PERBEDAAN LATENSI BRAINSTEM AUDITORY EVOKED POTENTIAL PADA PENDERITA DIABETES MELITUS DENGAN KADAR GULA DARAH TERKONTROL DAN TIDAK TERKONTROL.

TESIS

PERBEDAAN LATENSI

BRAINSTEM AUDITORY EVOKED POTENTIAL

PADA PENDERITA DIABETES MELITUS

DENGAN KADAR GULA DARAH TERKONTROL

DAN TIDAK TERKONTROL

GRACIA MELIANA TANOYO

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

i

TESIS

PERBEDAAN LATENSI

BRAINSTEM AUDITORY EVOKED POTENTIAL

PADA PENDERITA DIABETES MELITUS

DENGAN KADAR GULA DARAH TERKONTROL

DAN TIDAK TERKONTROL

GRACIA MELIANA TANOYO NIM 1114068202

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

ii

PERBEDAAN LATENSI

BRAINSTEM AUDITORY EVOKED POTENTIAL

PADA PENDERITA DIABETES MELITUS

DENGAN KADAR GULA DARAH TERKONTROL

DAN TIDAK TERKONTROL

Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister

Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana

GRACIA MELIANA TANOYO NIM 1114068202

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

Lembar Pengesahan

TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 21 September 2016

PEMBIMBING I, PEMBIMBING II,

Dr.dr.D.P.G.Purwa Samatra,Sp.S(K) dr. IGN. Purna Putra, Sp.S(K) NIP 195503211983031004 NIP 195403301983031001

Mengetahui,

Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Direktur

Program Pascasarjana Program Pascasarjana Universitas Udayana Universitas Udayana

Dr.dr.G.N. Indraguna Pinatih,M.Sc,Sp.GK Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp,S(K) NIP 195805211985031002 NIP 195902151985102001

iv

Tesis Ini Telah Diuji pada

Tanggal 21 September 2016

Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor

Universitas Udayana No : 4647/UN14.4/HK/2016, Tamggal 19 September 2016

Ketua : Dr. dr. D.P.G. Purwa Samatra, Sp.S(K)

Sekretaris : dr. I.G.N. Purna Putra, Sp.S(K)

Anggota :

1. dr. A.A.B.N. Nuartha, Sp.S(K)

2. Dr. dr. Thomas Eko Purwata, Sp.S(K), FAAN

v

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT

Nama : dr. Gracia Meliana Tanoyo

NIM : 1114068202

Program Studi : Magister Ilmu Biomedik (Combine - Degree)

Judul : Perbedaan Latensi Brainstem Auditory Evoked Potential Pada Penderita Diabetes Melitus Dengan

Kadar Gula Darah Terkontrol Dan Tidak

Terkontrol

Dengan ini menyatakan bahwa karya ilmiah tesis ini bebas plagiat.

Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka

saya bersedia menerima sanksi sesuai peraturan Mendiknas RI No.17 tahun 2010

dan Peraturan Perundang-undangan yang berlaku.

Denpasar, September 2016

Yang membuat pernyataan,

vi

UCAPAN TERIMA KASIH

Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur ke hadapan

Tuhan Yang Maha Esa, karena hanya atas berkat dan karunia-Nya sehingga

penulis dapat menyelesaikan karya akhir ini sebagai persyaratan mendapatkan

tanda keahlian di bidang Neurologi dan Magister Ilmu Biomedik.

Pada kesempatan ini penulis ingin mengucapkan terima kasih yang tak

terhingga kepada berbagai pihak yang telah berperan sehingga penulis dapat

menempuh Pendidikan Dokter Spesialis I sampai tersusunnya karya akhir ini,

terutama kepada Dr. dr. D.P.G. Purwa Samatra, Sp.S(K), selaku pembimbing

utama serta kepada dr. I Gusti Ngurah Purna Putra, Sp.S(K) selaku pembimbing

akademik dan pembimbing II karya akhir ini yang dengan penuh perhatian dan

kesabaran memberikan bimbingan, saran, serta dorongan semangat kepada penulis

selama penulis mengikuti pendidikan, khususnya dalam menyelesaikan karya

akhir ini. Ucapan terima kasih sebesar-besarnya juga penulis sampaikan kepada

dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K) selaku Ketua Program Studi Pendidikan Dokter

Spesialis I Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah saat penulis diterima sebagai

peserta PPDS-1 dan kepada Dr. dr. A.A.A. Putri Laksmidewi, Sp.S(K), selaku Plt.

Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis I Neurologi FK UNUD/RSUP

Sanglah atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk

mengikuti dan menyelesaikan Pendidikan Dokter Spesialis I Neurologi FK

UNUD/RSUP Sanglah.

Ungkapan terima kasih penulis ucapkan kepada Rektor Universitas Udayana

vii

Kedokteran Universitas Udayana Prof. Dr. dr. Ketut Astawa, Sp.OT(K), M.Kes,

atas ijin, kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk mengikuti

dan menyelesaikan Pendidikan Dokter Spesialis I FK UNUD/RSUP Sanglah.

Terima kasih kepada Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K) selaku Direktur

Program Pascasarjana Universitas Udayana dan Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna

Pinatih, M.Sc, Sp.GK selaku Ketua Program Studi Magister Ilmu Biomedik

Program Pascasarjana Universitas Udayana, atas kesempatan dan fasilitas yang

diberikan kepada penulis untuk mengikuti dan menyelesaikan pendidikan

Magister Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana. Terima

kasih juga penulis sampaikan kepada dr. Anak Ayu Sri Saraswati, M.Kes., dr. I

Wayan Sutarga, MPHM, dan dr. I Wayan Sudana, M.Kes. selaku Direktur Utama

RSUP Sanglah Denpasar saat penulis menjalani pendidikan sebagai peserta

PPDS-1 Neurologi, atas kesempatan dan fasilitas yang telah diberikan.

Terima kasih yang tak terhingga penulis sampaikan kepada Dr. dr. D.P.G.

Purwa Samatra, Sp.S(K) selaku Kepala Bagian/SMF Neurologi FK UNUD/RSUP

Sanglah Denpasar periode 2006-2014 dan kepada dr. A.A.B.N. Nuartha, Sp.S(K)

selaku Kepala Bagian/SMF Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar

periode 2014- 2019, atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis

untuk mengikuti dan menyelesaikan Pendidikan Dokter Spesialis I Neurologi FK

UNUD/RSUP Sanglah. Penulis juga mengucapkan terima kasih yang

sebesar-besarnya kepada dr. I Wayan Kondra, Sp.S(K) selaku Ketua TKP PPDS-1

Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah saat penulis diterima

viii

TKP PPDS-1 Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah saat ini.

Terima kasih kepada Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD selaku Kepala

Divisi Endokrin dan Penyakit Metabolik Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK

UNUD/RSUP Sanglah yang telah memberikan ijin dan kesempatan untuk

dilaksakannya penelitian ini, serta seluruh staf medis Divisi Endokrin dan

Penyakit Metabolik Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK UNUD/RSUP yang

tidak dapat penulis sebutkan satu persatu.

Kepada seluruh supervisor di Bagian/SMF Neurologi FK UNUD/RSUP

Sanglah, dr. A.A.B.N. Nuartha, Sp.S(K), Dr. dr. DPG. Purwa Samatra, Sp.S(K),

dr. I Made Oka Adnyana, Sp.S(K), dr. I G.N. Budiarsa, Sp.S, Prof. Dr. dr. A.A.

Raka Sudewi, Sp.S(K), dr. I G.N. Purna Putra, Sp.S(K), Dr. dr. Thomas Eko

Purwata, Sp.S(K), FAAN, Dr. dr. A.A.A. Putri Laksmidewi, Sp.S(K), Dr. dr.

Anna Marita Gelgel, Sp.S(K), dr. A.A.A. Meidiary, Sp.S, dr. I.B. Kusuma Putra,

Sp.S, dr. I Komang Arimbawa, Sp.S, dr. Desak Ketut Indrasari Utami, Sp.S, dr. I

Putu Eka Widyadharma, M.Sc, Sp.S(K), dr. Kumara Tini, Sp.S, FINS, dr. I.A. Sri

Wijayanti, M. Biomed, Sp.S, dr. Ketut Widyastuti, Sp.S, dr. Ni Made Susilawathi,

Sp.S, dr. I.A. Sri Indrayani, Sp.S, dr. Ni Putu Witari, Sp.S, dr. Sri Yenni

Trisnawati GS, M. Biomed, Sp.S, dr. I Wayan Widyantara, M. Biomed, Sp.S, dr.

