MAKALAH FARMAKOTERAPI 1
“METABOLISME DAN TRANSPORTASI LIPOPROTEIN”
Disusun oleh:
KELOMPOK 2
Afifah Thohiroh Irfan Ari Agnes Yuliana Juwita Lestari
Asty Rahmawati Kristin Ayu Lagonda Dian Oktavia Rindhu Muhammad Ikhsan Dinar Amalia Nurul Fajri Maulida Fauziah Dwi Utami Rizky Fadhillah Mukti Hartika Guspayane Tia Monica
FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS INDONESIA
2
KATA PENGANTAR
Dengan memanjatkan puji dan syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, atas segala limpahan rahmat dan karunia-Nya kepada tim penulis sehingga kami dapat menyelesaikan makalah tentang Metabolisme dan Transportasi Lipoprotein.
Penulis menyadari bahwa didalam pembuatan makalah ini ada bantuan dan tuntunan Tuhan Yang Maha Esa dan tidak lepas dari bantuan berbagai pihak untuk itu dalam kesempatan ini penulis menghantarkan rasa hormat dan terima kasih kepada semua pihak yang membantu dalam pembuatan makalah ini.
Tim penulis menyadari bahwa proses penulisan makalah ini masih jauh dari kesempurnaan baik materi maupun cara penulisannya. Namun demikian, tim penulis telah berupaya denan segala kemampuan dan pengetahuan yang dimiliki sehingga dapat selesai dengan baik dan oleh karena itu, tim penulis dengan rendah hati dan tangan terbuka menerima masukan, saran dan usul guna penyempurnaan makalah ini.
Akhir, penulis berharap semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi pembacanya.
3 DAFTAR ISI
Halaman Judul ... ………...1
Kata Pengantar ... ………..2
Daftar Isi ... …..………...3
BAB I PENDAHULUAN 1.1Latar Belakang Permasalahan ... ……….4
1.2Perumusan Masalah ... ……….4
1.3Tujuan Pembahasan ... ……….4
1.4Metodologi Penulisan ... ……….4
1.5Sistematika Penulisan ... ……….4
BAB II ISI 2.1 Lipoprotein ... ……….6
2.2 Apolipoprotein ... ……….9
2.3 Biosintesis Kolesterol dan Trigliserida………...10
2.4 Transport Lipoprotein ... ………15
2.5Penyakit/Kelainan yang Mempengaruhi Transpor dan Metabolisme Lipid ………...24
BAB III KESIMPULAN DAN SARAN 3.1 Kesimpulan ... ………...28
3.2 Saran ... ………...28
4 BAB I PENDAHULUAN
1.1. LATAR BELAKANG
Tubuh manusia setiap harinya mengonsumsi tiga nutrisi utama yaitu karbohidrat, protein, dan lemak.Dari ketiga nutrisi tersebut, lemak merupakan satu-satunya nutrisi yang memiliki sifat hidrofobik atau tidak larut dalam air.Komponen tubuh manusia memiliki lebih dari 45-75% air (Marieb & Hoehn, 2007), sehingga lemak perlu dibungkus dengan lipoprotein agar dapat ditransportasi di dalam tubuh. Lemak memiliki tiga bentuk utama di dalam tubuh, yaitu asam lemak bebas, bentuk ester dari asam lemak bebas, dan kolesterol atau steroid lain. Asam lemak bebas dan esternya dapat disimpan pada jaringan adiposa dan merupakan komponen utama dari lipoprotein.Kolesterol penting dalam pembuatan hormon seks, vitamin D, dan garam empedu (Murray, Granner, Mayes, & W.Rodwell, 2003).
Lemak merupakan nutrisi yang dibutuhkan tubuh, tetapi kadar lemak berlebih dalam tubuh dapat menyebabkan gangguan kesehatan seperti gangguan kardiovaskular dan stroke. Transportasi lemakPengetahuan terhadap metabolisme dan transportasi lemak menjadi penting agar pasien dapat membatasi konsumsi lemak dan tenaga kesehatan dapat menentukan terapi yang tepat agar kadar lemak atau kolesterol dalam tubuh dapat ditekan.
