A. PENGERTIAN ANTIBIOTIK KLORAMFENIKOL
kloramfenikol (chloramphenicol) adalah antibiotik yang digunakan secara luas pada infeksi bakteri. kloramfenikol (chloramphenicol) adalah antibiotika jenis
bakteriostatik dengan menghambat sistesis protein dengan cara menghambat aktivitas peptidil transferase dari ribosom bakteri, secara spesifik mengikat residu A2451 dan A2452 dari 23s rRNA subunit ribosom 50s untuk mencegah terjadinya ikatan peptida. Kloramfenikol [1-(p-nirofenil)-2-diklorasetamido-1,3-propandiol] berasal
dari Streptomyces venezuelae, Streptomyces phaeochromogenes, dan Streptomyces omiyamensis.
struktur kimia kloramfenikol
Kloramfenikol berkhasiat untuk pengobatan infeksi yang disebabkan oleh Salmonella thypi dan Salmonella parathypi. Namun demikian, kloramfenikol tidak aktif terhadap virus, jamur, dan protozoa.
B. BIOSINTESIS ANTIBIOTIK KLORAMFENIKOL
Pada siklus hidupnya yang normal, Streptomyces venezuelae akan tumbuh dalam medium yang sesuai dan menghasilkan jumlah sel maximum, setelah itu berhenti pertumbuhannya, dan memasuki fase stasioner, akhirnya diikuti oleh kematian sel vegetatif atau pembentukan spora. Pada stadium ini, setelah sel-sel berhenti mambelah, metabolit sekunder mulai diproduksi. Metabolit sekunder mulai di
produksi dalam jumlah besar dan kebanyakan disekresikan ke dalam medium biakan. Kebanyakan antibiotik merupakan metabolit sekunder.
Jalur biosintesis merupakan urutan pembentukan suatu metabolit
darimolekul yang paling sederhana hingga molekul yang paling kompleks.Penget ahuan akan jalur biosintesis ini memungkinkan untuk melakukanmodifikasi dari jalur tersebut sehingga dapat diproduksi metabolit dalam jumlah yang lebih banyak
dan dalam waktu yang lebih singkat, mengetahui struktur metabolit yang dihasilkan, kemudian dapat dilakukan sintesis untuk menghasilkan derivatnya. Jalur yang biasanya dilalui dalam pembentukan metabolit sekunder ada tiga jalur,yaitu: 1.jalur asam asetat,
2. jalur asam sikimat, dan 3. jalur asam mevalonat
Waktu penggunaan jalur biosintesis saat:1. Rendahnya ekspresi dari gen-gen yang mengontrol tahap-tahap penting dari jalur biosintesis 2. Untuk mendapatkan senyawa tertentu yang sangat dibutuhkan
dalam suatu obat. Dengan demikian dalam jalur biosintesis tanaman tersebut dita mbahkan suatu prekursor seperti menggunakan jalur biosintesis triptofan untuk menyediakan prekursor terhadap sintesis hormon auksin (Indole-3-aceticacid/ IAA), fitoaleksin, glukosinolat, dan indole- serta anthranilat yang keduanya merupakan derivat alkaloid.
Biosintesis mengubah senyawa awal menjadi senyawa baru yang lebih bermanfaat dengan pertolongan suspensi sel. Berdasarkan biosintesis, metabolit sekunder dapat diumpankan dengan prazat untuk menjadi produk yang lebih cepat dengan kultur suspensi sel. Prazat dapat merangsang aktivitas enzim tertentu yang terlibat dalam jalur biosintesis, sehingga dapat meningkatkan produksi metabolit sekunder. Selain itu juga senyawa yang dikehendaki dapat ditingkatkan jumlahnya dengan cara memanipulasi media maupun dengan penambahan
senyawa prekursor/prazat, merangsang aktivitas enzim tertentu yang terlibat dalam jalur biosintesis, sehingga dapat meningkatkan produksi metabolit sekunder.
C. MEKANISME KERJA ANTIBIOTIK KLORAMFENIKOL
Mekanisme kerja kloramfenikol menghambat sistesis portein pada bakteri dan dalam jumlah terbatas, pada sel eukariot. Obat ini segera berpenetrasi ke sel bakteri, kemungkinan melalui difusi terfasilitasi. Kloramfenikol terutama bekerja dengan memikat subunit ribosom 50 S secara reversibel (di dekat tempat kerja antibiotic makrlida dan klindamisin, yang dihambat secara kompetitif oleh obat ini). Walaupun pengikatan tRNA pada bagian pengenalan kodon ini ternyata menghalangi pengikatan ujung tRNA aminosil yang mengandung asam amino ke tempat akseptor pada subunit ribosom 50 S. interkasi antara pepdiltranferase dengan substrat asam aminonya tidak dapat terjadi, sehingga pembentukan ikatan peptide terhambat.