A.A.A. Suryapraba, M.Sc, Sp.S, penulis mengucapkan terima kasih yang tak

terhingga atas segala bimbingan dan saran selama penulis mengikuti pendidikan.

Terima kasih saya ucapkan kepada dr. Ketut Catur Wipradnyana, dr. Hadi

Widjaja, M.Biomed, Sp.S, dr. Ni Putu Sukarini, M.Biomed, Sp.S, dr. Priska

ix

Rustika Nala Andaryani, dr. Putu Gde Rothaarnada, dr. Roy Gerald

Matahelumual, dr. I Wayan Putera Wiratma, dr. Octavianus Darmawan, dr.

Widyawati Suhendro, dr. Hesti Heptaningrum, dr. Putu Setiani, dr. Ni Nyoman

Ayu Trisna Dewi, dr. I.B. Kade Satyagraha, dr. I.B Dharma Putra, dr. Nyoman

Angga Krishna Pramana, dr. Ni Komang Dewi Mahayani, serta seluruh teman

sejawat lainnya, peserta PPDS I Neurologi FK UNUD/RSUP Sanglah yang telah

memberikan inspirasi, dorongan, segala bantuan dan kebersamaan selama penulis

menjalani pendidikan dan menyelesaikan karya akhir ini. Terima kasih kepada

perawat di poliklinik ENMG RSUP Sanglah, ibu Ni Ketut Madri, Amd.Keb,

tenaga administrasi Bagian/SMF Neurologi Ni Putu Oka Swardani, I Wayan

Shika Priantha, Kadek Ferbiyanti, S.E., Kadek Arie Ardhiani, Amd.Akun, Ni

Wayan Ayu Sukyartini, S.E. serta para perawat, paramedis, dan dokter muda yang

juga telah memberikan bantuan, semangat, dan inspirasi selama penulis menjalani

pendidikan.

Pada kesempatan ini penulis juga ingin menyampaikan ucapan terima kasih

kepada seluruh pasien DM yang telah berkenan menjadi subyek penelitian serta

kepada anggota keluarga pasien atas bantuan dan kerjasamanya selama

pelaksanaan penelitian ini.

Akhirnya penulis juga menyampaikan terima kasih yang tulus disertai

penghargaan yang sedalam-dalamnya kepada kedua orang tua, Ir. Yatiman

Tanoyo dan Dra. Trifena Endang Lilityowati atas segala kasih sayang, perhatian,

pengertian, doa, dukungan, dan bantuan dalam meraih cita-cita serta pengharapan

x

Handoyo dan Sulistyorinie, serta saudara-saudari terkasih Daisy Yuanita Tanoyo,

Herdi, Diana Purnamasari Tanoyo, dan Helen Annora Tanoyo, begitupula

keluarga besar penulis yang sudah memberikan dukungan doa, semangat, kasih

sayang, dan segala bantuan dalam menyelesaikan penulisan karya akhir ini.

Penghargaan dan terima kasih tak terhingga kepada suami tercinta, dr. Erwin

Winaya, Sp.P serta anak-anak, Hans Antonio Winaya dan Henrietta Alexandra

Winaya, atas segala kasih sayang, pengertian, kesabaran, pengorbanan, dorongan

semangat, bantuan, dan doanya selama saya menjalani pendidikan terutama saat

menyelesaikan karya akhir ini.

Penulis telah berusaha membuat tesis ini dengan sebaik-baiknya namun tetap

menyadari bahwa masih terdapat banyak kekurangan baik dari aspek materi dan

penyajiannya. Penulis sangat mengharapkan kritik dan saran yang konstruktif

demi perbaikan tesis ini.

Akhirnya, penulis tidak lupa memohon maaf sebesar-besarnya kepada semua

pihak, apabila dalam proses pelaksanaan penelitian dan selama penyusunan karya

akhir ini, maupun dalam pergaulan sehari-hari ada tutur kata dan sikap yang

kurang berkenan. Semoga Tuhan Yang Maha Pengasih dan Penyayang selalu

melimpahkan berkat dan karunia-Nya kepada semua pihak yang telah membantu

pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini. Amin.

