Antibodi Monoklonal
Antibodi monoclonal berpotensi sebagai terapi pencegahan dan pengobatan suatu infeksi manfaat obat ini telah ditunjukkan dalam percobaan dengan sampel hewan untuk antibody monoklonal SARS-CoV dan MERS-CoV-2. Mayoritas orang yang baru pulih dari infeksi SARS- CoV-2 akan menghasilkan respons imun seluler dan humoral terhadap virus tersebut. Beberapa peneliti telah mengumpulkan plasma konvalesen dan mengukur titer netralisasi SARS-CoV.
Joyner et al memberikan 1-2 unit plasma konvalesen kepada 5000 pasien dengan infeksi SARS- CoV-2 yang parah ataupun yang mengancam jiwa. Para peneliti melaporkan kejadian kurang dari 1% mengalami efek samping parah dan insidensi kematian sebesar 14,9% disertai riwayat infeksi parah setelah 7 hari (Satyagraha et al., 2022).
Beberapa antibodi monoclonal siap memasuki uji klinis selama musim panas tahun 2020.
Percobaan terapeutik akan mencakup pengobatan pasien dengan infeksi SARS-CoV-2 dengan berbagai tingkat penyakit guna menghambat perkembangan penyakit. Sebagian besar antibodi monoclonal memiliki waktu paruh sekitar 3 minggu untuk IgG sehingga infus tunggal harus cukup.
Yang perlu dipertimbangkan adalah efek dari keragaman virus sehingga penting untuk memantau munculnya mutasi virus yang resisten di bawah tekanan selektif dari pengobatan antibodi monoklonal. Oleh karena itu, antibodi monoklonal telah dipilih untuk menargetkan viral spike dan beberapa produk akan berupa kombinasi 2 antibodi monoklonal yang menargetkan situs berbeda pada spike protein (Satyagraha et al., 2022).
Antibodi monoklonal telah dan akan terus menjadi pilihan utama dunia medis, baik untuk perlindungan terhadap patogen maupun untuk mendeteksi berbagai jenis penyakit. Hal ini disebabkan karena antibodi monoklonal memiliki beberapa kelebihan diantaranya, memiliki afinitas dan spesifitas tinggi, toksik yang masih dapat ditoleransi, dapat dihasilkan dalam jumlah banyak, serta memiliki antigenisitas yang rendah. Sehingga penggunaan antibodi monoklonal diprediksi tidak hanya akan mengganti berbagai metode medis yang tersedia saat ini, namun juga akan menjadi pendekatan yang unik dan terbaru dalam mendeteksi parasit maupun penyakit- penyakit yang berbahaya secara cepat dan tepat (Ali, 2006)
Antibodi merupakan campuran protein di dalam darah dan disekresi mukosa menghasilkan sistem imun bertujuan untuk melawan antigen asing yang masuk ke dalam sirkulasi darah.
Antibodi dibentuk oleh sel darah putih yang disebut limfosit B. Limfosit B akan mengeluarkan antibodi yang kemudian diletakkan pada permukaannya. Setiap antibodi yang berbeda akan
mengenali dan mengikat hanya satu antigen spesifik. Antigen merupakan suatu protein yang terdapat pada permukaan bakteri, virus dan sel kanker. Pengikatan antigen akan memicu multiplikasi sel B dan penglepasan antibodi. Ikatan antigen antibodi mengaktivasi sistem respons imun yang akan menetralkan dan mengeliminasinya.7-9 Antibodi memiliki berbagai macam bentuk dan ukuran walaupun struktur dasarnya berbentuk `Y`(gambar 1). Antibodi tersebut mempunyai 2 fragmen, fragmen antigen binding Fab dan fragmen cristallizable Fc. Fragmen antigen binding Fab digunakan untuk mengenal dan mengikat antigen spesifik, tempat melekatnya antigen antibodi yang tepat sesuai regio yang bervariasi disebut complementary determining region (CDR) dan Fc berfungsi sebagai efektor yang dapat berinteraksi dengan sel imun atau protein serum (Nelson, etc,, 2000).
