ヒトマスト細胞における 高親和性IgE受容体 β鎖の役割 - J-Stage

ヒトとマウスFcεRI β鎖遺伝子は7つのexonからなる．ヒト FcεRI β鎖 に は2つ のsplicing variant（βTとMS4A2trucと 呼ばれる）があり，タンパク質に翻訳される．Full lengthの FcεRI β鎖 は，4カ 所 の 疎 水 性 の 強 い 膜 通 過 部 分 を 有 し，N 端，C端 と も に 細 胞 内 に あ る．C端 に は，Immunoreceptor  tyrosine-based activation motif （ITAM） と 呼 ば れ る シ グ ナ ル 伝 達 モ チ ー フ が あ る．チ ロ シ ン リ ン 酸 化 し たFcεRI β鎖 ITAMには，Lynなどのシグナル分子が会合する．FcεRI β 鎖ITAMは 定 型 的 な チ ロ シ ン 残 基（YXXLX7-11YXXL） お よ び3つ 目 の非 定 型 的 な チ ロ シ ン 残 基（YEELNVYSPIYSEL）

をもつ．マウスFcεRI β鎖ITAMの定型的なYを介したシグ ナ ル が，FcεRIの 架 橋 刺 激 に よ る 脱 顆 粒 お よ び 脂 質 メ デ ィ エーターの産生に対してamplifierとして働いている．一方，

FcεRI β鎖ITAMの非定型的なYは，サイトカン産生に対し て 抑 制 的 な 制 御 を 行 っ て い る．す な わ ちFcεRI β鎖 が そ の ITAMの定型的および非定型的Yを介してIgE依存性のマス ト 細 胞 活 性 化 に お け る 正 負 両 方 向 性 の 調 節 に よ る フ ァ イ ン チューニングを行っている．ヒトFcεRI β鎖の発現が抑制さ れたヒトマスト細胞ではFcεRIの架橋による脱顆粒，PGD₂ 産生，サイトカイン産生は統計学的有意に抑制される．これ は，単 にFcεRIの 細 胞 表 面 の 発 現 が 減 少 し た た め の み な ら

ず，Lynの細胞膜への移行が阻止されていたため下流のシグ ナル伝達が抑制されたことによる．細胞膜に発現しているβ 鎖を標的とした薬剤が，アレルギー疾患の新規治療薬となる 可能性がある．

はじめに

高親和性IgE受容体（Fc

ε

RI）の発現は，齧歯類にお いてはマスト細胞と好塩基球に特異的であり，その構造 は，

α

鎖，

β

鎖，

γ

鎖のダイマーの4量体構造である⁽¹⁾． ヒトにおいてはマスト細胞と好塩基球以外に樹状細胞，

ランゲルハンス細胞および単球にも発現している．樹状 細胞，ランゲルハンス細胞および単球に発現している Fc

ε

RIは

α

鎖と

γ

鎖のダイマーから形成されている3量体 構造である⁽¹⁾．Fc

ε

RI 

β

鎖は，1989年に羅ら^(2, 3)により 遺伝子のクローニングがされた．ヒトとマウスFc

ε

RI 

β

鎖遺伝子は7つのexonからなる⁽⁴⁾（図1_{A）．スタート} コドンとストップコドンはそれぞれexon 1と7に存在し ている（図1B）．ラット，マウスとヒトFc

ε

RI 

β

鎖遺伝 子のホモロジーは約69％である．ヒトFc

ε

RI 

β

鎖には2 つのsplicing variant（

β

TとMS4A2trucと呼ばれる）が あり，タンパク質に翻訳される．

β

Tは，第5イントロ

【解説】

Roles of FcεRI β-Chain in Human Mast Cells

Yoshimichi OKAYAMA, Satoshi NUNOMURA, Chisei RA, *¹ _日 本大学医学部総合医学研究所，*² 日本大学医学部微生物学

ヒトマスト細胞における

高親和性IgE受容体 β _鎖の役割

岡山吉道 * ¹ _{，布村 聡} * ¹ _{，羅 智靖} * ²

ンにあるストップコドンで転写が止まり，免疫受容体チ ロシン活性化モチーフImmunoreceptor tyrosine-based  activation motif（ITAM）を含むC端を欠損している⁽⁴⁾