Denpasar, September 2016

xi ABSTRAK

PERBEDAAN LATENSI BRAINSTEM AUDITORY EVOKED POTENTIAL PADA PENDERITA DIABETES MELITUS

DENGAN KADAR GULA DARAH TERKONTROL DAN TIDAK TERKONTROL

Diabetes melitus (DM) merupakan gangguan metabolik yang komplikasinya dapat menyerang berbagai organ, salah satunya adalah sistem saraf. Cukup banyak literatur membahas mengenai komplikasi DM pada sistem saraf tepi sedangkan komplikasi pada sistem saraf pusat (SSP) jarang diteliti. Neuropati diabetik sentral adalah suatu konsep yang baru dan dapat dideteksi dengan metode yang sederhana dan non invasif, yaitu Brainstem Auditory Evoked Potentials (BAEP).

Tujuan penelitian ini untuk mengetahui apakah terdapat perbedaan latensi BAEP pada penderita DM dengan kadar gula darah terkontrol dan tidak terkontrol.

Penelitian dengan rancangan potong lintang dilakukan pada 80 subyek penderita DM yang rawat jalan di poliklinik Saraf dan Diabetic Center RSUP Sanglah periode April hingga Juli 2016. Subyek penelitian dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu kadar gula darah terkontrol dan kadar gula darah tidak terkontrol, berdasarkan data HbA1C 3 bulan terakhir. Dilakukan pengukuran latensi BAEP (latensi III, V, IPL I-III, III-V, dan I-V) di kedua telinga pada masing-masing subyek.

Pada uji t tidak berpasangan didapatkan perbedaan rerata latensi BAEP gelombang III, V, IPL I-III, III-V, dan I-V kedua telinga yang konsisten lebih panjang pada kelompok kadar gula darah tidak terkontrol, namun tidak bermakna secara statistik (p>0,05). Sedangkan pada uji t tidak berpasangan berdasarkan lama menderita DM dan konsumsi rokok, didapatkan latensi BAEP yang memanjang secara signifikan (p<0,05)

Disimpulkan bahwa perbedaan latensi BAEP tidak dipengaruhi kontrol kadar gula darah secara signifikan. Perlu dipertimbangkan untuk melakukan analisis BAEP pada penderita DM berdasarkan lama menderita DM dan kaitannya dengan faktor komorbid lain, terutama konsumsi rokok.

xii ABSTRACT

DIFFERENCE OF BRAINSTEM AUDITORY EVOKED POTENTIAL LATENCY

IN DIABETIC PATIENTS WITH GOOD AND POOR GLYCEMIC CONTROL

Diabetes mellitus (DM) is a metabolic disorder which may complicate to other organs, including nervous system. There are many literatures discussing about DM complications in peripheral nervous system but not so many about central

This is a cross sectional study in 80 DM outpatients who came for follow up in Diabetic Center and Neurology polyclinic at Sanglah hospital, during April until July 2016. The subjects were divided into 2 groups, depend on their glycemic control by assessing HbA1C level within the last 3 months. Then, all the subject was examined for BAEP in both ears.

Statistical analysis with unpaired t-test found prolonged BAEP latencies (either peak latency of wave III,V, IPL I-III, III-V and I-V in both ears at poor glycemic control group, but this result was not statistically significant (p>0,05). The unpaired t-test comparing BAEP latencies with duration of DM and smoking habit, were significant (p<0,05).

As conclusion, BAEP latencies was not related with glycemic control significantly. Further evaluation of BAEP latencies in DM patients is needed with prolonged duration and their relation with other comorbid factors, especially smoking habit.

xiii

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT... v

UCAPAN TERIMAKASIH... vi

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA... 7

xiv

BAB III. KERANGKA BERPIKIR, KONSEP, DAN HIPOTESIS

PENELITIAN... 34

3.1 Kerangka Berpikir... 34

3.2 Konsep Penelitian... 36

3.3 Hipotesis Penelitian... 36

BAB IV. METODE PENELITIAN... 37

4.1 Rancangan Penelitian... 37

BAB V. HASIL PENELITIAN... 49

xv

6.3.2 Perbedaan latensi BAEP pada penderita DM dengan dan

tanpa hipertensi... 68

6.3.3 Perbedaan latensi BAEP pada penderita DM dengan dan tanpa dislipidemia... 69

6.3.4 Perbedaan latensi BAEP pada penderita DM perokok maupun bukan perokok... 70

6.3.5 Perbedaan latensi BAEP pada penderita DM terkait dengan jenis obat DM... 72

6.4 Kelemahan dan Kekuatan Penelitian... 73

BAB VII. SIMPULAN DAN SARAN... 75

7.1 Simpulan... 75

7.2 Saran... 75

DAFTAR PUSTAKA... 77

xvi

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Hiperglikemia meningkatkan jalur poliol... 13