1.2. TUJUAN PENULISAN
Tujuan penulisan dari makalah ini adalah untuk: 1. Mengetahui jenis-jenis lipoprotein
2. Memahami metabolisme dan transportasi lipoprotein
3. Memahami faktor-faktor yang menyebabkan terganggunya metabolisme dan transportasi lipoprotein
1.3. METODE PENULISAN
5 1.4.SISTEMATIKA PENULISAN
Makalah ini terdiri dari tiga bab, yaitu Bab I Pendahuluan, Bab II Isi, dan Bab III Penutup. Pada Bab II, terdiri dari beberapa subbab agar memudahkan pembaca dalam memahami makalah ini. Adapun penjelasan isi dari makalah ini adalah sebagai berikut : BAB I PENDAHULUAN
I.1 Latar Belakang I.2 Tujuan Penulisan I.3 Metode Penulisan I.4 Sistematika Penulisan
BAB II ISI II.1 Lipoprotein II.2Apolipoprotein
II.3 Biosintesis Kolesterol dan Trigliserida II.4 Transport Lipoprotein
II.5Penyakit/Kelainan yang Mempengaruhi Transpor dan Metabolisme Lipid BAB III PENUTUP
6 BAB II
ISI
2.1Lipoprotein
2.1.1 Struktur Lipoprotein
Lipoprotein adalah sebuah kompleks atau agregat lipid dan protein yang berbentuk bulat sferis atau seperti cakram.Lipoprotein terdiri dari sebuah inti lipid yang non polar (triasilgliserol dan ester kolesterol) dan dikelilingi oleh lipid amfifatik berlapis tunggal dengan ketebalan hampir 2 nm (fosfolipid dan kolesterol). Lipid plasma tersusun dari 16% triasilgliserol, 30% fosfolipid, 14% kolesterol dan 36% ester kolesterol.
Gugus protein dari sebuah lipoprotein dikenal sebagai apoprotein atau apolipoprotein.Apoprotein atau apolipoprotein pada lapisan permukaan lipoprotein, sebagian menempel dan ada yang terbenam, yang memberikan sifat polar sehingga mencegah lipoprotein saling beragregasi menjadi partikel yang lebih besar.Permukaan yang bersifat polar ini mengarah pada media berair, seperti pada membran sel.
Gambar 2.1Struktur lipoprotein
7 2.1.2 Klasifikasi Lipoprotein
Lipoprotein plasma dapat dikelompokkan menjadi lima kelompok utama yang telah diidentifikasi memiliki fungsi fisiologis penting dan juga penting dalam diagnosis klinis. Lima kelompok tersebut antara lain :
a. Kilomikron
Kilomikron berasal dari penyerapan triasilgliserol dan lipid lain di usus. Lipid utama yang menyusun kilomikron adalah triasilgliserol.Kilomikron dibentuk di mukosa usus dan mencapai darah melalui sistem limfatik.Pada pembuluh darah perifer, terutama di jaringan otot dan adiposa, lipoprotein lipase pada permukaan endotel vaskular menghidrolisis banyak triasilgliserol. Penghancuran kilomikron diaktifkan oleh transfer apoprotein E dan C dari HDL. Ketika asam lemak dilepaskan dan gliserol diambil oleh sel-sel, kilomikron secara bertahap dikonversi menjadi chylomicron remnants atau sisa kilomikron.
b. Lipoprotein berdensitas sangat rendah atau VLDL (Very Low Density Lipoproteins) VLDL disebut juga sebagai pre- -lipoprotein yang berasal dari hati untuk ekspor triasilgliserol.Lipid utama yang menyusun VLDL adalah triasilgliserol.VLDL secara bertahap dapat dikonversi menjadi IDL dan LDL dengan adanya lipoprotein lipase. Proses ini distimulasi oleh HDL.
c. Lipoprotein berdensitas menengah atau IDL (Intermediate Density Lipoproteins)
IDL terbentuk dari hasil konversi VLDL yang disebabkan oleh adanya lipoprotein lipase.
d. Lipoprotein berdensitas rendah atau LDL (Low Density Lipoproteins)
LDL disebut juga sebagai -lipoprotein yang menggambarkan suatu tahap akhir dari metabolisme VLDL.Lipid utama yang menyusun LDL adalah fosfolipid dan kolesterol. e. Lipoprotein berdensitas tinggi atau HDL (High Density Lipoproteins)
8
Gambar 2.2Komposisi kompleks lipoprotein dan klasifikasi lipoprotein
[Sumber: Koolman & Roehm, 2005]
Gambar 2.3Tabel komposisi lipoprotein dalam plasma manusia
9 2.2 Apolipoprotein
Apolipoprotein atau apoprotein merupakan gugus protein pada lipoprotein.Pada dasarnya, lemak atau lipid yang diserap dari makanan dan lemak yang disintesis oleh hati harus diangkut ke berbagai jaringan organ untuk digunakan dalam metabolisme dan disimpan sebagai cadangan.Karena lipid bersifat nonpolar atau tidak larut air, maka timbul masalah bagaimana mengangkut lipid dalam lingkungan aqueous yaitu dalam plasma darah.Masalah ini dapat terselesaikan dengan menggabungkan lipid dengan partikel protein (apolipoprotein) sehingga terbentuklah suatu kompleks lipoprotein yang dapat bercampur dengan air. Secara umum Peran Apoprotein dalam tubuh antara lain :
1. Apolipoprotein dapat membentuk bagian dari struktur protein, misal: Apo-B
2. Apolipoprotein merupakan kofaktor enzim, misal: C-II untuk lipoprotein lipase, A-I untuk lesitin
3. Apolipoprotein dapat bertindak sebagai ligand untuk interaksi dengan reseptor lipoprotein dalam jaringan, misal Apo B-100 dan Apo E untuk reseptor LDL, Apo A-I untuk resptor HDL .
