Dokumen Tentang Diabetes Insipidus

(1)

Diabetes Insipidus

S u r y a D w i y a t n a R i f d a h A t i k a h S a fi t r i F i r s t i a R i f ’ a t u l C h u m a i d a h M a r l e d y T a n a s y

W a n u d y a A t m a j a n i

Eka Octaviana Puspitasari

Dini Berliana Kristanti Lestari Riska Kholifatul Rahmawati Harry Wicaksena

Magister Farmasi Klinik UNAIR

Departemen Ilmu Kesehatan Anak RSUD Dr. Soetomo

2022

(2)

Profil Pasien

No. RM 127xxxxx

Nama An. NHN (P)

Umur 9 tahun (06-09-2013)

TB/BB 124cm/25kg

Diagnosa Diabetes insipidus tipe sentral

Riwayat Pasien post MRS di Bona I dengan diagnosa diabetes insipidus. Pasien dating dengan keluhan sering BAK, dengan frekuensi paling sering adalah 30 kali dalam sehari. Volume BAK antara 75 hingga 250 ml. Pasien mengalami penurunan berat badan dari awalnya 20 kg menjadi 15 kg. Saat ini, an. NHN menjadi pasien rawat jalan pada Poli Endokrin Anak RSDS.

Riwayat penyakit

lain Tidak ada

Riwayat alergi Tidak ada

(3)

Jadwal Kontrol Kondisi Obat 18/11/2018 Pasien kontrol, obat habis, BAK kembali banyak Minirin 2x0,2mg

21/11/2018 Pasien kontrol ulang, muncul benjolan di belakang telinga

Produksi urine 4,4 ml/kgBB/jam Minirin 2x0,2mg 28/11/2018 Pasien kontrol, BAK berkurang

Produksi urine 5,6 ml/kgBB/jam Minirin 2x0,2mg

5/12/2018 Pasien kontrol, BAK berkurang Minirin 2x0,2mg

14/12/2018 Pasien tidak ada keluhan, minum 1,5 L/hari

Produksi urine 4,4 ml/kgBB/jam Minirin 2x0,2mg 19/12/2018 Pasien kontrol, obat habis, minum 1,5-1,8 L/hari

Produksi urine 4,6 ml/kgBB/jam Minirin 2x0,2mg 26/12/2018 Pasien kontrol, obat habis

Produksi urine 4,5 ml/kgBB/jam Minirin 2x0,2mg 2/1/2019 Produksi urine bervariasi 3,95-5,63 ml/kgBB/jam Minirin 3x0,2mg Feb-19 Produksi urine 2,4 -3,79 ml/kgBB/jam Minirin 3x0,2mg

5/4/2019 Pasien kontrol, sempat kehabisan obat 2 hari, BAK banyak

12/4/2019 Pasien kontrol Minirin 3x0,1mg

Apr-19 Pasien kontrol

Produksi urine 3,5 ml/kgBB/jam Minirin 3x0,1mg 8/5/2019 Pasien kontrol

(4)

22/5/2019 Pasien kontrol Minirin 3x0,1mg 28/5/2019 Pasien kontrol

Jun-19 Pasien kontrol Minirin 3x0,1mg

Jul-19 Pasien kontrol Minirin 3x0,1mg

5/8/2020 Pasien kontrol, BAK normal Minirin spray 2x2 puff pagi dan malam 4/9/2020 Pasien kontrol, BAK normal Minirin spray 2x2 puff pagi dan malam

18/9/2019 Pasien kontrol Minirin spray 2x2 puff pagi dan malam

23/10/2019

Pasien kontrol, BAK normal FT4 1,24 (1-2,1)

TSH 1,909 (0,7-5,7) Minirin spray 2x2 puff pagi dan malam

20/12/2019 Pasien kontrol, BAK 5 kali per hari Minirin 3x0,1mg 3/1/2020 Pasien kontrol, BAK > 6 kali per hari Minirin 3x0,1mg

5/2/2020

Pasien kontrol membawa hasil laboratorium FT4 1,29 (1-2,1)

TSH 1,413 (0,7-5,7) Minirin 3x0,1mg

Mar-20 Pasien kontrol, BAK 7-10 kali per hari Minirin 3x0,1mg 14/4/2020 Pasien kontrol, BAK 8-10 kali per hari Minirin 3x0,1mg

(5)

17/11/2020 Pasien kontrol, BAK normal Minirin 3x0,1mg

Jan-21 Pasien kontrol, BAK normal Minirin 3x0,1mg

Apr-21 Pasien kontrol Minirin 3x0,1mg

(6)

DIABETES INSIPIDUS

Diabetes insipidus (DI) adalah suatu bentuk sindrom poliuria-polidipsia, yang disebabkan oleh berbagai lesi atau kelainan yang didapat atau diturunkan.