（図1C）．ITAMとは，チロシン残基を二つ含み，シグ ナル伝達に関与するモチーフである．そのため，シグナ ル伝達の機能はない．また，

β

Tと

α

鎖，

γ

鎖の会合によ るFc

ε

RIの 細 胞 膜 発 現 は 減 少 す る．MS4A2trucは，

exon 3を欠損しそのため細胞膜領域を欠損しているた め（図1C），細胞膜には発現せず，核や核周囲に存在 し，Ca^2＋依存性のmicrotuble形成に関与し，脱顆粒や サイトカイン遊離に関与している^(5, 6)．本稿では，Fc

ε

RI 

β

鎖の役割と細胞内シグナル制御機構の解説をする．

Fc

ε

RIの構造と発現細胞分布

齧歯類においてはFc

ε

RIの発現はマスト細胞と好塩基 球に限られており，その構造は，

α

鎖，

β

鎖，および

γ

鎖 のダイマーが非共有結合によって会合した4量体構造を とる．マウスにおいてはFc

ε

RIが細胞表面に発現するた めには

β

鎖が必須であり，

αβγ

2の4量体構造のみが存在 する⁽¹⁾．一方，ヒトのFc

ε

RIは

αβγ

2の4量体構造のみな らず，

αγ

2の3量体構造でも細胞表面に発現することが 遺伝子導入の実験から示されているが⁽¹⁾（図2_{），ヒトの} 臓器でこの2つのサブタイプがどのような局在を示すの かは全く不明であった．ヒトにおいてはマスト細胞と好 塩基球以外に樹状細胞，ラングハンス細胞および単球に も発現していることが報告されているが，樹状細胞，ラ

ングハンス細胞および単球に発現しているFc

ε

RIは

α

鎖 と

γ

鎖のダイマーから形成されている⁽¹⁾．

α

鎖は細胞外ド メインを主体とした分子で，細胞膜を1回貫通する．細 胞外ドメインは，システインを介したS‒S結合による2 つの免疫グロブリン相同ドメインを形成することから，

免疫グロブリンスーパーファミリーに属し，IgE結合能 を有する．

β

鎖には4カ所の疎水性の強い膜通過部分を 有 し，N端，C端 と も に 細 胞 内 に あ る．C端 に は，

ITAMと呼ばれるシグナル伝達モチーフがある．ヒト

β

鎖はFc

ε

RIの細胞表面発現と

γ

鎖を介する細胞内シグナ ルの増強作用（amplifier）をもつと遺伝子導入の実験か ら報告されている⁽⁷⁾．マウスFc

ε

RI 

β

鎖は，IgE依存性 のマスト細胞活性化のファインチューニングの機能をも つ⁽⁸⁾．

γ

鎖は，ダイマーを形成し，ITAMをもち細胞内 シグナル伝達に関与し，またFc

ε

RIの細胞表面発現に関 与している．

γ

鎖は，齧歯類，哺乳類で種を超えてよく 保存されており，約90％のアミノ酸が一致する．CD3 複合体の

ζ

, 

η

鎖と同一のファミリーを形成しておりT細 胞受容体とも会合する．また，

γ

鎖は，Fc

γ

RI, Fc

γ

RIIIA およびFc

α

Rとも会合する⁽⁹⁾．また，マウスではFc

γ

RIV と

γ

鎖は，会合する．

Fc

ε

RIを介したLyn‒Syk‒LATシグナル複合体に よるシグナル伝達機構

抗原特異的IgEはマスト細胞表面のFc

ε

RIに結合し，

再び侵入してきた特異的抗原と細胞表面の抗原特異的 IgEの結合によりFc

ε

RIは架橋されlipid raftに移行す る．チロシンキナーゼやアダプター分子が細胞膜上でシ グナル伝達複合体を形成してlipid raftと呼ばれるマイ クロドメイン構造をとって物理的に相互作用が可能な単 位を構成する⁽¹⁰⁾．図3_{に示すようにFc}