2.2.1 Jenis-jenis Apolipoprotein 2.2.1.1 Apoprotein A1
Apoprotein A1 merupakan komponen utama pembentuk High Density lipoprotein (HDL).Apoprotein A1 juga ditemukan dalam kilomikron.Apoprotein ini disintesis di dalam hati dan usus kecil.Apoprotein A1 berfungsi sebagai penghantar balik kolesterol dari jaringan tubuh menuju hati untuk dieksresi dan merupakan kofaktor untuk Lechitin Cholesterol Acyltransferase (LCAT).
2.2.1.2Apoprotein A2
Apoprotein A2 merupakan komponen penting penyusun HDL yang berfungsi menstabilkan struktur HDL.Ditemukan juga pada kilomikron, Apoprotein A2 di sintesis di hati dan usus. Apo AII juga berfungsi mengaktifasi enzyme Hepatic Lypase (HL) 2.2.1.3Apoprotein A4
10 2.2.1.4Apoprotein B-48
Apoprotein B-48 merupakan penyusun lipoprotein kilomikron. Apoprotein ini diproduksi di usus dan berfungsi membantu interaksi antara kilomikron remnant dengan hati sehingga kilomikron remnant dapat masuk kedalam hati
2.2.1.5Apoprotein B100
Apoprotein B100 merupakan ligan fisiologis utama untuk penyerapan LDL, Aporotein ini mengandung 4536 asam amino, disintesis di hati dan diperlukan untuk pembentukan VLDL IDL dan Lp(a)
2.2.1.6Apoprotein C-I
Apoprotein C-I terdiri dari 57 asam amino yang merupakan aktivator LPL.Disintesis di hati, paru, kulit, testis dan limfa.Apoprotein ini ditemukan pada kilomikron, IDL, VLDL dan HDL.
2.2.1.7Apoprotein C-II
Apoprotein C-II terdapat pada kilomikron, VLDL dan HDL.Apoprotein ini disintesis di Usus Halus dan hati. Merupakan activator LPL
2.2.1.8Apoprotein C-III
Apoprotein C-III terdapat pada VLDL, HDL dan Kilomikron.Berfungsi menghambat lipoprotein lipase dan lipase hepatic.
2.2.1.9Apoprotein D
Apoprotein D Merupakan Subfraksi dari HDL. Berfungsi sebagai activator CE transfer protein (CETP)
2.2.1.10 Apoprotein E
Apoprotein E terdapat dalam HDL, IDL, VLDL, kilomikron dan LDL.Apoprotein E disintesa di hati, otak, paru, limfa, ovarium, ginjal dan otot.
2.2.1.11 Apo(a)
Apo (a) merupakan struktur protein lain dari Lp(a). Berfungsi menghambat aktivasi plasminogen
2.3Biosintesis Kolesterol dan Trigliserida
2.3.1 Biosintesis Kolesterol
11
plasma.Kolesterol disintesis di banyak jaringan dari asetil-KoA dan merupakan prekusor semua steroid lain di tubuh, termasuk kortikosterod, hormon seks, asam empedu dan vitamin D. Pada makanan, kolesterol terdapat pada kuning telur, daging, hati, dan otak. Lipoprotein berdensitas rendah (LDL) plasma adalah kendaraan untuk membawa kolesterol dan ester kolesteril ke banyak jaringan. Kolesterol bebas dikeluarkan dari jaringan oleh lipoprotein berdensitas tinggi (HDL) plasma dan di angkut ke hati, tempat senyawa ini dieliminasi dari tubuh tanpa diubah atau setelah diubah menjadi asam empedu atau dikenal dengan transport kolesterol terbalik.
Sekitar separuh kolesterol tubuh berasal dari proses sintesis (sekitar 700 mg/hari) dan sisanya diperoleh dari makanan. Hati dan usus masing-masing menghasilkan sekitar 10% dari sintesis total pada manusia. Hampir semua jaringan yang mengandung sel berinti mampu membentuk kolesterol, yang berlangsung di retikulum endoplasma dan sitosol.secara kuantitatif, hati dan usus adalah tempat utama sintesis kolesterol walaupun sintesis dapat terjadi pada semua sel yang berinti, termasuk kulit, korteks adrenal dan gonad. Biosintesis kolesterol dapat dibagi menjadi lima tahap. Tahap pertama, sintesis mevalonat dari unit-unit asetil KoA.Tahap kedua, pembentukan unit isoprenoid dari mevalonat melalui pengeluaran CO2.Tahap ketiga, kondensasi enam unit isoprenoid untuk membentuk skualen.Tahap ke empat, siklisasi skualen menghasilkan steroid induk lanosterol.Tahap kelima, pembentukan kolesterol dari lanosterol.