Kloramfenikol juga dapat menghambat sistesis protein mitokondria pada sel mamalia, kemungkinan karena ribosom mitokondria lebih menyerupai ribosom bakteri
(keduanya 70 S) dari pada ribosom sitoplasma 80 S pada sel mamalia.
Peptidiltransferase ribosom mitokondria, dan bukan ribosom sitoplasma, rentan terhadap kerja penghambtan kloramfenikol. Sel eritropoietik mamalia tampaknya terutama peka terhadap obat ini.
Kerja antimikroba.
Kloramfenikol memiliki aktivitas antimikroba berspektrum luas. Galur dianggap peka apabila dapat dihambat oleh konsentrasi 8 µg/ml atau kurang, kecuali N.
gonnorhoeae, S. pneumoniae, dan H. influenza,yang memiliki batas MIC yang lebih rendah. Kloramfenikol terutama bersifat bakteriostatik, walupun dapat bersifat bakterisida terhadap spesies tertentu, seperti N. gonnorhoeae, S. pneumoniae, dan H. influenza. Lebih dari 95% galur bakteri gram-negatif berikut ini dihambat secara in vitro oleh kloramfenikol 8,0 µg/ml atau kurang., yakni N. gonnorhoeae, S.
pneumoniae, dan H. influenza. Demikian juga, kebanyakan juga bakteri anaerob, termasuk kokus gram-positif dan Clostridium spp, serta batang-batang negative termasuk B. fragilisdihambat oleh obat ini pada konsentrasi tersebut. Beberapa kokus gram-positif aerob, termasuk Streptococcus pyogenes, Streptococcus
agalactiae (streptokokus kelompok B), dan S. pneumonia peka terhadap 8 µg/ml. galur S. aerus cenderung tidak begitu rentan, dengan MIC yang lebih besar dari 8 µg/ml. kloramfenikol aktif terhadapMycoplasma, Chlamydia, dan Rickettsia.. Penggunaan terapeutik.
Terapi dengan kloramfenikol hanya boleh digunakan pada infeksi yang manfaat obat tersebut lebih besar dibandingkan resiko toksiksitas potensialnya. Jika tersedia obat antimikroba yang sama-sama efektif dan secara potensial tidak begitu toksik dibandingkan kloramfenikol, maka sebaiknya obat tesebut digunakan.
D. EFEK SAMPING ANTIBIOTIK KLORAMFENIKOL 1. Reaksi Hematologik
Terdapat dua bentuk reaksi:
1. Reaksi toksik dengan manifestasi depresi sumsum tulang. Berhubungan dengan dosis, progresif dan pulih bila pengobatan dihentikan.
2. Prognosisnya sangat buruk karena anemia
yang timbul bersifat ireversibel. Timbulnya tidaktergantung dari besarnya dosis atau lama pen gobatan.
2. Reaksi Alergi
Kelainan yang menyerupai reaksi Herxheimer dapat terjadi pada pengobatan demamt yphoid.
3. Reaksi Saluran Cerna
Mual, muntah, glositis, diare dan enterokolitis.
4. Syndrom Gray
Pada neonatus, terutama bayi prematur yang mendapat dosis tinggi (200 mg/kgBB). 5. Reaksi Neurologis
Depresi, bingung, delirium dan sakit kepala.
Neuritis perifer atau neuropati optik dapatjuga timbul terutama setelah pengobatan lama.
6. Interaksi dengan Obat Lain
Kloramfenikol menghambat enzim sitokrom P450 irreversibel memperpanjang T½ (dicumarol, phenytoin, chlorpopamide, dan tolbutamide).
Mengendapkan berbagai obat lain dari larutannya,
merupakan antagonis kerjabakterisidal penisilin dan aminoglikosida.
Phenobarbital dan rifampin mempercepat eliminasi dari kloramfenikol. E. KEGUNAAN ANTIBIOTIK KLORAMFENIKOL
Obat ini digunakan pada infeksi dimana diketahui kuman penyebabnya sensitive terhadap kloramfenikol dan obat lain yang kurang toksik tidak tersedia. Beberapa penyakit dimana sering digunakan kloramfenikol adalah demam typhoid, radang selaput otak atau meningitis yang disebabkan oleh bakteri, penyakit yang diakibatkan oleh infeksi ricketsia, dan brucellosis. Penggunaan pada ibu hamilharus berhati – hati dan hanya diberikan bila tidak dapat diberikan obat lain.
F. SEDIAAN ANTIBIOTIK KLORAMFENIKOL
Macam-macam sediaan antibiotika kloramfenikol yaitu : a.. Kapsul 250 mg,
Dengan cara pakai untuk dewasa 50 mg/kg BB atau 1-2 kapsul 4 kali sehari.