ε

RI 

β

鎖の細胞内

1 2 3 4 5 6 7

1 2 3 4 5

1 2 4 5 6 7

start

start

start

stop

stop

stop

β

MS4A2truc

Full length

ITAM欠損(βT) TM

TM

TM COOH

COOH COOH NH2

NH2

NH2 ITAM

TM領域欠損 (MAS4A2truc) タンパク構造

転写構造

1 2 3 4 5 6 7

A

C B

図1^■高親和性IgE受容体（FcεRI）β鎖遺伝子はfull-lengthの β鎖と2つのalternative splicing form（βT, MS4A2truc）を encodeする

（A） FcεRI β鎖遺伝子．（B）FcεRI β鎖の転写構造．（C）タンパク 質 構 造TM:  細 胞 膜 ド メ イ ンITAM: Immunoreceptor tyrosine- based activation motif (ITAM)．

図2^■高親和性IgE受容体（FcεRI）の構造

FcεRIの4量体および3量体モデル．上方に細胞外ドメイン，中間 に細胞膜ドメイン，下方に細胞内ドメインを示す．

, 17, 931 (1999)より改変．

1 2 3 4 5 6 7

1 2 3 4 5

1 2 4 5 6 7

start

start

start

stop

stop

stop

β

MS4A2truc

Full length

ITAM欠損(βT) TM

TM

TM COOH

COOH COOH NH2

NH2

NH2 ITAM

TM領域欠損 (MAS4A2truc) タンパク構造

転写構造

1 2 3 4 5 6 7

A

C B

領域のITAMには，チロシンキナーゼLynが会合し，

Fc

ε

RIの架橋によりLynはチロシンリン酸化され，活性 化されたLynは

β

鎖と

γ

鎖のITAMのチロシンをリン酸 化する⁽¹¹⁾．

γ

鎖のITAMには，チロシンキナーゼSykが 会合し，Lynによって活性化される．Lynは脱リン酸化 酵素であるSHIP-1を活性化し，リン酸化酵素と脱リン 酸化酵素の動的なバランスによってシグナルが調節され ている．Sykによってアダプター分子LATをリン酸化 し，LATにSLP76がGadsを介して会合し，SLP76に結 合しているチロシンキナーゼItkによってホスホリパー ゼC (PLC) 

γ

が活性化され，いくつかのカスケードを介 して細胞内カルシウム濃度が増加し，脱顆粒を惹起す る．詳細なシグナル伝達機構の解説はほかの総説^(10, 12) を参照されたい．Fc

ε

RI 

β

鎖の細胞内領域のITAMと Lynの会合に始まるシグナル伝達によって脱顆粒，脂質 メディエーターの産生およびサイトカインの産生が惹起 される．

Fc

ε

RI 

β

鎖と会合するシグナル分子

Fc

ε

RI 

β

鎖ITAMは 定 型 的 な チ ロ シ ン 残 基（YXX- LX7‒11YXXL）および3つ目の非定型的なチロシン残基

（YEELNVYSPIYSEL）をもつ（図4_{）．すなわち3つの} チロシン残基をもつ．定型的なYをチロシンリン酸化 したマウス

β

鎖ITAMのペプチドを作成してpull down  assayを用いてチロシンリン酸化した

β

鎖ITAMとどの ようなシグナル分子が会合するかを調べた結果，SHIP- 1, SHP-2, PI3 kinase（p85）およびLynが会合した⁽⁸⁾． 一方，RBLセルラインを用いた研究では，定型的なY をチロシンリン酸化した

β

鎖ITAMとSyk, Grb2, Shc,  SHIPおよびSHP-1が会合した⁽¹³⁾．われわれはヒトの定 型的なYをチロシンリン酸化した

β

鎖ITAMペプチドを 作成してこのペプチドはLynと会合することを確認し た．LynはFc

ε

RIの架橋の強さによって脱顆粒およびサ イトカイン産生に対して正負の両方の制御を行う⁽¹⁴⁾． すなわち，単量体IgEやIgEプラス低価数の抗原（たと え ば，抗hapten 2,4, dinitrophenyl (DNP) IgEプ ラ ス3 価のDNPをもつbovine serum albumin）の刺激で惹起 される弱いFc

