
Subkutan
Proses Absorpsi
A DME
Absorpsi obat melalui saluran cerna
Bentuk sediaan
Sifat kimia fisika obat Faktor biologis
Faktor lain
Bentuk sediaan
Berpengaruh terhadap kecepatan absorpsi obat
respon biologis
Ukuran partikel sediaan juga mempengaruhi kecepatan absorpsi
Formulasi sediaan juga mempengaruhi
Tablet Kapsul Suspensi
12
Serbuk Larutan
Emulsi
Sifat fisika kimia obat
Bentuk asam, basa, ester, garam, kompleks atau hidrat, kristal (polimorf), lipofilisitas, ionisasi dari bahan obat dapat mempengaruhi kelarutan dan absorpsi obat
Penisillin V dalam bentuk garam K lebih mudah larut dibanding penisillin bentuk basa;
Novobiosin bentuk amorf lebih cepat larut dibanding bentuk kristal.
Faktor biologis
14
Gerakan saluran cerna
Waktu pengosongan lambung dan waktu transit usus Banyaknya pembuluh
Sekresi cairan lambung
Variasi keasaman (pH) saluran cerna
Faktor lain
15
Diet (makanan) Umur
Adanya interaksi obat dgn senyawa lain
Adanya penyakit tertentu
Faktor utama absorpsi obat dalam saluran cerna
16
Ukuran molekul obat
Derajat ionisasi
Kelarutan obat dalam lemak/air
Prinsip absorpsi
Prinsip utama: hanya obat dalam bentuk tak terion yang akan menembus membran.
Alirandarah
Prinsip absorpsi
Pada manusia:
pH lambung : ~ 2 pH usus : ~ 6
ASAM (lemah) BASA (lemah)
Lebih banyak bentuk tak terion dalam lambung
Bentuk tak terion lebih banyak di usus kecil
Sebagian besar absorpsi terjadi di lambung, tapi bisa terjadi juga di usus kecil,
karena permukaan absorpsi
Diabsorbsi dengan baik di usus kecil, terlebih
didukung luas permukaan absorpsi sangat besar
Hubungan pH dengan % bentuk molekul
19
Absorpsi obat melalui saluran cerna
20
21
Persamaan Henderson-Hasselbalch
Untuk asam lemah:
pH = pKa + log Ci/Cu Contoh:
RCOOH RCOO- + H+
pH = pKa + log (RCOO-)/(RCOOH)
Untuk basa lemah:
pH = pKa - log Ci/Cu Contoh:
RNH3+ RNH2 + H+
L.J. Henderson (1878–1942)
Absorpsi beberapa obat
Obat pKa
%Absorpsi
Lambung tikus Usus halus tikus
pH 1 pH 8 pH 4 pH 8
Asam
Asam salisilat 3,0 61 13 64 10
Asetosal 3,5 35 - 41 -
Tiopental 7,6 46 34 - -
Fenol 9,9 40 40 - -
Asam benzoat 4,2 - - 62 5
Asam sulfonat - 0 0 0 0
Basa
Anilin 4,6 6 56 40 61
p-Toluidin 5,3 0 47 30 64
Aminopirin 5,0 - - 21 52
Kuinin 8,4 - 18 9 54
Hubungan koefisien partisi (P) dan absorpsi obat
23
Nama Obat P %Absorpsi
Tiopental 100 67
Anilin 26,4 54
Asetanilid 7,6 43
Asetosal 2,0 21
Asam barbiturat 0,008 5
Manitol <0,002 <2
Hubungan koefisien partisi lemak/air terhadap absorpsi obat
24