Diabetes insipidus (DI) ditandai dengan poliuria hipotonik (kencing berlebihan; >50 ml/kg BB/24 jam) dan polidipsia (banyak minum; >3 l/hari)

Central DI (juga dikenal sebagai DI hipotalamus atau neurogenik) hasil dari sekresi yang tidak memadai dan biasanya kekurangan sintesis arginine vasopressin (AVP) dalam sistem

hipotalamus-neurohypophyseal sebagai respons terhadap stimulasi osmotik.

(7)

Poliuria, didefinisikan sebagai keluaran urin terukur lebih dari 4 ml/kg/jam pada anak-anak (lebih dari 6 ml/kg/jam pada neonatus) dan polidipsia, didefinisikan sebagai asupan air lebih dari 2

L/m2/hari (atau lebih dari 5 L/d) dan gagal tumbuh atau retardasi pertumbuhan merupakan gambaran penting dari DI.

tanda dan gejala DI bervariasi dengan etiologi, hilangnya kelebihan air bebas, rasa haus yang berlebihan, dehidrasi, dan hipernatremia bermanifestasi berbeda dalam kelompok usia yang berbeda tergantung pada kemampuan mereka untuk mengisi air. Bayi mungkin datang dengan isapan yang kuat, muntah, episode demam berulang tanpa penyebab yang jelas, menangis berlebihan, lekas marah, penurunan berat badan, sembelit, dan popok yang terlalu basah.

Anak-anak yang lebih kecil sering bermanifestasi dengan Enuresis primer dan kesulitan dalam pelatihan toilet.

Anak-anak yang lebih tua secara khas memiliki keluaran urin yang tinggi dan nokturia yang menyebabkan gangguan tidur dan mudah lelah

(Christ-Crain, M., Bichet, D. G., Fenske, W. K., Goldman, M. B., Rittig, S., Verbalis, J. G., & Verkman, A. S. (2019). Diabetes insipidus. Nature reviews Disease primers, 5(1), 1-20.)

(8)

Diet : diet tinggi kalori, rendah sodium dan rendah protein (asupan sodium harian 1meq/kg/hari dan protein 2 g/kg/hari)

(Mishra G, Chandrashekhar SR. Management of diabetes insipidus in children. Indian J Endocrinol Metab. 2011 Sep;15 Suppl 3(Suppl3):S180-7. doi: 10.4103/2230- 8210.84858. PMID: 22029022; PMCID: PMC3183526.)

(9)

Patti et al. 2020. Central Diabetes Insipidus in children: Diagnosis and Management. https://doi.org/10.1016/j.beem.2020.101440

(10)

Desmopressin Acetate

Tablet

Shelf life : 36 months.

Special precautions for storage

Do not store above 25°C. Keep the container tightly closed.

BIOFARMASETIKA

(Nilsson, A., Lindner, H. and Wittendorff, J., Ferring BV, 2016. Pharmaceutical formulations of desmopressin. U.S. Patent 9,504,647.)

(11)

Injection contains

desmopressin acetate 15

µg, with sodium chloride

and hydrochloric acid to

adjust the pH to 3.5, in

water for injection.

(12)

Nasal spray contains

desmopressin acetate 1.5 mg, benzalkonium

chloride, (preservative) citric acid monohydrate, disodium phosphate

dihydrate purified water,

and sodium chloride.

(13)

Oral Desmopressin acetate

Low bioavailability of tablets but also show major influences by food-intake and changes in gastro-intestinal motility

To achieve maximum efficacy,

recommendations are to take

desmopressin tablet 1 hour

before bedtime and 2 hours

after meal

(14)

MEKANISME AKSI DESMOPRESIN

Desmopresin berikatan dengan reseptor 

mengaktivasi second messenger system  cAMP mengikat PK  eksositosis kanal aquaporin

penyerapan air

(Gasthuys, E. et al., 2020. Pediatric Pharmacology of Desmopressin in Children with Enuresis: A Comprehensive Review. Pediatric Drugs, 22(4), pp. 369-383.)