ε

RIの架橋ではLynは脱顆粒およびサイト カイン産生に対して正の制御を行い，IgEプラス高価数 の抗原（たとえば，抗DNP IgEプラス21価のDNPをも つbovine serum albumin）の刺激で惹起される強いFc

ε

RIの架橋ではLynは脱顆粒およびサイトカイン産生に 対して負の制御を行う．Lynは，強いFc

ε

RIの架橋でよ り活性化され

β

鎖ITAMとの会合も強くなる．SHIPお よびSHP-1は強いFc

ε

RIの架橋でより強くリン酸化され る⁽¹⁴⁾．Lynを欠損したマウスの骨髄由来培養マスト細 胞（BMMC）ではFc

ε

RIの架橋によってSHIPおよび SHP-1のリン酸化は消失する．強いFc

ε

RIの架橋での Lynによる脱顆粒およびサイトカイン産生に対して負の 制御は

β

鎖ITAMと会合するSHIPおよびSHP-1のリン 酸化によると考えられる⁽¹⁴⁾．

マウスFc

ε

RI 

β

鎖ITAMによるマスト細胞活性化 のファインチューニングの分子機構

Fc

ε

RIの架橋によるマスト細胞活性化における

β

鎖の 役割を検討する目的にて，それぞれ3つのチロシン残基

（Y）をフェニルアラニン（F）に置換した変異体

β

鎖

（YYY, FYY, YFY, YYF, FYF, FFF）を作製して，

β

鎖 ノックアウトマウス由来のマウスBMMCに遺伝子導入 し た．そ し て，そ れ ぞ れ の ト ラ ン ス フ ェ ク タ ン ト BMMCのFc

ε

RIの架橋刺激による細胞活性化の分子機 構を検討した⁽⁸⁾．

β

鎖ITAMのすべてのYをFに置換し た（FFF） お よ び 定 型 的 なYをF置 換 し た（FYY,  YYF, FYF）BMMCで は，Fc

ε

RIの 架 橋 に よ りLynと

β

鎖 の 会 合 や，Syk, LAT, Fc

ε

RI 

γ

鎖，

β

鎖，PLC

γ

1/

γ

2,  LynおよびSHIP-1のチロシンリン酸化やカルシウム流 FcεRI

β γ γ α

Lyn Syk

LAT

RAS GRB2

GADS PLCγ1/2 SLP76

Ptdins(4,5) P2

SOS VAV 細胞膜

MAPKKK

MAPKs MAPKK

転写因子の活性化 PLA2

脂質メディエーター サイトカイン 脱顆粒

InsP3 DAG

PKC Ca2+

Itk SHIP-1

NF-kBの活性化など

（ERK1/2,p38MAPK, JNK)

SHP-1

図3^■FcεRIを介したLyn-Syk-LATシグナル複合体によるシ グナル伝達機構

FcεRIの架橋反応によりLynは，チロシンリン酸化されFcεRI β鎖 の細胞内領域のITAMには，チロシンキナーゼLynが会合し，

Lynはβ鎖 とγ鎖 のITAMの チ ロ シ ン を リ ン 酸 化 す る．γ鎖 の ITAMには，チロシンキナーゼSykが会合し，Lynによって活性 化される．Lynは脱リン酸化酵素であるSHIP-1を活性化し，リン 酸化酵素と脱リン酸化酵素の動的なバランスによってシグナルが 調節されている．いくつかのカスケードを介して脱顆粒，脂質メ ディエーターの産生およびサイトカインの産生が惹起される．

DAG: diacylglycerol; InsP3: inositol triphosphate; MAPKs: Map  kinases;  MAPKK:  MAPK  kinase;  MAPKKK:  MAPKK  kinase; 

PKC: protein kinase C; PLA2: phospholipase A2; PLCγ1/2: phos- pholipase Cγ1/2; Ptdins(4,5)P2: phosphoinositide 4,5.

