Imunodefisiensi
Gambaran Umum Respon Imun Terhadap Tumor
• Sel tumor mengekspressikan antigen yang
dikenal sebagai “asing” oleh sistem imun pejamu (tumor antigen)
• Sayangnya respon imun pejamu kebanyakan gagal mencegah pertumbuhan tumor
• Tetapi respon imun dapat dipicu untuk efektif membunuh sel tumor.
(immunotherapy)
TUMOR ANTIGENS
• NORMAL
DNA RNA SELF PRDUCTS:
Protein,hydrocarbon,lipid
(NORMAL PRODUCTS)
• DNA MUTATION RNA FOREIGN OR SELF PRODUCTS.
(ABNORMAL PRODUCTS)
CARCINOGEN TUMOR ANTIGENS
• Karena berasal dari sel normal,apakah sel tumor antigen.
• Kalau ya, apakah antigen itu dapat memicu respon imun?
• Kalau ya, apakah respon imun itucukup kuat mengeliminasi sel tumor ?
• Respon imun apa saja yang terlibat terhadap antigen tumor ?
Defenisi
• Defisiensi imun atau immunodefisiensi merupakan salah satu gangguan imunitas, dimana sistem
kekebalan tidak berfungsi sebagaimana mestinya karena satu atau lebih komponen sistem imun tidak aktif.
Klasifikasi
• Defisiensi dari resistensi yang non-spesifik
• Defisiensi pada respons imun yang spesifik
Immune Deficiency
Prof Ariyanto Harsono MD PhD SpA(K) 8
Imunodefisiensi Primer
Ada peningkatan prevalensi khususnya bentuk 'non- klasik' dari defisiensi imun di mana cacat dalam sistem kekebalan tubuh. Bentuk ini mungkin
terjadi di masa bayi tapi kemudian membaik dan dapat dipengaruhi oleh faktor lingkungan. Oleh karena itu, ekspresi klinis defisiensi imun adalah suatu spektrum dari 'normal' sampai bentuk
parah. Insiden semua PID pediatrik saat ini adalah sekitar 1:2000, bentuk yang lebih berat seperti defisiensi imun berat gabungan, “severe
combined imunodeficiency” (SCID) jarang terjadi (sekitar 1 dari 70 000).
Pathogenesis
Sistem kekebalan tubuh manusia bekerja pada tiga tingkatan (Gambar 1). Tingkatan ini tidak bertindak independen satu sama lain, dan
interaksi mereka dapat menjadi kompleks.
Defisiensi imun, primer dan sekunder,
mempengaruhi sistem kekebalan tubuh pada satu atau kombinasi dari tiga tingkat tersebut.
Gambar 1.
10
1. Anatomi dan fisiologis: Kulit dan membran mukosa
memberikan garis penting pertahanan pertama. Ini termasuk:
kulit, mukosa
mekanisme pembersihan mukosiliar,
pH lambung rendah dan
lisosom bacteriolytic dalam cairan seperti air mata dan air liur.
Bersin, batuk.
Cacat pada hambatan-hambatan ini, seperti
luka bakar,
pasien dengan infus sentral atau
intubasi endotrakeal
mengalami peningkatan kerentanan terhadap infeksi.
12
2. Imunitas bawaan (Innate Immunity):
Makrofag/monosit, eosinofil dan neutrofil, sel NK penting dalam pertahanan terhadap banyak mikroorganisme (Gambar 2). Mereka juga
memiliki peran penting dalam inisiasi dan arah respon imun adaptif dan penghapusan patogen ditargetkan oleh respon imun adaptif. Sistem kekebalan tubuh bawaan mengenali
mikroorganisme sebagai benda asing oleh
reseptor pola pengenalan (misalnya, reseptor Toll-like), yang mengikat protein glikosilasi pada permukaan sel bakteri.
Gambar 2. Neutrofil, Eosinofil, makrofag dan sel NK pada pemusnahan sel yang terinfeksi (tengah), menggunakan lytic enzymes, perforin, TNF,
granzymes
14
Cacat genetik ini, misalnya, pengembangan neutrofil atau sinyal Toll Like Receptor,
mengakibatkan menurunnya daya tahan tubuh. Sel-sel dari sistem kekebalan tubuh bawaan juga dapat mengenali, dengan
aviditas yang lebih baik, opsonisasi patogen yang dilapisi antibodi dan/atau komplemen, sering bertindak sebagai mekanisme terakhir dalam jalur imun adaptif (Gambar 3, 4).