Gambar 2.2 Peningkatan produksi prekursor AGE…... 14

Gambar 2.3 Aktivasi PKC pada kondisi hiperglikemia... 15

Gambar 2.4 Hiperglikemia meningkatkan fluks melalui jalur hexosamine... 16

Gambar 2.5 Produksi superoksida terpicu hiperglikemia akibat transport rantai elektron pada mitokondria... 16 Gambar 2.6 Produksi superoksida yang berlebihan pada mitokondria mengaktivasi 4 jalur kerusakan akibat hiperglikemia... 18 Gambar 2.7 Anatomi Telinga... 21

Gambar 2.8 Potongan melintang koklea, menunjukkan membran labirin... 22

Gambar 2.9 Gelombang BAEP normal... 27

Gambar 3.1 Kerangka berpikir... 35

Gambar 3.2 Bagan konsep penelitian... 36

Gambar 4.1 Bagan kerangka penelitian... 37

xvii

DAFTAR TABEL

Tabel 5.1 Karakteristik dasar subyek penelitian... 50 Tabel 5.2 Analisis bivariat uji t tidak berpasangan rerata latensi

BAEP pada kelompok kadar gula darah terkontrol dan tidak terkontrol...

52

Tabel 5.3.1 Analisis bivariat uji t tidak berpasangan rerata latensi BAEP pada kelompok lama menderita DM...

54

Tabel 5.3.2 Analisis bivariat uji t tidak berpasangan rerata latensi BAEP pada hipertensi...

55

Tabel 5.3.3 Analisis bivariat uji t tidak berpasangan rerata latensi BAEP pada dislipidemia...

56

Tabel 5.3.3.1 Analisis bivariat uji t tidak berpasangan rerata latensi BAEP pada dislipidemia dengan kadar gula darah terkontrol...

57

Tabel 5.3.3.2 Analisis bivariat uji t tidak berpasangan rerata latensi BAEP pada dislipidemia dengan kadar gula darah tidak terkontrol...

57

Tabel 5.3.4 Analisis bivariat uji t tidak berpasangan rerata latensi BAEP berdasarkan status merokok...

58

Tabel 5.3.5 Analisis bivariat uji t tidak berpasangan rerata latensi BAEP berdasarkan jenis obat DM...

xviii

DAFTAR SINGKATAN

SINGKATAN

AEP : Auditory Evoked Potential

AGE : Advance Glycation Endproduct

ATP : Adenosine Triphosphate

BAEP : Brainstem Auditory Evoked Potential

DAG : Diacyl Glycerol

DM : Diabetes Melitus

DNA : Deoxyribo Nucleic Acid

eNOS : endothelial nitric oxide synthase ET : Endothelin

EP : Evoked Potential

GADPH : Glyceraldehyde-3 Phosphate Dehydrogenase GDA : Gula Darah Acak

GDP : Gula Darah Puasa

GD2JPP : Gula Darah 2 Jam Post Prandial

GFAT : Glutamine fructose-6 phosphate amidotransferase

GFR : Glomerular Filtration Rate

GSH : reduced Glutathione

HbA1c : Glycosylated Hemolobin IK : Interval Kepercayaan

IGF’s :Insulin growth factor’s

IPL : Interpeak Latency JK : Jenis Kelamin

MnSOD : Manganese Superoxide Dismutase

NADPH : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Hidrogenase

NF-kB : Nuclear Factor k-Beta NO : Nitric Oxide

PARP : poly (ADP-ribosa) polymerase OAD : Obat Anti Diabetik

PKC : Protein Kinase C

RAGE : Receptor Advance Glycation Endproduct Riskesdas :Riset kesehatan dasar

TEOAE : Transient Evoked Otoacoustic Emission

TNF-α : Tumor Necrotizing Factor-α

UCP : uncoupling proteins

xix

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Informed Consent... 82

Lampiran 2 Formulir persetujuan tertulis... 83

Lampiran 3 Lembar pengumpulan data... 84

Lampiran 4 Keterangan Kelaikan Etik... 86

Lampiran 5 Surat Ijin Penelitian dari RSUP Sanglah... 87

Lampiran 6 Data Subyek Penelitian... 88