FcεRI

β γ γ α

Lyn Syk

LAT

RAS GRB2

GADS PLCγ1/2 SLP76

Ptdins(4,5) P2

SOS VAV 細胞膜

MAPKKK

MAPKs MAPKK

転写因子の活性化 PLA2

脂質メディエーター サイトカイン 脱顆粒

InsP3 DAG

PKC Ca2+

Itk SHIP-1

NF-kBの活性化など

（ERK1/2,p38MAPK, JNK)

SHP-1

入が減少し，脱顆粒および脂質メディエーターの産生が 野生型（YYY）BMMCと比較して減少した（図5_）．こ の効果は抗原濃度に依存しており，低い抗原濃度でより 顕著に生じることから

β

鎖ITAMの定型的なYを介した シグナルが，Fc

ε

RIの架橋刺激による脱顆粒および脂質 メディエーターの産生に対してamplifierとして働いて いることが明らかとなった．一方，非定型的なYがF置 換 さ れ たFFFお よ びYFY型BMMCは，Fc

ε

RIの 架 橋 刺激によるERK, p38MAPK, IKK

β

, IK

β

のリン酸化亢進 とNF-

κ

Bの核内移行が増強し，SHIP-1のチロシンリン 酸化が減少していた．その結果，IL-6, およびIL-13産生 が，野生型に比べて増加しており，サイトカン産生に対 して

β

鎖ITAMの非定型的なYは抑制的な制御を行って いることがわかった⁽⁸⁾（図5）．すなわちFc

ε

RI 

β

鎖がそ のITAMの定型的および非定型的Yを介してIgEに応 答したマスト細胞活性化の正負両方向性の調節による ファインチューニングを行っていることを明らかにした

（図5）．

ヒトFc

ε

RI 

β

鎖の役割

NIH3T3細胞にヒトFc

ε

RI 

α

鎖と

γ

鎖を共発現した細胞 とヒトFc

ε

RI 

α

鎖と

β

鎖と

γ

鎖を共発現した細胞にさらに SykとLynを共発現させた細胞を作製し，

β

鎖の役割を 検討した報告では，Fc

ε

RIの架橋後Fc

ε

RI 

α

鎖と

β

鎖と

γ

鎖を共発現した細胞のほうが，

α

鎖と

γ

鎖のみを共発現 した細胞に比較してSykとLynのリン酸化の程度が5〜

7倍大きかった．したがって

β

鎖はシグナル情報伝達の amplifierであると報告されている^(15, 16)．また，

β

鎖の欠 損マウスにヒト

α

鎖を過剰発現させ，さらにヒト

β

鎖を 導入したマウスのほうがヒト

β

鎖を導入しなかったマウ スと比較してI型のアレルギー反応が大きかった⁽¹⁷⁾． Onら⁽¹⁸⁾は単球系のセルラインU937細胞に

β

鎖ITAMの すべてのYをFに置換した（FFF）および定型的なYを F置換した（FYY, YYF, FYF）とヒトFc

ε

RI

α

鎖と

γ

鎖 を共発現させ，Fc

ε

RIの架橋後の，

γ

鎖のチロシンリン 酸化，Sykのチロシンリン酸化，細胞内カルシウム動 態，Lynと

β

鎖の会合を調べたところ，定型的なYの一 つTyr-219がamplifier作用に必須のチロシン残基であ ると報告している．

ヒトのアレルギー疾患患者のアレルギー炎症組織の マスト細胞のFc

ε

RI 

β

鎖の発現

私たちは感度が高く，特異性の高い抗体を作成し た⁽¹⁹⁾．この抗体を用いて慢性アレルギー性結膜炎患者

（ ＝10）および疾患コントロール（ ＝10）の結膜にお けるFc

ε

RI 

β

鎖の発現を調べたところ，アレルギー性結 膜炎患者においてマスト細胞数の統計学的有意な増加が 認められたのみならず，Fc

ε

RI 

β

鎖^＋cells/Fc

ε

RI

α

鎖^＋ cellsの比率が，アレルギー性結膜炎において0.69±0.08 であり，コントロール（0.07±0.16）に比較して有意な 増加が認められた⁽²⁰⁾．また，Fc