Antibodi monoklonal menggunakan mekanisme kombinasi untuk meningkatkan efek sitotoksik sel tumor. Mekanisme komponen sistem imun adalah antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC), complement dependent cytotoxicity (CDC), mengubah signal transduksi sel tumor atau menghilangkan sel permukaan antigen. Antibodi dapat digunakan sebagai target muatan (radioisotop, obat atau toksin) untuk membunuh sel tumor atau mengaktivasi prodrug di tumor, antibody directed enzyme prodrug therapy (ADEPT). Antibodi monoklonal digunakan secara sinergis melengkapi mekanisme kerja kemoterapi untuk melawan tumor.
Antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC)
Antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) terjadi jika antibodi mengikat antigen sel tumor dan Fc antibodi melekat dengan reseptor Fc pada permukaan sel imun efektor. Interaksi Fc reseptor ini berdasarkan kemanjuran antitumor dan sangat penting pada pemilihan suatu antibodi monoklonal. Sel efektor yang berperan masih belum jelas tapi diasumsikan sel fagosit mononuklear dan atau natural killer (NK). Struktur Fc domain dimanipulasi untuk menyesuaikan jarak antibodi dan interaksi dengan Fc reseptor. Antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) dapat meningkatkan respons klinis secara langsung menginduksi destruksi tumor melalui presentasi antigen dan menginduksi respons sel T tumor. Antibodi monoklonal berikatan dengan antigen permukaan sel tumor melalui Fc reseptor permukaan sel NK. Hal ini memicu penglepasan perforin dan granzymes untuk menghancurkan sel tumor. Sel - sel yang hancur ditangkap antigen presenting cell (APC) lalu dipresentasikan pada sel B sehingga memicu
penglepasan antibodi kemudian antibodi ini akan berikatan dengan target antigen. Sel cytotoxic T lymphocytes (CTLs) dapat mengenali dan membunuh sel target antigen
Complement dependent cytotoxicity (CDC)
Pengikatan antibodi monoklonal dengan antigen permukaan sel akan mengawali kaskade komplement. Complement dependent cytotoxicity (CDC) merupakan suatu metode pembunuh sel tumor yang lain dari antibodi. Imunoglobulin G1 dan G3 sangat efektif pada CDC melalui jalur klasik aktivasi komplemen. Formasi kompleks antigen antibodi merupakan komplemen C1q berikatan dengan IgG sehingga memicu komplemen protein lain untuk mengawali penglepasan proteolitik sel efektor kemotaktik / agen aktivasi C3a dan C5a. Kaskade komplemen ini diakhiri dengan formasi membrane attack complex (MAC) sehingga terbentuk suatu lubang pada sel membran. Membrane attack complex (MAC) memfasilitasi keluar masuknya air dan Na++ yang akan menyababkan sel target lisis
TERAPI TARGET (TARGETED THERAPY)
Terapi target didefinisikan sebagai obat atau molekul untuk membunuh sel tumor melalui interaksi target yang terdapat pada sel ganas. Terapi target ditujukan bagaimana secara selektif melawan molekul pada permukaan sel dan jalur signal metabolik sel ganas. Terapi target secara potensial dapat memisahkan sel normal selanjutnya mengurangi toksisiti dan memperbaiki kualiti hidup. Jenis terapi target tergantung cara kerja dan target spesifik, bermacam zat yang dapat diklasifikasikan ke dalam subkategori yaitu antibodi monoklonal, inhibitor tyrosine kinase, inhibitor proteosome, inhibitor cyclin dependent kinase (CKD), inhibitor Raf kinase, angiogenic agents, inhibitor matrix metalloproteinase, inhibitor farnesyltransferase, inhibitor deacetylase, inhibitor cox-2, teknologi antisense dan terapi gen.22 Terapi target pada KPKBSK yang digunakan adalah inhibitor EGFR antibodi monoklonal ″Trastuzumab″ (Herceptin), ″Cetuximab″
(Erbitux), inhibitor EGFR tyrosine kinase ″Gefitinib″ (Irresa), inhibitor angiogenesis metalloproteinase, inhibitor VEGF antibodi monoklonal ″Bevacizumab″ (Avastin) dan inhibisi tranduksi signal antisense oligonucleotide protein kinase C alpha (Herbst, 2000) Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) dan Tyrosine Kinase (TK)
Reseptor growth factor sangat penting untuk mengatur proses seluler tumor seperti proliferasi, differensiasi, pertahanan, angiogenesis dan migrasi. Reseptor growth factor terdiri dari HER-1 (epidermal growth factor [EGFR] atau c-erb B1), HER-2 (c-erb B-2), HER3 (c-erb B-3) dan HER4 (c-erb B4). Epidermal growth factor receptor (EGFR)/HER 1 melekat pada bagian ekstraseluler (EGF, transforming growth factor α (TGF-α) dan growth factor lainnya), bagian transmembran dan bagian tyrosine kinase intraseluler.