(15)

FARMAKOKINETIKA DESMOPRESSIN

Absorbsi Setelah pemberian semprotan hidung 0,83 mcg dan 1,66 mcg, waktu rata-rata untuk konsentrasi plasma puncak (Tmax) adalah 0,25 dan 0,75 jam. Bioavailabilitas absolut desmopresin yang diberikan secara oral bervariasi antara 0,08% dan 0,16% di mana konsentrasi plasma maksimum rata-rata tercapai dalam waktu 2 jam. Waktu paruh dari intranasal 1,66 mcg desmopresin, median waktu paruh terminal adalah 2,8 jam. Untuk waktu paruh per oral adalah 2-3,22 jam

Distribusi Volume distribusi desmopresin yang diberikan secara oral adalah 0,2 – 0,32 l/kg. Tidak dilaporkan melewati sawar darah-otak. Pengikatan protein plasma desmopresin

dilaporkan 17,3 ± 1,5% dalam studi farmakokinetik yang melibatkan subyek sehat Metabolisme

Ekskresi Ekskresi di ginjal

(Drugs.com (2021, 1 Juli). DDVAP. Diakses pada 29 Juni 2022 dari https://www.drugs.com/pro/ddavp.html)

(16)

EFEK SAMPING DESMOPRES

SIN

Jenis Efek Samping Yang sering/pada

umumnya terjadi Hiponatremia, mual Frekuensi tidak

diketahui Nyeri perut, dermatitis alergi, gangguan emosional, retensi cairan, sakit kepala, kejang hiponatremia, muntah, peningkatan berat badan

Efek samping spesifik - Pada penggunaan intranasal : hidung tersumbat, rhinitis.

- Pada penggunaan intravena : vasodilatasi

Informasi lebih lanjut Hindari penggunaan obat-obat yang dapat meningkatkan sekresi vasopressin (contohnya : antidepresan trisiklik), karen dapat meningkatkan resiko hiponatremia.

Monitoring

Jenis Monitoring - Monitoring gejala hiponatremia antara lain : mual, kebingungan atau perubahan status mental

- Monitoring penurunan fungsi ginjal

- BNF For Children, 2020. Pharmaceutical Press. pp 468 - 470

- McCarty TS, Shah AD. Desmopressin. [Updated 2022 May 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL):

StatPearls Publishing; 2022 Jan

(17)

INTERAKSI OBAT DESMOPRESSIN

Jenis Interaksi Obat dan Monitoring

Desmopressin + Makanan Makanan dapat mengurangi absorpsi dari desmopressin oral, tetapi tidak berefek secara klinik terhadap farmakodinamik dari desmopressin

Desmopressin + Lamotrigine Desmopressin + NSAIDs

Desmopressin + SSRIs Desmopressin + tricyclics

- Obat-obat ini dapat menyebabkan retensi air (overload cairan) dan atau hiponatremia.

- Monitoring : kadar natrium serum

Desmopressin + Loperamide - Loperamide dapat meningkatkan absorpsi desmopressin oral.

- Monitoring :

 monitoring efek desmopressin pada pasien yang juga mendapatkan loperamide. Lakukan pengurangan dosis atau frekuensi pemberian desmopressin jika diperlukan.

 Pada primary nocturnal enuresis, hentikan pemberian desmopressin untuk sementara jika pasien mengalami diarea dan harus diberikan loperamide.

Stockley’s Drug Interactions. 2015. Pharmaceutical Press. pp 324- 325

(18)

EBM DESMOPRESSIN

(19)

Kriteria inklusi termasuk semua anak 18 tahun yang didiagnosis dengan CDI yang diobati dengan DDAVP oral.

Variabel yang dianalisis termasuk jenis kelamin, usia saat diagnosis, etnis, dosis DDAVP, etiologi CDI, skor BMI z, adanya rasa haus, riwayat keluarga CDI dan adanya defisiensi hormon hipofisis tambahan.

Dalam penelitian menganggap dosis besar ≥1,00 mg/hari dan dosis normal <1,00 mg/hari.

(Almutlaq, N., & Eugster, E. A. (2021). Variability in Oral Desmopressin Dose Requirements in Children with Central Diabetes Insipidus. The Journal of pediatrics, 239, 228–230. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2021.08.087)

(20)

Tidak ada korelasi yang terlihat antara dosis DDAVP dan usia atau BMI.