12
Gambar 2.4Biosintesis mevalonat
Tahap kedua yaitu pembentukan unit isporenoid.Mevalonat mengalami fosforilasi secara sekuensial oleh ATP dengan tiga kinase dan selanjutnya mengalami dekarboksilasi membentuk unit isoprenoid aktif, isopentenil difosfat.
13
Gambar 2.5Biosintesis skualen
Tahap keempat yaitu pembentukan lanosterol.Skualen dapat melipat membentuk suatu struktur yang sangat mirip dengan inti steroid.Sebelum terjadi penutupan cincin, skualen diubah menjadi skualen epoksida oleh skualen epoksidase di retikulum endoplasma. Gugus metil di C14
dipindahkan ke C13, dan yang ada di C8 ke C14, sewaktu terjadi siklisasi dikatalisis oleh
14
Tahap kelima yaitu pembentukan kolesterol.Pembentukan kolesterol dari lanosterol berlangsung di membran retikulum endoplasma dan melibatkan pertukaran-pertukaran di inti steroid dan rantai samping.Gugus metil di C14 dan C4 dikeluarkan untuk membentuk 14-desmetil
lanosterol dan kemudian zimosterol.Ikatan rangkap di C8-C9 kemudian dipindahkan ke C5-C6
dalam dua langkah, yang membentuk desmosterol.Ikatan rangkap rantai samping direduksi, dan menghasilkan kolesterol.
Gambar 2.6Biosintesis kolesterol
15
Saat diaktifkan dalam bentuk asil-KoA, asam lemak dapat disimpan dalam bentuk trigliserida.Ada dua jalur sintesis yang biasanya digunakan dalam sel untuk mensintesis trigliserida.Jalur pertama menggunakan monoasilgliserol sebagai titik mulai sintesis.Dimulai dengan asilasi monoasilgliserol dengan asil-KoA yang dikatalisis oleh enzim monoasilgliserol transferase membentuk diasilgliserol.Jalur kedua, titik awal sintesis dimulai oleh gliserol-3-fosfat.Jalur ini dimulai dengan esterifikasi asil-KoA dengan gliserol-3-fosfat yang dikatalisis oleh gliserol-3-fosfat asiltransferase (GPAT) membentuk asam lisofosdatidat.Kemudian terjadi esterifikasi asam lisofosfatidat dengan asil-KoA kedua membentuk asam fosfatidat.Asam fosfatidat mengalami defosforilasi membentuk diasilgliserol dan ditambahkan asil-KoA ketiga membentuk trigliserida.
Gambar 2.7Sintesis Trigliserida
2.4Transportasi Lipoprotein
16
(very low density lipoprotein), (3) LDL (low density lipoprotein), dan (4) HDL (high density lipoprotein) (Murray, Granner, Mayes, & Victor, 2003).
Lipoprotein pada bagian inti terdiri dari triasilgliserol dan kolesteril ester dan dikelilingi oleh lapisan permukaan tunggal dr fosfolipid amfipatik dan molekul kolesterol. Lipoprotein juga tersusun dari adanya apolipoprotein berupa apolipoprotein integral dan periferal. Di bawah ini adalah gambar struktur umum dari lipoprotein.
Gambar 2.8Struktur umum lipoprotein
[Murray, Granner, Mayes, & Victor, 2003, (telah diolah kembali)]
17 Tabel 1. Karakteristik lipoprotein
[Murray, Granner, Mayes, & Victor, 2003, (telah diolah kembali)]
Kilomikron memiliki komposisi lipid paling besar di antara lipoprotein lainnya.Berhubung densitas lipid lebih rendah daripada air (plasma darah), hal ini yang menyebabkan densitas kilomikron menjadi paling rendah dibandingkan dengan lipoprotein lainnya. Dari VLDL sampai HDL komposisi lipid mengalami penurunan, hal ini menyebabkan HDL menjadi lipoprotein yang paling rendah kandungan lipidnya, namun paling tinggi kandungan proteinnya (Murray, Granner, Mayes, & Victor, 2003).
18
Lipid yang diperoleh dari makanan bersifat nonpolar tidak larut dalam air dan tidak dapat bercampur dengan darah, sehingga sulit untuk diangkut ke dalam darah.Untuk dapat dipindahkan antar-jaringan di dalam plasma, maka lipid dikombinasikan dengan lipid amfipatik dan protein yang membentuk lipoprotein. Terdapat dua jalur transfer lipid fisiologik yaitu :
Jalur Eksogen : transfer lipid dari usus ke hati
Jalur Endogen : transfer lipid dari hati ke jaringan perifer
2.4.1 Jalur Eksogen
Makanan yang dikonsumsi manusia mengandung lipid (trigliserida/triasilgliserol (TG)) dan kolesterol (kolesterol tak ter-esterifikais dan kolesteril ester).TG dan kolesteril ester bersifat hidrofobik oleh sebab itu diangkut dari usus dalam bentuk kilomikron.