Gambar 3. Effector mechanisms against extracellular pathogens
OPSONISATION
Bacteria in extracellular space
+ Ab
Gambar 4. Effector mechanisms against extracellular pathogens COMPLEMENT Activation
Bacteria in plasma
+
Ab &
COMPLEMENT
Complement &
Fc receptor binding
Lysis
Opsonisation Phagocytosis
3. Sistem imun adaptif terdiri dari sel limfosit T (CD4 dan 8) dan limfosit B (CD19) dan dirancang untuk memberikan pertahanan spesifik dan
meningkatkan perlindungan terhadap infeksi ulang berikutnya dengan organisme yang sama dengan pengembangan tanggapan memori
(Gambar 4).
Ag
Th0
IL-12/ IL-1
Th-2
Th.1
IL-1 TNF-β, IFN-γ
IL-2, IFN-γ
B-Cell
IL-5
SEL PLASMA
SEL MEMORI IL-6
IL- 4
IL-10 CTLAPC MHC-II
MHC-I
SEL-NK AKTIF
FC-R
I L-2 IFN-γ
L
SEL-NK L
SITOTOKSIN SEL-LISIS
AKTIVASI sel limfosit T dan B dalam sistem imun adaptif
SEL ABNORMAL Sel Abnormal FASL
Memory Cells ADCC
Gambar 4.
Respon tubuh terhadap vaksinasi adalah
contoh dari respon adaptif dan lebih cepat, lebih kuat, lebih tepat sasaran dan dimediasi IgG atau CD8 dengan tantangan berulang (Gambar 5). SCID, bentuk yang paling parah dari PID, memiliki cacat pada fungsi B-dan T- sel.
IgG
Th1 Cell
CTL DTH Gambar 5.
CD8 CTL: Cytotoxic Lymphocyte
DTH: Delayed Type Hypersensitivity
Anak Normal
Anak normal, terutama yang berusia kurang dari 2
tahun, memiliki sistem kekebalan yang relatif belum matang. Beberapa alasan bahwa bayi terutama
berada pada risiko lebih besar terhadap infeksi.
Meskipun T dan B limfosit yang umumnya lebih tinggi pada anak-anak dibandingkan pada orang dewasa sepanjang tahun pertama kehidupan, mayoritas
adalah sel naif yang perlahan-lahan membentuk sel memori. Limfosit T menghasilkan interleukin dan
interferon dan menginduksi produksi IgG dari limfosit B neonatal. Immunoglobulin G (IgG) produksi
perlahan meningkat selama bulan-bulan pertama kehidupan.
22
Dengan memudarnya IgG ibu transplasenta sejak lahir, berarti bahwa sampai usia 6 bulan bayi memiliki
kekurangan imunoglobulin sementara. Bayi prematur mulai dengan tingkat IgG maternal lebih rendah, dan oleh karena itu, memiliki tingkat palung yang lebih rendah dan mencapai kompetensi kekebalan
kemudian setelah kelahiran. Perubahan kadar
imunoglobulin serum dengan usia ditunjukkan pada gambar 6. Defisiensi antibodi relatif ini ditambah
dengan neutrofil rendah yang lebih mudah habis selama infeksi, terutama pada neonatus, dan
komplemen yang tidak mencapai fungsi dewasa untuk beberapa bulan membuat bayi lebih rentan terhadap infeksi berat.
GAMBAR 6
Serum immunoglobulin levels and age
24
Anak di bawah usia 2 tahun juga sering tidak dapat memulai respon sel T-independen untuk
polisakarida. Mereka lebih rentan terhadap
organisme polisakarida seperti pneumococcus, meningokokus dan hemofilus B. Respon ini
umumnya matang antara 2 dan 5 tahun. Bentuk konjugat vaksin seperti Hib, meningokokus C dan Prevenar 13 perlu diberikan di bawah usia ini daripada vaksin polisakarida polos.