Karakteristik pasien

(21)

Identifikasi dilakukan pada 100 pasien dengan CDI yang diobati dengan DDAVP oral.

Usia rata-rata saat diagnosis adalah 7,5 ± 0,6 tahun dan 84% adalah anak laki-laki.

Rasa haus yang utuh terjadi pada 75% pasien.

Etiologi kongenital termasuk mutasi genetik dan kelainan struktur otak ditemukan pada 35%.

Anomali struktural yang paling umum adalah displasia septo-optik dan holoprosencephaly. Dari 65 pasien dengan penyebab didapat, yang paling umum adalah tumor otak yang terjadi pada 38%. Lebih dari setengah pasien dengan CDI didapat memiliki kekurangan hormon hipofisis tambahan.

Kisaran dosis DDAVP harian adalah 0,04 sampai 10 mg dengan rata-rata 0,92 +-1,62.

Pasien dengan CDI didapat memiliki dosis rata-rata yang lebih tinggi daripada mereka yang memiliki etiologi kongenital, (1,087 ± 1,91 mg vs 0,6 ± 0,13 mg, P= 0,032*).

Persyaratan dosis besar terdapat pada 19% pasien yang menerima 3,1 ± 2,8 mg setiap hari dibandingkan dengan dosis 0,38

± 0,2 mg pada 81% sisanya, p < 0,0001.

Di antara pasien yang membutuhkan dosis besar, 84% memiliki CDI karena etiologi acquired dibandingkan dengan 15,8%

yang memiliki penyebab bawaan, p = 0,042.

Rata-rata skor BMI z lebih tinggi di antara pasien yang membutuhkan dosis besar daripada mereka yang tidak, 1,3 ± 1,0 vs 0,6 ± 1,2, p = 0,027, dan mekanisme rasa haus yang utuh lebih mungkin terjadi (94% vs 71,3%, p <0,0001).

Defisiensi hormon hipofisis tambahan juga lebih sering terjadi pada kelompok dosis besar (84% vs 75%, P<0,0001).

(22)

Karakteristik klinis yang terkait dengan dosis besar diperoleh etiologi CDI, skor-z BMI yang lebih tinggi, rasa haus yang utuh dan adanya defisiensi hormon hipofisis tambahan. Selama natrium serum berada dalam rentang normal, tidak ada jumlah maksimum absolut DDAVP yang dapat diresepkan, dan dosis dapat dititrasi sesuai kebutuhan untuk mengontrol gejala.

Di luar pengamatan bahwa beberapa anak membutuhkan DDAVP dalam dosis yang sangat besar,

kisaran dosis yang sangat luas dari 0,04 mg hingga 10 mg setiap hari.

(23)

REFERENSI

Almutlaq, N., & Eugster, E. A. (2021). Variability in Oral Desmopressin Dose Requirements in Children with Central Diabetes Insipidus. The Journal of pediatrics, 239, 228–230.

https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2021.08.087

BNF For Children, 2020. Pharmaceutical Press. pp 468 - 470

Christ-Crain, M., Bichet, D. G., Fenske, W. K., Goldman, M. B., Rittig, S., Verbalis, J. G., & Verkman, A. S.

(2019). Diabetes insipidus. Nature reviews Disease primers, 5(1), 1-20.

Drugs.com (2021, 1 Juli). DDVAP. Diakses pada 29 Juni 2022 dari https://www.drugs.com/pro/ddavp.html Gasthuys, E. et al., 2020. Pediatric Pharmacology of Desmopressin in Children with Enuresis: A

Comprehensive Review. Pediatric Drugs, 22(4), pp. 369-383.

(24)

REFERENSI

McCarty TS, Shah AD. Desmopressin. [Updated 2022 May 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL):

StatPearls Publishing; 2022 Jan

Mishra G, Chandrashekhar SR. Management of diabetes insipidus in children. Indian J Endocrinol Metab.

2011 Sep;15 Suppl 3(Suppl3):S180-7. doi: 10.4103/2230-8210.84858. PMID: 22029022; PMCID:

PMC3183526.

Nilsson, A., Lindner, H. and Wittendorff, J., Ferring BV, 2016. Pharmaceutical formulations of desmopressin.

U.S. Patent 9,504,647

Patti et al. 2020. Central Diabetes Insipidus in children: Diagnosis and Management.

https://doi.org/10.1016/j.beem.2020.101440

Stockley’s Drug Interactions. 2015. Pharmaceutical Press. pp 324-325