Kilomikon ditemukan dalam kilus yang hanya dibentuk oleh sistem limfe yang mengaliri usus. Di dalam usus, apo-B yang disintesis di Retikulum Endoplasma Kasar (RER) bergabung dengan lipoprotein pada Retikulum Endoplasma Halus (SER), kemudian mengalami penambahan residu karbohidrat di badan Golgi lalu dibebasakan dari sel melalui proses pinositosis terbalik (reverse pinocytosis.)Kilomikron ini kemudian disekresikan ke dalam sistem limfe lalu ke aliran darah.Kilomikron bertanggung jawab mengangkut samua lipid dari makanan ke dalam sirkulasi.
19
HDL terbentuk dari hampir 70% apolipoprotein.Di aliran darah HDL menyumbangkan apo-E dan apo-C untuk kilomikron.Pada endotel kapiler darah melekat enzim lipoprotein lipase (LPL) yang berfungsi untuk menghidrolisis TG. Kilomikron kaya akan trigliserida dan sedikit kolesterol. TG akan dihidrolisis oleh lipoprotein lipase (LPL) secara progresif melalui diasilgliserol menjadi monoasilgliserol dan akhirnya menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Kilomikron mengandung apo-B48, apo-A, dan apo-E, apo-C yang berasal dari HDL. Apo-C akan mengaktifasi LPL melalui apo-C II sehingga terjadi reaksi hidrolisis TG. Setelah proses hidrolisis apo-C dan apo-A kembali ke HDL namun apo-E tetap dipertahankan. Reaksi hidrolisis menyebabkan 90% TG kilomikron lenyap, dimana asam-asam lemak dari TG kilomikron disalurkan ke jaringan adipose,jantung, dan otot dengan cara berikatan dengan albumin.
Kilomikron sisa yang terbentuk berdiameter sekitar seper sepuluh diameter kilomikron induk dan relatif kaya akan ester kolesteril dan kolesterol karena berkurangnya TG. Sisa kilomikron diserap oleh hati melalui endositosis yang diperantarai oleh apo-E untuk berikatan dengan reseptor LDL (apo B 100, E) di hati.Di hati, ester kolesteril dan TG dari sisa kilomikron dihidrolisis dan dimetabolisme.
20
kolesterol dan kolesterol ester; P, phospholipid; HL, hepatic lipase; LRP, LDL receptor-related protein.)
2.4.2 Jalur Endogen
VLDL (Very Low Density Lipoprotein) atau lipoprotein berdensitas sangat rendah berperan untuk mengangkut triasilgliserol keluar dari dalam hati.VLDL dibentuk oleh sel hati, dan kemudian disekresikan menuju lapisan endotel pembuluh darah.VLDL yang baru disekresikan ini disebut sebagai VLDL nascent. VLDL mengalami hidrolisis oleh lipoprotein lipase, dimana triasilgliserol akan mengalami hidrolisis menjadi diasilgliserol, kemudian menjadi monoasilgliserol, dan akhirnya menjadi asam lemak bebas dan gliserol. Pada prosesnya, apolipoprotein C-II berperan sebagai kofaktor enzim lipoprotein lipase, sementara apolipoprotein C-III berperan sebagai inhibitor enzim lipoprotein lipase. Asam-asam lemak bebas yang dihasilkan dari proses hidrolisis ini sebagian besar akan diangkut ke dalam jaringan, terutama ke jaringan adiposa, jantung dan otot (80%), sementara sekitar 20% menuju hati. Sementara itu, gliserol yang dihasilkan akan masuk ke vena lalu menuju hati. Di hati, gliserol akan dibentuk kembali menjadi triasilgliserol dengan bantuan enzim gliserokinase.
21
dimetabolisme menjadi IDL, IDL dapat diserap oleh hati secara langsung atau dapat diubah terlebih dahulu menjadi LDL. Jika IDL telah diubah menjadi LDL, maka sebanyak 70% LDL akan diserap oleh hati, sementara 30% diserap oleh jaringan ekstrahepatik. LDL yang diabsorpsi oleh jaringan ekstrahepatik ini akan disimpan dan menetap di jaringan tersebut (tidak dikeluarkan lagi). Di hati, proses penyerapan juga dibantu oleh enzim lipase pada hati yang menghidrolisis fosfolipid dan triasilgliserol yang masih terdapat dalam IDL dan LDL. Hasil hidrolisis inilah yang akan diserap ke dalam hati. Berikutnya, di dalam hati akan dibentuk HDL, yang nantinya kembali melepaskan apolipoprotein C dan E menuju VLDL nascent, sehingga terbentuk VLDL utuh kembali.