Epidermal growth factor receptor EGFR berikatan dengan ligand menyebabkan homodimerisasi atau heterodimerisasi reseptor HER famili yang lain dan mengaktifkan tyrosine kinase (TK). Fosforilasi reseptor tyrosine menerima signal protein intraseluler dan mengubah signal ekstraseluler menjadi transduksi signal intraseluler. Molekul efektor adapter seperti growth factor reseptor bound protein 2 dan Src homology collagen protein (Shc) berperan sebagai dasar untuk merangkai elemen signal yang dibutuhkan untuk aktivasi proliferasi seluler. Molekul enzim lainnya yang mengaktifkan EGFR TK fosforilasi adalah son of sevenless (SOS), phosphatidyl inositol 3 kinase (PI3K) dan Grb2 associated binder 1.
Jalur transduksi signal multipel diawali fosforilasi EGFR termasuk kaskade signal Ras (oncogen) - mitogen activated protein kinase (MAPK). Scr dan jalur signal tranducers and activator of transcription (STAT) secara luas digunakan sebagai signal growth untuk menginduksi gen trankripsi dan menimbulkan berbagai macam respons sel. Proliferasi seluler hasil aktivasi EGFR TK terjadi melalui beberapa jalur transduksi signal. Signal proliferasi jalur MAPK terjadi setelah molekul adapter mengaktivasi kompleks EGFR timbul langkah aktivasi dari Ras, Raf , MAP / Erk kinase (MEK1) dan extracellular regulated kinase (Erk) protein yang akan meningkatkan aktiviti faktor transkripsi untuk proliferasi dan aktivasi progresi siklus sel.
Aktivasi EGFR TK mempengaruhi progresi tumor soliter. Transforming growth factor α (TGFα) dan EGF menginduksi angiogenesis serta permeabiliti sel vaskuler dengan meningkatkan ekspresi VEGF tumor. Peningkatan ekspresi VEGF tumor akan menghasilkan ketidakseimbangan antara faktor pro dan antiangiogenik di dalam tumor yang akhirnya menimbulkan vaskularisasi dan pertumbuhan baru. Peningkatan densiti mikrovaskuler merupakan suatu peningkatan aktivasi EGFR TK. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase (EGFR TK) juga berinteraksi dengan jalur komponen yang mempengaruhi sel - sel adhesi, hal ini penting untuk invasi tumor sel ke jaringan yang berdekatan. Epidermal growth factor receptor tyrosine
kinase (EGFR TK) juga mengaktivasi matrix metalloproteinase dan stimulasi motiliti sel tumor yang akhirnya menambah metastasis. Aktivasi EGFR TK secara tidak langsung menghambat apoptosis sel tumor, meningkatkan tahan hidup sel tumor dan resisten terhadap terapi sitotosik.
Aktiviti ini disebabkan oleh PI3K suatu signal molekul penting jalur antiapoptotik yang mempengaruhi faktor transkripsi nuclear factor κB (NF κB) dan juga mengatur jalur aktiviti Ras MAPK pada proliferasi seluler.
Ekspresi EGFR meningkat pada keganasan dan ditemukan 40-80% pada KPKBSK.