Sistem kekebalan tubuh yang matur sering kontak pertama dengan berbagai infeksi yang membuat anak-anak rentan untuk mengalami infeksi umum.
Frekuensi dari infeksi tersebut sangat beragam, hingga 11 infeksi pernafasan/tahun pada masa bayi, 8 di tahun-tahun prasekolah dan 4 pada anak-anak usia sekolah, yang dapat berlangsung
8-14 hari dan menghasilkan kumulatif 'masa sakit' dari 3-5 bulan per tahun untuk bayi dan 1-2 bulan per tahun untuk anak-anak prasekolah/sekolah.
26
Kapan menduga Imunodefisiensi
Yang paling umum gejala yang muncul pada anak dengan diduga defisiensi imun adalah infeksi saluran
pernapasan atas dan bawah berulang. Pada anak- anak, sebagian besar infeksi adalah virus, biasanya
sembuh sepenuhnya. Infeksi ini juga umum pada anak- anak dengan PID. Namun, anak-anak dengan PID
menunjukkan fitur-fitur lain, misalnya, gagal tumbuh, manifestasi kulit dan kondisi autoimun, yang dapat memberikan petunjuk untuk diagnosis yang
mendasarinya. Sekitar 50% dari anak-anak yang dengan infeksi berulang akan normal, 30% akan
menjadi atopi, 10% akan menjadi penyakit kronis dan hanya 10% ternyata PID.
Tabel 1a. 10 Tanda Peringatan:
1. Oral thrush, diare kronis atau gagal tumbuh pada bulan-bulan pertama kehidupan
2. Infeksi berulang dengan bakteri patogen, organisme oportunistik dan virus
3. Pneumonitis yang tidak jelas
4. Lesi kulit yang luas, seperti ruam dengan eritroderma atau eksim yang tidak menyelesaikan dengan terapi sederhana
5. Tertunda pelepasan tali pusat (lebih dari 30 hari) 6. Hepatosplenomegali, limfadenopati
7. Cacat jantung bawaan, khususnya anomali conotruncal 8. Riwayat keluarga PID atau kematian pada bayi
9. Temuan laboratorium limfopenia (limfosit count <3400 sel / mL),
cytopenias lain atau leukositosis tanpa infeksi, immunoglobulin M (IgM) kurang dari 0,2 g / L, IgA kurang dari 0,05 g / L atau hipokalsemia.
10. Tidak adanya bayangan thymus pada radiograf
Menurunnya daya tahan tubuh yang klasik hadir pada remaja akhir atau dewasa awal
Recurrent oral thrush
HIV
28
Sepsis
Vaccinia
BCG-itis
Specific Condition
DiGeorge Syndrome…..
34
Wiskott Aldrich Syndrome…
Ataxia-Telengietasia
36
38
Ataxia-telangiectasia
Ataksia-telangiektasia (AT) adalah kompleks
autosomal resesif, gangguan multisistem ditandai dengan gangguan neurologis progresif, ataksia
cerebellar, immunodeficiency variabel dengan kerentanan terhadap infeksi sinopulmonary,
gangguan pematangan organ, hipersensitivitas x- ray, mata dan kulit telangiektasia, dan
kecenderungan untuk keganasan.
Imunodefisiensi Sekunder
Anak-anak mungkin dengan defisiensi imun
sekunder ada gangguan yang mendasarinya.
Imunodefisiensi sekunder lebih sering terjadi pada anak-anak daripada PID, terutama
pada anak-anak dirawat di rumah sakit atau unit perawatan intensif. Sejarah dan
pemeriksaan yang cermat dapat membantu membedakan antara defisiensi imun primer dan sekunder.
43 Prof Ariyanto Harsono MD PhD SpA(K)
Clinical Features
of secondary immune deficiency• Syndromes
• Failure to Thrive
• Bacterial infection
• Viral Infection
• Opportunistic infection
• Chronic diarrhea
• Blood abnormality
Gangren
Prof DR.dr. Ariyanto Harsono SpAK
Meningococcemia
Disseminated Morbilli
Disseminated varicella
Varicella gangrenosa
rof DR.dr. Ariyanto Harsono SpAK
Milliary tuberculosis
Systemic Lupus Erythematosus
HIV
HIV
Pneumocystis Carinii
Diagnosis
PEMERIKSAAN:
Pemeriksaan dirancang untuk mengidentifikasi patologi yang mendasari mungkin mengingat pola presentasi.