IDL merupakan hasil metabolisme VLDL yang sebelumnya telah menyalurkan triasilgliserol ke jaringan ekstrahepatik untuk dipecah menjadi gliserol dan asam lemak bebas. Saat terbentuknya IDL, apo-C terlepas dari VLDL. IDL dapat kembali ke hati dan menyalurkan sisa triasilgliserol yang ada melalui pengikatan apo-E dengan LDL-Reseptor yang ada di hati, atau tetap menyalurkan triasilgliserol di jaringan ekstrahepatik hingga terbentuk LDL. LDL memiliki jumlah triasilgliserol sangat sedikit dan juga tidak lagi memiliki apo-E. Sebagian besar komposisi LDL adalah kolesterol.
22
HDL (High Density Lipoprotein/ Lipoprotein Berdensitas Tinggi) merupakan salah satu dari empat kelompok utama lipoprotein yang penting secara fisiologis dan diagnosis klinis. HDL memiliki fungsi utama sebagai tempat penyimpanan apoliporotein C dan apolipoprotein E yang diperlukan untuk metabolisme kilomikron dan VLDL. Transpor balik kolesterol berperan penting dalam pembuangan kolesterol dalam bentuk empedu walaupun sekitar 95% empedu tersebut direabsorpsi.
HDL merupakan lipoprotein yang mengandung apolipoprotein terbanyak dalam komposisnya (70%). Apolipoprotein pada HDL adalah apo-A1 dan apo-E. HDL disintesis dan dieksresikan di hati dan di usus. Karena apo-C dan apo-E disintesis di hati, HDL usus mendapatkan apo-C dan apo-E nya dari HDL hati di saat HDL usus mencapai plasma. Adapun fungsi utama HDL adalah sebagai tempat penyimpanan apo-C dan apo-E yang nantinya dibutuhkan untuk metabolism kilomikron dan VLDL.
23
[Sumber : Murray, Granner, Mayes, & Rodwel, 200]
Gambar 1. Metabolisme HDL dalam transpor balik kolesterol. (C: kolesterol; CE: ester kolesteril; PL: fosfolipid; A-1: apolipoprotein A-1; SR-B1: scavenger receptor B1; ABC-1:
ATP-binding cassette transporter A-1)
Di hati dan jaringan steroidogenik, ester kolesteril disalurkan ke dalam sel secara selektif melalui pengikatan apo-A dengan B scavenger reseptor (SR-B1). Sedangkan di jaringan kolesterol disalurkan dari sel ke HDL melalui pengikatan dengan SR-B1 dan selanjutya HDL mengangkut kolesterol tersebut ke hati untuk selanjutnya dieksresikan melalui empedu baik sebagai kolesterol maupun setelah diubah terlebih dahulu menjadi asam empedu. Alur ini disebut sebagai Reverse Cholesterol Transport.
Kolesterol dari jaringan diesterifikasi oleh LCAT sehingga terbentuk HDL2 yang
ukurannya lebih besar dan kurang padat. HDL2 dapat kembali lagi menjadi HDL3 setelah
penyaluran selektif ester kolesteril ke hati melalui SR-B1 atau setelah hidrolisis triasilgliserol dan fosfolipid HDL2 oleh lipase hati. Proses pertukaran HDL2 dan HDL3 ini disebut siklus HDL.
24
Reseptor ABCA1 cenderung memindahkan kolesterol dari sel ke partikel yang kurang memiliki lipid, seperti apolipoprotein A-1 dan praβ-HDL. Kelebihan apolipoprotein A-1 bebas akan dihancurkan di ginjal.
2.5 Penyakit/Kelainan yang Mempengaruhi Transpor dan Metabolisme Lipid
Kondisi tubuh pasien dapat mempengaruhi transpor dan metabolisme lipid. Berikut ini merupakan beberapa penyakit/kelainan yang dapat mempengaruhi transpor dan metabolisme dari lipid:
2.4.1 Defisiensi Apolipoprotein
Lemak yang diserap dari makanan dan lipid yang di sintesis oleh hati dan jaringan adiposa harus diangkut ke berbagai jaringan dan organ untuk digunakan dan disimpan.Namun, sifat lipid yang tidak larut dalam air, memnimbulkan masalah pengangkutan lipid dalam plasma darah yang berbahan dasar air.Oleh karena itu, dibentuk lipoprotein (dapat bercampur dengan air) yang terdiri dari lipid nonpolar (triasilgliserol dan ester kolesteril) bersama dengan lipid amfipatik (fosfolipid dan kolesterol) serta protein.
