ENDOMETRIUM
6. TERAPI 1. Operasi
Terapi yang paling penting dari kanker endometrium adalah operasi.
Prosedurnya meliputi sitologi cairan peritoneum atau bilasan peritoneum, histerektomi total meliputi serviks, dan salfingo-ooforektomi bilateral. Pada kasus-kasus tertentu, dilakukan omentektomi dan diseksi kelenjar limfe retroperitoneal.
Kanker endometrium tipe 1 seringkali mempunyai penyebaran ke kelenjar limfe terbatas pada pelvis. Bila terdapat kelenjar limfe pelvis positif, sering melibatkan kelenjar limfe sekitar nervus obturatorius, pembuluh darah iliaka eksterna dan komonis, sementara kelenjar limfe di daerah presakral jarang terlibat. Eksisi secara lengkap kelenjar limfe sekitar pembuluh darah iliaka dan di atas nervus obturatorius memungkinkan identifikasi sebanyak 90% pasien-pasien dengan kelenjar limfe positif. Kanker endometrium yang menunjukkan kelenjar limfe pelvis positif secara makroskopis, metastasis adneksa, atau infiltrasi serosa berkaitan dengan kelenjar limfe paraaorta yang positif. Disarankan untuk melakukan limfadenektomi kelenjar limfe paraaorta pada kasus-kasus seperti ini, meskipun manfaat kuratif dari tindakan limfadenektomi pada kanker endometrium masih kontroversial. Temuan saat ini menunjukkan bahwa limfadenektomi bersifat kuratif pada wanita-wanita dengan kanker endometrium grade 3, bila diangkat lebih dari 11 kelenjar limfe. Untuk mengantisipasi risiko tindakan limfadenektomi, maka perlu
137 dipertimbangkan tindakan ini pada kasus-kasus tertentu berdasarkan risiko keterlibatan atau penyebaran ke kelenjar limfe.18,19,20 Pasien-pasien dengan kanker endometrium grade 1 dengan invasi miometrium yang dalam, grade 2 dengan berbagai invasi miometrium, dan kanker endometrium endometrioid grade 3 mempunyai risiko minimal 5% penyebaran ke kelenjar limfe.
Keputusan untuk melakukan limfadenektomi seharusnya tidak didasarkan pada palpasi pada daerah kelenjar limfe, karena kurang dari 10% pasien- pasien dengan metastasis ke kelenjar limfe mempunyai kelenjar limfe yang membesar secara makroskopis.20,21
Penatalaksanaan operasi berbeda diperlukan untuk kanker endometrium tipe 2 karena gambaran penyebarannya berbeda dengan tipe1, dengan penyebaran penyakit ekstra uterin yang lebih tinggi. Karena kecendrungan penyebaran ke kelenjar limfe, diseksi kelenjar limfe direkomendasikan pada pasien-pasien dengan berbagai ukuran tumor.
Penyebaran transperitoneal kanker endometrium tipe 2 mirip dengan kanker ovarium. Pasien-pasien dengan beberapa lesi memerlukan penatalaksanaan operasi seperti kanker ovarium, meliputi insisi midline, biopsi sampling peritoneum, histerektomi total, salfingo-ooforektomi bilateral, omentektomi, dan biopsi lesi-lesi mencurigakan.7,20,21 Sitoreduksi operasi secara optimal untuk kanker endometrium tipe 2 dengan penyebaran transperitoneal (stadium IV) sangat direkomendasikan. Pada kasus-kasus seperti ini, pendekatan lain adalah pemberian obat-obat sitotoksik secara sistemik.
Kemoterapi neoadjuvant mungkin perlu dipertimbangkan. Remisi secara komplit kanker endometrium tipe 2 stadium lanjut bisa diperoleh dengan pemakaian neoadjuvant kemoterapi diikuti oleh operasi debulking interval.
Wanita-wanita dengan penyakit yang tidak respon terhadap kemoterapi neoadjuvant mungkin tidak memperoleh manfaat dari operasi sitoreduksi dan tidak memerlukan tindakan operasi yang ekstensif.7,20
6.2. Radioterapi
Radioterapi dapat diberikan secara eksternal ke pelvis atau secara vaginal brachytherapy, atau sebagai kombinasi. Terapi dapat juga diberikan ke whole abdomen atau extended field yang meliputi daerah pelvis dan paraaorta. Indikasi radioterapi secara umum sebagai adjuvant. Radioterapi dengan brachytherapy intrauterin adalah bersifat kuratif tetapi harus diterapkan hanya pada pasien-pasien yang secara medis inoperable.
PERANAN SPESIALIS OBSTETRI & GINEKOLOGI DALAM PENATALAKSANAAN KANKER ENDOMETRIUM
138
Pemberian radioterapi preoperatif sebaiknya ditunda karena efeknya berlawanan dengan penentuan stadium melalui tindakan operasi yang adekuat dan tidak ada bukti manfaat yang lebih dibandingkan dengan radioterapi post-operatif. Tujuan utama radioterapi adjuvant adalah untuk mengobati daerah kelenjar limfe pelvis yang mungkin mengandung penyakit mikroskopis, seperti halnya daerah sentral pelvis termasuk puncak vagina.
Terdapat kesepakatan umum bahwa pasien-pasien dengan penyakit stadium IA atau IB dan grade 1 atau 2 (risiko rendah) dapat diterapi tanpa radioterapi post-operatif. Kekambuhan pelvis dan vagina yang terlokalisir dari kanker endometrium risiko rendah dapat diterapi secara sukses pada saat kambuh.