Ekspresi EGFR secara histologis sering meningkat pada squamous cell carcinoma, large cell carcinoma dan sedikit meningkat pada small cell carcinoma. Titer EGFR meningkat pada KPKBSK stage IV dibandingkan stage I, II dan juga meningkat pada kasus yang berkaitan dengan mediastinal. Ekspresi EGFR sangat penting dalam perkembangan dan progresi keganasan, beberapa penelitian didapatkan korelasi positif antara ekspresi EGFR yang berlebihan, invasi tumor dan rendahnya lama tahan hidup.
Referensi
Ali M. 2006. Kombinasi Sistem Ekspresi Call-free dan RT-PCR : Teknologi Mutakhir Untuk Produksi Antibodi Monoklonal. Makalah Pemilihan Peneliti Muda Lembaga Ilmu Pengetahuan Indonesia (LIPI) Tahun 2006, Jakarta.
Abbas AK, Lichtman AH. Antibodies and antigens. In: Schmitt WR, Krehling H, editors. Cellular and molecular immunology. 5th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005. p. 43-64.
Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Robert K, Walter P. Manipulating proteins, DNA, and RNA. In: Anderson Ms, Dilernia B, editors. Molecular biology of the cell. 4th ed. New York:
Garland Science; 2002
Nelson PN, Reynolds GM, Waldron EE, Ward E, Giannopoulos K, Murray PG. Demystified monoclonal antibodies. J Clin Pathol: Mol Pathol 2000; 53: 111-7.
Research in focus monoclonal antibodies [cited 2006 August 3]. Available from URL: http://www.mrc.ac.uk/pdf_mon_antibodies.pdf.
Monoclonal antibodies. [cited 2006 August 3]. Available from:
URL: http://en.wikipedia.org/wiki/Monoclonal_antibodies.
Monoclonal antibodies. [cited 2006 August 4]. Available from:
URL: http://users.rcn.com/BiologyPages/Monoclonal.html.
Tuscano JM, Noonan K, Mulrooney T. Monoclonal antibodies: case studies in novel therapies. In:
Frankel C, editor. A continuing education program for oncology nurses. Pittsburgh: OES;
2005. p. 5-8.
Ward PA, Adams J, Faustman D, Gebhart GF, Geistfeld JG, Imbaratto JW, et al. Monoclonal antibody production. In: Grossblatt N, editor. A report of the commitee on methods of producing monoclonal antibodies institute for laboratory animal research national research council. Washington DC: National Academy Press; 1999. 6-8.
Immunotherapy for cancer. Monoclonal antibodies [cited 2006 august 3]. Available from: URL: ht tp://www.meds.com/immunotherapy.
American Cancer Society. Cancer facts & figures 2005. Atlanta: ACS; 2005.
Syahruddin E. Characteristic of patients in Indonesian association for the study of lung cancer data.
In: Committee PIPKRA, editors. Abstracts of the 4th Scientific Respiratory Medicine Meeting. Jakarta PIPKRA, 2006: 51.
Jemal A, Murray T, Ward E, Samuels A, Tiwari RC, Ghafoor A, et al. Cancer statistic 2005. CA Cancer J Clin 2005; 55: 10-30.
Isobe T, Herbst RS, Onn A. Current management of advanced non small cell lung cancer: targeted therapy. Semin Oncol 2005; 32: 315-28.
Ostoros G, Kovacs G, Szondy K, Dome B. New therapies for non-small cell lung cancer. Orv Hetil 2005; 146: 1135-41.
Herbst RS. Targeted therapy in non small cell lung cancer. Oncology (Williston Park) 2002; 16:
19-24.
Maione P, Rossi A, Airoma G, Ferrara C, Castaldo V. The role of targeted therapy in non small cell lung cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2004; 51: 29-44.
Mishra BK, Parikh PM. Targeted therapy in oncology. MJAFI 2006; 62: 169-73.
Herbst RS, Bunn PA. Targeting the epidermal growth factor receptor in non small cell lung cancer.
Clin Cancer Res 2003; 9: 5813-24.