ε

RI 

β

鎖^＋マスト細胞は アレルゲンに接触しやすい上皮細胞周囲に局在してい た⁽²⁰⁾．したがってアレルギー性結膜炎においてマスト 細胞に発現しているFc

ε

RI 

β

鎖の発現制御を行うことは 治療につながる可能性がある．

ヒトマスト細胞細胞膜に存在するFc

ε

RI 

β

鎖は Fc

ε

RIのシグナル増幅因子である

Fc

ε

RIの架橋後の脱顆粒および脂質メディエーターの 産生能，サイトカイン産生能における

β

鎖の役割を検討 する目的にてレンチウイルスベクターを用いたshRNA 技術にて培養ヒト末梢血由来マスト細胞Fc

ε

RI 

β

鎖の発 現抑制を行った．Fc

ε

RI 

β

鎖の発現が抑制されたマスト

FcεRI β γ γ α マウスマスト細胞 細胞膜

SHIP-1 Lyn

Β鎖とγ鎖のリン酸化↑

LynとSykのリン酸化↑

ＬＡＴのリン酸化↑

PLCγ1/2のリン酸化↑

Ca²⁺動員↑

SHIP-1のリン酸化↑

YEELNVYSPIYSEL 定型的チロシン残基による 正の制御

SHIP-1のリン酸化↑

ERK1/2, p38MAPK↓ NF-κB活性化↓

YEELNVYSPIYSEL 非定型的チロシン残基による

負の制御 ^Syk

脱顆粒・脂質メディエーター産生↑ IL-6, IL-13,TNF-α産生↓

図5^■マウスFcεRI β鎖ITAMによるシグナル伝達の調節機構 FcεRI β鎖がそのITAMの定型的および非定型的チロシン残基を 介してIgEに応答したマスト細胞活性化の正負両方向性の調節に よるファインチューニングを行っている．

ヒトFcεRIβITAM マウスFcεRIβITAM

定型的ITAM D R LD R VY E E LY E E LN V Y S P I Y S E L N I Y S A TY S E L EDKGEDPG D_ _ Y x x L/I _ _ _ _ _ _ Y x x L/I_ _ _

Y219 Y225 Y229 K V P E

K V P D

図4^■マウスとヒトFcεRI β鎖ITAMと定型ITAMとの比較 β鎖ITAMには定型的なチロシン残基（YXXLX7‒11YXXL）と3つ 目の非定型的なチロシン残基（YEELNVYSPIYSEL）がある．

ヒトFcεRIβITAM マウスFcεRIβITAM

定型的ITAM D R LD R VY E E LY E E LN V Y S P I Y S E L N I Y S A TY S E L EDKGEDPG D_ _ Y x x L/I _ _ _ _ _ _ Y x x L/I_ _ _

Y219 Y225 Y229 K V P E

K V P D

FcεRI β γ γ α マウスマスト細胞 細胞膜

SHIP-1 Lyn

Β鎖とγ鎖のリン酸化↑

LynとSykのリン酸化↑

ＬＡＴのリン酸化↑

PLCγ1/2のリン酸化↑

Ca²⁺動員↑

SHIP-1のリン酸化↑

YEELNVYSPIYSEL 定型的チロシン残基による 正の制御

SHIP-1のリン酸化↑

ERK1/2, p38MAPK↓ NF-κB活性化↓

YEELNVYSPIYSEL 非定型的チロシン残基による

負の制御 ^Syk

脱顆粒・脂質メディエーター産生↑ IL-6, IL-13,TNF-α産生↓

細胞ではFc

ε

RIの架橋による脱顆粒，PGD2産生，サイ トカイン産生は統計学的有意に抑制された⁽²¹⁾．これは，

単にFc

ε

RIの細胞表面の発現が減少したためのみなら ず，細胞内シグナルに影響を及ぼし，活性化が抑制され た．Fc

ε

RIの 架 橋 後 に

β

鎖 はLynな ど のSrc kinaseに よってITAMのチロシン残基がリン酸化され，同時に チロシンリン酸化された

β

鎖ITAMにLynが会合し，

Lynが細胞膜へ移行するが，

β

鎖の発現抑制されたマス ト細胞ではLynの細胞膜への移行が阻止されているこ とがわかった（図6_{）．したがってFc}

ε

RI 

β

鎖がIgE依存 性のヒトマスト細胞の活性化を制御していることがこれ らのデータから示唆され，Lynの細胞膜への移行を阻止 することがIgE依存性のヒトマスト細胞の活性化を抑制 できるのではないかと考え，ドミナントネガテイブな効 果を期待しFc