Pemeriksaan rinci yang diperlukan untuk setiap
kategori dapat ditemukan, juga penjelasan tentang apa yang harus dilakukan apakah hasilnya abnormal atau normal tetapi masih ada kekhawatiran klinis. Pada
sebagian besar pasien, penyelidikan umum seperti hitung darah lengkap/diferensial dan imunoglobulin adalah investigasi lini pertama. Pada pasien dengan infeksi yang tidak biasa atau gagal tumbuh, T-sel-atau defisiensi imun gabungan perlu diselidiki, karena itu,
54
Advance Laboratory Examination
56
Pemeriksaan Umum:
Neutropenia
Neutropenia didefinisikan sebagai penurunan sirkulasi atau neutrofil mutlak menghitung sampai <1,5 × 109 / L.
Diklasifikasikan sebagai:
ringan (1,0-1,5 × 109 / L),
sedang (0,5-1,0 × 109 / L) atau
berat (<0,5 × 109 / L).
Penting untuk diingat bahwa ada variasi dengan usia dan asal etnis.
Penyebab paling umum dari neutropenia transien adalah infeksi pasca virus pada anak-anak normal. Neutropenia sering
kebetulan ketika hitung darah lengkap diperiksa untuk alasan lain selain defisiensi imun. Bentuk yang lebih parah dari
neutropenia yang berhubungan dengan disfungsi kekebalan
klinis dapat diklasifikasikan menjadi bawaan, siklis, idiopatik dan karena obat-obatan, infeksi, atau keganasan
Lymphopaenia
Defisiensi imun harus selalu dipertimbangkan pada anak dengan jumlah limfosit yang rendah ( < 2 ×
109/L ), terutama pada anak usia kurang dari 6 bulan, meskipun mayoritas akan menjadi sekunder untuk penyakit virus. Namun, perlu diingat bahwa 80 % dari anak-anak dengan SCID akan limfopenia dan jumlah limfosit masih rendah tidak boleh diabaikan. Jumlah limfosit cocok harus digunakan sebagai bayi kurang dari 3 bulan mungkin memiliki jumlah limfosit total yang lebih tinggi daripada bayi yang lebih tua. Tidak ada bukti bahwa SCID dianggap dalam salah satu ini meskipun sembilan pasien memiliki fitur klinis yang konsisten dengan kemungkinan SCID. Lymphopaenia
58
Subpopulasi Lymphocyte
Lymphocyte CD4+, CD8+ harus dibandingkan dengan rentang referensi usia yang sama tetapi neutrofil sering kali berbeda dengan infeksi, terutama jika yang parah.
Immunoglobulins dan tanggap kebal vaksin
Imunoglobulin diproduksi oleh limfosit B dan sel plasma, imunoglobulin memainkan peran sentral dalam sistem
kekebalan tubuh adaptif dan diklasifikasikan ke dalam IgA, IgG, IgM, IgD dan IgE. IgG merupakan 75% dari semua
imunoglobulin dan merupakan satu-satunya jenis yang dapat melewati plasenta dan karenanya sebagian besar
bertanggung jawab untuk melindungi bayi dalam beberapa bulan pertama kehidupan. Nilai Immunoglobulin harus
selalu ditafsirkan dengan rentang usia tertentu dan dalam konteks klinis. Jika imunoglobulin tidak ada, kehilangan protein juga harus dipertimbangkan, misalnya,
lymphangiectasia kongenital, sindrom nefrotik, chylothorax, yang sering dikaitkan dengan albumin rendah dan limfosit populasi.