Kekurangan protein dapat menyebabkan tidak terbentuknya lipoprotein yang menyebabkan terganggunya metabolisme dan transpor lipid. Penyakit atau kelainan yang menyebabkan kekurangan protein pembentuk lipoprotein, antara lain:
a) Abetalipoproteinemia
Merupakan kelainan herediter yang jarang ditemukan (hanya ada 100 kasus). Terjadi
akibat adanya mutasi pada gen MTTP (Microsomal triglyceride transfer protein). Gen
MTTP berperan dalam memberikan instruksi untuk membuat protein yang disebut
microsomal triglyceride transfer protein, yang penting untuk menciptakan
beta-lipoprotein. Lipoprotein ini diperlukan untuk membentuk kilomikron dan VLDL.
Sebagian besar mutasi pada gen MTTP menghasilkan produksi microsomal triglyceride
transfer protein yang pendek (abnormal). Kurangnya beta-lipoprotein menyebabkan tidak
terbentuknya lipoprotein yang mengandung apo B dan menyebabkan terjadinya
penimbunan butiran lipid di usus dan hati.
25
Terjadinya gangguan dominan autosomal yang mengakibatkan mutasi apo B-100 yang
mengganggu pengikatan LDL. Hal ini akan menyebabkan LDL tidak dapat diserap secara
utuh melalui proses endositosis. Akibatnya, terjadi kenaikan kadar kolesterol total dan
LDL di plasma.
c) Defisiensi Apo-C2
Merupakan kelainan herediter yang jarang terjadi.Apo C2 berfungsi untuk mengaktifkan enzim lipoprotein lipase. Oleh karena itu, defisiensi Apo C2 akan menyebabkan terjadinya defisiensi lipoprotein lipase yang aktif yang berfungsi sebagai ligan untuk mempermudah penyerapan sisa kilomikron dan berfungsi untuk menghidrolisis fosfolipid dan triasilgliserol sisa.
2.5.1 Diabetes Melitus
Pada kondisi normal, bila seseorang merasa kelaparan atau saat puasa, kondisi glukosa darah rendah sehingga tubuh akan memproduksi glukagon dan terjadi siklus glukoneogenesis, yaitu perubahan dari protein dan lipid menjadi glukosa yang kemudian dikonversi menjadi energi. Namun, pada pasien diabetes melitus, kadar glukosa darah sudah tinggi sehingga siklus glukoneogenesis tidak berjalan dan terjadi penumpukan protein dan lipid. Albumin merupakan salah satu jenis dari protein plasma terbesar di dalam tubuh, sehingga jika kadar protein plasma meningkat, maka kadar albumin juga dapat meningkat hingga 2 μEq/mL. 2.5.2 Obesitas Abdomen
Pada penderita obesitas abdomen, terjadi penumpukan asam lemak di daerah rongga abdomen, yang berkaitan dengan visceral adipose tissue (jaringan adiposa viseral).Jaringan lemak ini memiliki tingkat lipolisis yang tinggi karena memiliki banyak simpanan lemak di daerah abdomen, yang menyebabkan asam lemak bebas yang dihasilkan tinggi. Asam lemak bebas yang berlebihan ini akan memicu sintesis VLDL menjadi lebih banyak.
2.5.3 Hiperlipidemia
26
1987). Hiperlipidemia erat kaitannya dengan hiperlipoproteinemia, karena sebelum tersirkulasi dalam darah, lemak harus berikatan dengan protein membentuk lipoprotein. Sehingga semakin banyak lemak yang dikonsumsi akan menyebabkan semakin banyaknya lipoprotein yang terbentuk. Kolesterol dalam darah akan mengalami sirkulasi dalam bentuk kolesterol LDL dan HDL. Kolesterol LDL sering disebut kolesterol jahat karena dapat menyebabkan penyumbatan pembuluh darah dan mengakibatkan serangan jantung. Sedangkan HDL dikenal sebagai kolesterol baik karena berfungsi menyapu kolesterol bebas di pembuluh darah dan mampu mempertahankan kadar trigliserida darah dalam kisaran normal (Suyatna, 2007).
2.5.3.1 Klasifikasi
Menurut Frederickson, hiperlipidemia dapat dibedakan atas enam macam berdasarkan jenis lipoprotein yang meningkat, yaitu:
a. Tipe I (Hiperkilomikronemia Familial)
Tipe ini disebabkan oleh adanya kelainan pada Apolipoprotein C2, yang secara normal Apolipoprotein C2 berfungsi untuk aktivasi lipoprotein lipase pada jaringan ekstrahepatik. Jika aktivasi dari lipoprotein lipase terhambat atau tidak terjadi karena adanya kelainan pada apo C2 sebagai pengaktifnya, maka penyerapan trigliserid ke jaringan ekstrahepatik juga akan menurun. Hal ini menyebabkan peningkatan kilomikron, trigliserid pada darah juga sangat tinggi, dan serum kolesterol yang normal hingga agak tinggi.