Manfaat utama radioterapi adjuvant pada kanker endometrial stadium I lainnya tidak jelas.20 Suatu uji klinik fase III yang meneliti manfaat radiasi post-operatif pada kanker endometrium stadium I menunjukkan penurunan risiko hanya pada kekambuhan pelvis, sementara overall survival tidak membaik.7,20
Pada penelitian PORTEC yang melibatkan 715 pasien dengan penyakit stadium IB grade 2-3 atau stadium IC grade 1-2 dan pasien-pasien yang tidak dilakukan limfadenektomi, para peneliti menyimpulkan bahwa radioterapi pelvis tidak diindikasikan pada pasien-pasien dengan penyakit stadium IB grade 2 yang berusia lebih muda dari 60 tahun. Pada penelitian tersebut, kekambuhan lokoregional dan 5-YSR pada kelompok radioterapi adalah 5% dan 85% dibandingkan dengan 18% dan 81% pada kelompok kontrol. Berdasarkan hasil penelitian ini, radioterapi pelvis harus dipertimbangkan untuk mengontrol kekambuhan lokal bila limfadenektomi tidak dilakukan dan bila terdapat 2 dari 3 faktor risiko (stadium IC, grade 3, atau umur lebih dari 60 tahun).22
6.3. Terapi sistemik kanker endometrium
Pada kanker endometrium tipe 1 atau 2 stadium I-II saat ini tidak ada bukti bahwa terapi adjuvant dengan hormon atau kemoterapi memberikan hasil atau keluaran yang lebih baik. Adjuvant kemoterapi sitotoksik telah diteliti pada suatu uji klinik terandomisasi yang besar. Pasien-pasien ditentukan stadiumnya melalui operasi dan menerima radioterapi post- operatif bila kelenjar limfe positif. Sementara kelompok lain pasien-pasien menerima doxorubicin intravena atau tanpa terapi lanjutan. Setelah follow-up
139 selama 5 tahun, tidak ada perbedaan survival di antara kedua kelompok.
Penelitian-penelitian percontohan memperlihatkan outcome yang meningkat setelah kombinasi terapi lokal dan sistemik pada karsinosarkoma stadium dini dan kanker endometrium tipe 2, tetapi temuan ini harus dikonfirmasi lebih lanjut.23 Penelitian di Jepang melaporkan bahwa terapi adjuvant untuk kanker endometrium risiko intermediate dengan cyclophosphamide, doxorubicin, dan cisplatin menghasilkan survival yang sama dengan radioterapi pelvis. Demikian juga pemberian adjuvant progesteron tidak memberikan peningkatan survival pada pasien-pasien kanker endometrium terutama tipe 1 stadium I-II.24 Pada penyakit metastasis atau penyakit lanjut, terapi sistemik adalah paliatif, dan respon obyektif terhadap terapi secara umum sebagian dan paling lama selama 3-6 bulan, dengan median survival selama 7-10 bulan.25
Pada penyakit stadium lanjut, penelitian fase II yang melibatkan kanker endometrium endometrioid dan non-endometrioid menunjukkan bahwa cisplatin dan doxorubicin dalah obat-obat yang aktif untuk kanker endometrium. Carboplatin dosis 300-400 mg/m2 setiap 4 minggu mempunyai respon yang sama dengan cisplatin.26 Pada suatu uji terandomisasi, di mana tipe kanker endometrioid tidak diklasifikasikan, penambahan cisplatin ke regimen doxorubicin menghasilkan manfaat survival yang sedikit lebih baik (9 bulan berbanding 7 bulan), dengan efek toksik yang lebih berat (terutama hematologis dan nausea/vomiting) pada kelompok kombinasi. Untuk kanker endometrium tipe serous, suatu uji klinik yang tidak dirandomisasi menemukan angka respon terapi berbasis cisplatin sebesar 10-33%, pemakaian doxorubicin sebesar 30%, sedangkan angka respon pemakaian paclitaxel sebagai obat tunggal sebesar 77%.27 Pada 273 kasus kanker endometrium tipe 1 stadium lanjut, penambahan paclitaxel ke regimen doxorubicin dan cisplatin meningkatkan survival selama 3 bulan (overall survival 15,3 bulan berbanding 12,3 bulan), tetapi memberikan neurotoksisitas perifer yang lebih banyak.28
Indeks terapi yang baik (efektif tetapi toksisitas rendah) pada kanker endometrium tipe 1 dan 2 diperoleh dengan kombinasi carboplatin dan paclitaxel. Berdasarkan toksisitas yang rendah, pemberian yang mudah, dan efikasinya, kombinasi carboplatin dan paclitaxel menjadi standar terapi di berbagai senter untuk kanker endometrium stadium lanjut atau recurent.
PERANAN SPESIALIS OBSTETRI & GINEKOLOGI DALAM PENATALAKSANAAN KANKER ENDOMETRIUM
140
Kemoterapi telah dibandingkan dengan radioterapi whole-abdomen pada suatu penelitian terandomisasi. Pasien-pasien kanker endometrium stadium III-IV setelah operasi dengan ukuran residu tumor maksimal sampai 2 cm, sebanyak 388 pasien dirandomisasi untuk menerima kemoterapi kombinasi cisplatin dan doxorubicin sebanyak 7 seri atau radioterapi whole-abdomen dengan dosis 30 Gy dalam 20 fraksi dan booster pelvis 15 Gy. Meskipun kekambuhan seringkali pada pelvis dan abdomen (55%), 2-year progression- free survival lebih baik dengan kemoterapi (59% berbanding 46%), demikian juga dengan overall survival (70% berbanding 59%) dengan p=0,01.29