ε

RI

β

鎖のITAMチロシン残基をリン酸化 させたペプチドに細胞膜透過性ペプチドと結合させたペ プチドを作製しその効果を検討したところ，Fc

ε

RIの架 橋による脱顆粒を有意に抑制した．

β

鎖ITAMのチロシ ン残基を3つリン酸化したペプチドおよび定型の外側2 つのチロシン残基をリン酸化したペプチドがIgE依存性

の脱顆粒を統計学的有意に抑制した．

ヒトマスト細胞細胞質に存在するFc

ε

RI 

β

鎖は Fc

ε

RIのシグナルを抑制する

ヒトマスト細胞に改良型アデノウイルスベクターを用 いてFc

ε

RI 

β

鎖の全長を遺伝子導入した⁽²²⁾．導入された Fc

ε

RI 

β

鎖がFc

ε

RI

α

鎖と会合できる範囲ではマスト細胞 表面のFc

ε

RI 

α

鎖の発現は上昇するが，せいぜい1.5倍 程度に過ぎなかった．発現した過剰な

β

鎖タンパクは細 胞質内に存在し，Fc

ε

RI 

α

鎖とは，会合せずLynなどの シグナル分子と会合していた．その結果IgE依存性のヒ トマスト細胞の活性化は，過剰発現させた細胞質内

β

鎖 によって抑制された⁽²²⁾．

おわりに

マスト細胞と好塩基球に特異的に発現しているFc

ε

RI 

β

鎖は，IgE依存性のマスト細胞および好塩基球の活性 化を精密に制御している．今後マスト細胞と好塩基球の 活性化を特異的に制御するため，細胞膜に発現している 図6■ヒ ト マ ス ト 細 胞 細 胞 膜 に 存 在 す る FcεRI β鎖はFcεRIのシグナル増幅因子であ る

FcεRI β鎖の発現が抑制されたマスト細胞では FcεRIの架橋による脱顆粒，PGD2産生，サイ トカイン産生は統計学的有意に抑制された．

β鎖の発現抑制されたマスト細胞ではLynの細 胞膜への移行が阻止された．

Fc

ε

RI 

β

鎖を標的とした薬剤が，アレルギー疾患の新規 治療薬となる可能性がある．

文献

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  2)  C.  Ra,  M.  H.  Jouvin  &  J.  P.  Kinet:  , 264,  15323 (1989).

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プロフィル

岡山 吉道（Yoshimichi OKAYAMA）

＜略歴＞1985年産業医科大学医学部医学 科卒業．直ちに群馬大学医学部第一内科入 局その後英国サザンプトン大学医学部内科 大学院博士課程修了，サザンプトン大学研 究員，シニア研究員，群馬大学医学部第一 内科助手，米国国立衛生研究所アレルギー 感染研究所アレルギー研究室客員科学者，

理化学研究所を経て日本大学医学部分子細 胞免疫・アレルギー学分野准教授＜研究 テーマと抱負＞アレルギー・免疫疾患にお けるヒトマスト細胞の多様性の解明＜趣 味＞筋力トレーニング

布 村  聡（Satoshi NUNOMURA）

＜略歴＞東海大学大学院医学研究科にて免 疫学を専攻後，2001年より日本大学医学 部分子細胞免疫・アレルギー学分野研究 員・助教を経た後，2013年より現職＜研 究テーマと抱負＞マスト細胞における免疫 受容体を介したシグナル伝達制御機構の解 明＜趣味＞4カ月前から始めたウォーキン グ

羅  智 靖（Chisei RA）

＜略歴＞1980年千葉大学医学部卒業．そ の後NIHへの留学，順天堂大学医学部免 疫学講座助教授を経た後，2001年より日 本大学医学部分子細胞免疫・アレルギー学 分野教授，2013年より日本大学医学部微 生物学分野客員教授＜研究テーマと抱負＞

免疫・アレルギー疾患におけるマスト細胞 の多彩な役割の解明＜趣味＞写真撮影 Copyright © 2015 公益社団法人日本農芸化学会