b. Tipe IIA (Hiperkolesterolemia Familial)
Pada tipe ini, adanya cacat pada reseptor LDL, sehingga LDL tidak dapat dieliminasi sehingga kecepatan eliminasinya menurun. LDL merupakan pembawa dari kolesterol, sehingga kadar kolesterol dalam darah agak tinggi, sedangkan trigliserid cenderung normal karena trigliserid tidak berada di LDL, melainkan di IDL.
c. Tipe IIB (Hiperkolesterolemia Kombinasi Familial)
Sama seperti tipe IIA, namun pada tipe ini disertai adanya peningkatan Apo B, yang berada di VLDL, IDL, dan LDL, sehingga kadar trgliserid dalam darah juga tinggi. d. Tipe III (Disbetalipoproteinemia Familial)
27
sehingga serum kolesterolnya cenderung tinggi danserum trigliseridnya tinggi. e. Tipe IV (Hiperlipidemia Familial)
Adanya peningkatan produksi VLDL namun eliminasinya rendah, sehingga kadar VLDL dalam darah tinggi, namun HDL dan LDL rendah. VLDL membawa trigliserid dan kolesterol, sehingga serum keduanya cenderung agak tinggi.
f. Tipe V (Hipertrigliseridamia Endogen)
28 BAB III
PENUTUP
3.1Kesimpulan
Lipoptotein plasma dikelompokkan menjadi kilomikron, VLDL, IDL, LDL, HDL. Lipoprotein tersebut dimetabolisme dan ditransportasikan melalui jalur eksogen dan endogen. Penyakit yang menyebabkan kelainan metabolisme lipoprotein defisiensi apolipoprotein, diabetes melitus, obesitas abdomen, hiperlipudemia. Menurut Frederickson hiperlipidemia dapat dibedakan atas enam macam berdasarkan jenis lipoprotein yang meningkat yaitu, tipe I, II A, II B, III, IV, V.
3.2Saran
Materi ini bermanfaat bagi penderita diabetes agar dapat meningkatkan kualitas hidupnya. Setelah memahami materi ini disarankan untuk memperhatikan pola makannya dengan baik. Salah satunya dengan tidak mengkonsumsi makanan berlemak yang berlebihan berhubung ada berbagai macam penyakit atau gangguan yang dapat muncul. Saran ini tidak terbatas bagi penderita diabetes saja, tetapi juga perlu untuk diperhatikan bagi semua orang untuk menjaga kesehatannya.
29
DAFTAR PUSTAKA
Brown, M.s., & Goldstein, J.L. 1985. Drugs used ine the treatment of hyperlipoproteinemia, dalam A.G. Gillman, L.F. Goodman, T.W. Rall & F. Murad: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed. London: MacMillan Publ.Co
Champe et al,. 2011. Lippincott’s illustrated reviews: biochemistry fifth edition. Wiliams and Wilkins: Philadelphia.
DiPiro, Joseph T., Talbert, Robert L., Yee, Gary R., Wells, Barbara G., Posey, L. Michael. (2008). Pharmacotherapy: A Pathopfysiologic Approach, 7th Ed. USA: The McGraw Hill Companies, Inc.
Innerarity, Thomas L, et. al. (1990). Familial defective apolipoprotein B-100: a mutation of apolipoprotein B that causes hypercholesterolemia. Journal of Lipid Research. Volume 31: 1337-1349
J.E Vance, Denis E Vance,.Biochemistry of lipids, lipoproteins and membranes fifth edition.
Jong, Miek C., Hofker, Marten H., Havekes, Louis M. (1999). Role of ApoCs in Lipoprotein Metabolism: Functional Differences Between ApoC1, ApoC2, dan ApoC3. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology American Heart Associatio
Journals.472-484.
Koolman, J. & Roehm, K. H. (2005).Color Atlas of Biochemistry. (2nded). New York : Thieme Stuttgart.
Marieb, E. N., & Hoehn, K. (2007). Human Anatomy and Physiology. San Fransisco: Pearson Benjamin Cumings.
Murray, R. K., Granner, D. K., & Rodwell, V. W. (2009). Biokimia Harper (Edisi 27). Jakarta: Buku Kedokteran EGC.
30
Suyatna, F.D. (2007). Hipolipidemik. Dalam: S.G. Gunawan, R. Setiabudy, Nafrialdi, Elysabeth (editor). Farmakologi dan Terapi.Edisi 5. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. hal. 373-388.
Smith, Colleen, Marks, Allan D., Lieberman, Michael. Marks’ Basic Medical Biochemistry : A Clinical Approach 2nd Edition. USA: Lippincott Williams & Wilkins
U.S.National Library of Medicine.(2015).
Abetalipoproteinemia.http://ghr.nlm.nih.gov/condition=abetalipoproteinemia diakses pada
14 september 2015.