Untuk infeksi berat dosis dapat ditingkatkan 2 x pada awal terapi sampai didapatkan perbaikan klinis.
1. Salep mata 1 % 2. Obat tetes mata 0,5 % 3. Salep kulit 2 %
4. Obat tetes telinga 1-5 %
Keempat sediaan di atas dipakai beberapa kali sehari. b. Kloramfenikol palmitat atau stearat
Biasanya berupa botol berisi 60 ml suspensi (tiap 5 l mengandung Kloramfenikol palmitat atau stearat setara dengan 125 mg kloramfenikol). Dosis ditentukan oleh dokter.
c Kloramfenikol natrium suksinat
Vial berisi bubuk kloramfenikol natrium suksinat setara dengan 1 g kloramfenikol yang harus dilarutkan dulu dengan 10 ml aquades steril atau dektrose 5 % (mengandung 100 mg/ml).
d Tiamfenikol Terbagi dalam bentuk sediaan :
1. Kapsul 250 dan 500 mg.
2. Botol berisi pelarut 60 ml dan bubuk Ttiamfenikol 1.5 g yang setelah dilarutkan mengandung 125 mg Tiamfenikol tiap 5 ml. Untuk pemilihan antibiotika Kloramfenikol dan dosis/cara pakainya yang tepat ada baiknya anda harus periksakan diri dan konsultasi ke dokter.
1.
Dosis dan Aturan pakai
Dewasa: 50 mg/kgBB/hari dalam dosis terbagi tiap 6 jam. Anak: 50-75 mg/kgBB/hari dalam dosis terbagi tiap 6 jam.
Bayi < 2 minggu: 25 mg/kgBB/hari dalam 4 dosis terbagi tiap 6 jam. Setelah umur 2minggu bayi dapat menerima dosis sampai 50
mg/kgBB/ hari dalam 4 dosis tiap 6 jam. 2. Farmakokinetik
A. Absorbsi
Diabsorbsi secara cepat di GIT, bioavailability 75% sampai 90%. Kloramfenikol oral : bentuk aktif dan inaktif prodrug,
Mudah berpenetrasi melewati membran luar sel bakteri.
Pada sel eukariotik menghambat sintesa protein mitokondria sehingga menghambatperkembangan sel hewan & manusia.
Sediaan kloramfenikol untuk penggunaan parenteral (IV) adalah water-soluble. B. Distribusi
Kloramfenikol berdifusi secara cepat dan dapat menembus plasenta. Konsentrasi tertinggi : hati dan ginjal
Konsentrasi terendah : otak dan CSF (Cerebrospinal fluid).
Dapat juga ditemukan di pleura dan cairan ascites, saliva,
air susu, dan aqueous danvitreous humors.
C. Metabolisme
Metabolisme : hati dan ginjal
Half-life kloramfenikol berhubungan dengan konsentrasi bilirubin.
Kloramfenikol terikat dengan plasma protein 50%; ↓pasien sirosis dan pada bayi. D. Eliminasi
Rute utama dari eliminasi kloramfenikol adalah pada metabolisme hepar ke inaktif glukuronida.
Mekanisme:menghambat sintesis protein kuman. Masuk ke sel bakteri melalui diffusi terfasilitasi.
Mekanisme resistensi : inaktivasi obat oleh asetil trensferase yang diperantarai olehfac tor R. Resistensi terhadap P. aeruginosa,
Proteus dan Klebsielaterjadi karenaperubahan permeabilitas membran yang mengurangi ma suknya obat ke dalam selbakteri
Toleransi terhadap kehamilan
studi pada reproduksi hewan telah menunjukkan efek buruk pada janin. tidak ada studi yang memadai dan terkendali dengan baik pada manusia, namun jika potensi manfaat penggunaan obat lebih tinggi pemberian pada ibu hamil dapat diberikan meski terdapat potensi resiko Perhatian
kloramfenikol (chloramphenicol) terdeteksi ikut keluar bersama ASI, sehingga jika memungkinkan pemakaian kloramfenikol (chloramphenicol) selama menyusui sebaiknya dihindari. Hati-hati memberikan kloramfenikol (chloramphenicol) kepada wanita hamil, pasien dengan fungsi ginjal yang buruk, neonatus, dan bayi prematur. Pemakaian dengan jangka waktu lama perlu dilakukan pemeriksaan hematologik berkala. Hati-hati terhadap kemungkinan super infeksi dengan jamur dan bakteri.
DAFTAR PUSTAKA
Harvey A. Richard.Farmakologi.1995.Widya Medika : Jakarta. Mardjono Mahar.Farmakologi dan Terapi.1995.Gaya Baru : Jakarta. Http//:www.scribd.com/kloramfenikol.
Sumber : Buku farmakologi dan Terapi, edisi 4, Bagian farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia 1995.