60
Tidak jarang menemukan bahwa hasil imunoglobulin mutlak anak lebih rendah dari nilai normal. Jika anak mengalami infeksi berulang, maka signifikansi hasil ini dipertanyakan. Hal ini kemudian berguna untuk melihat fungsi immunoglobulin untuk melihat apakah anak telah menanggapi vaksin utama mereka. Tanggapan pasien untuk protein (tetanus) atau konjugasi (Hib atau Prevenar) vaksin sering dinilai. Hasil ' rendah' tidak berarti ' tidak' tetapi
sering adalah karena memudarnya titer antibodi setelah vaksinasi, yang jika tidak ada kekurangan antibodi biasanya akan merespon dengan cepat dosis vaksin penguat (diukur 4-6 minggu postvaccination). Pada pasien yang lebih tua dari 5 tahun, respon mereka terhadap Pneumovax primer sebelumnya dinilai untuk melihat apakah mereka memiliki kekurangan tertentu yang berhubungan dengan vaksin
polisakarida.
Antara 1 di 300 dan 2000 anak memiliki selektif IgA defisiensi (sIgA). Sebagian besar anak
dengan sIgA tidak memiliki atau gejala
minimal. Namun beberapa memiliki infeksi saluran pernapasan atau pencernaan secara signifikan. sIgA dapat dikaitkan dengan
antibodi lain atau kekurangan komplemen dan perlu dipertimbangkan pada pasien.
62
Fungsi Komplemen
Kekurangan komplemen jarang terjadi, meningkatkan kerentanan anak untuk
organisme, misalnya, pneumokokus berulang, atau infeksi meningokokus Hib. Dapat terlihat sebagai kegagalan vaksinasi. Jika kekurangan komplemen diduga, harus dianalisis untuk tingkat C3 serta penanda fungsi komplemen, jalur klasik dan alternatif, misalnya, CH50 dan AP50.
anafilaktosin
opsonin
64
Pengobatan
Sebelum pengobatan definitif, anak-anak dengan SCID, gabungan T-sel dan kekurangan-B dan bentuk lain dari imunodefisiensi harus diberikan antibiotik profilaksis,
antivirus, misalnya asiklovir (dan antijamur jika berat) dan infeksi penyerta harus ditangani secara agresif. Penting untuk dicatat bahwa vaksin hidup, termasuk:
Bacillus Calmette-Guerin (BCG),
gondok, campak, rubella (MMR) dan
vaksin rotavirus
Tidak boleh diberikan pada anak-anak dengan SCID/dicurigai SCID atau cacat T-limfosit. Tidak semua jenis vaksin bakteri dan virus hidup yang kontraindikasi pada semua jenis defisiensi
imun, sehingga setelah diagnosis didirikan maka program vaksinasi tertentu dapat direkomendasikan.
Anak-anak dengan PID ringan atau mereka yang sedang diselidiki untuk kemungkinan PID sering diberikan antibiotik profilaksis, pengobatan
agresif infeksi akut. Anak-anak dengan defisiensi antibodi sering membutuhkan terapi pengganti imunoglobulin. Diberikan Subkutan
immunoglobulin (SCIg) secara rutin kepada anak- anak yang stabil, orang tua dapat mengelola ini di rumah setelah pelatihan dengan hasil sebanding dengan IV immunoglobulin (IVIG) dan memiliki peningkatan yang signifikan dalam kualitas hidup keluarga.
66
Prognosis
PID adalah sekelompok gangguan heterogen, dan pengobatan tergantung pada diagnosis yang mendasarinya. Penemuan awal/identifikasi anak dengan PID adalah kunci untuk
pengobatan. Banyak PID relatif berbahaya dan
menyebabkan penyakit kadang-kadang sementara yang lain mungkin cepat fatal. Untuk bentuk yang paling parah dari PID (SCID), pemulihan kekebalan dapat dicapai dengan
transplantasi sumsum tulang, terapi gen atau penggantian enzim. SCID membawa kematian hampir 100% dalam tahun pertama kehidupan, dan prognosis tergantung pada
diagnosis yang cepat dan pengobatan definitif. Pasien yang didiagnosis dengan SCID saat lahir karena riwayat keluarga yang positif memiliki mortalitas meningkat signifikan.
Reference
Jyothi S, Lissauer S, Welch S, Hackett S. Immune deficiencies in children: an overview. Arch Dis Child Educ Pract
Ed, 2013;98:186-96.
