514 化学と生物 Vol. 55, No. 8, 2017
鉄代謝のキープレイヤー ・ フェリチンの鉄給源としての可能性について
フェリチン鉄は「第三」の栄養鉄形態か？
鉄はほぼすべての生物の生育に必須である反面，過剰 に存在した場合，酸素との反応により活性酸素種の発生 を惹起し，生体にとって大きな害となる．この両刃の剣 とも言える鉄を御するため，生命は精緻な鉄の代謝制御 系を発達させた．ヒトにおける鉄の吸収と利用，排出に 関する分子細胞生物学的な研究は，1980年代半ばから 1990年代にかけてトランスフェリン受容体（transferrin receptor 1; TfR1）遺伝子のクローニングなどを契機に黎 明期を迎え，小腸における非ヘム鉄の吸収に主体的な役 割をもつ輸送体divalent metal transporter 1（DMT1）(1) が見いだされた1997年以降，続々と鉄代謝関連分子の 同定と機能解析がなされる勃興期となっている．鉄の過 剰と欠乏，代謝異常は多くの疾病の原因となる．なかで も，鉄欠乏とそれに伴う鉄欠乏性貧血の罹患者数は，女 性と乳幼児を中心に全世界で10億人以上に上り，最も 深刻な食糧栄養学的問題となっている(2)．本稿では，鉄 代謝の古典的キープレーヤーであるフェリチンについ て，食品由来の安全な鉄給源としての可能性について考 えたい．
フェリチンは原核生物から高等植物，脊椎動物に至る ほぼすべての生物種に存在する鉄貯蔵タンパク質で，生 体・細胞において，有害なFe2＋イオンの無毒化と隔離 に寄与する．フェリチンの単量体サブユニットは，脊椎 動物の場合約20 kDa，細菌では約19 kDa，高等植物で は約26 kDaで，24個のサブユニットからなる球状の多 量体を形成する（図1）．フェリチン多量体は，内部の 空洞に数千個に及ぶFe3＋を水酸基やリン酸基を含む無
毒な重合体（ferrihydrite）からなるナノ粒子として貯 蔵するという類い希な機能をもつ．このフェリチン多量 体は，サブユニット間で多数の水素結合，静電的・疎水 的相互作用を形成しており，高い構造安定性を有してい る．ヒトのフェリチンは，主として細胞質に存在し，構 成サブユニットとしてH鎖とL鎖がある．H鎖は第一鉄 酸化部位（ferroxidase site，以下Fox site）を有してお り，Fe2＋をFe3＋に酸化し鉄を多量体内に取り込む反応 に必須である．一方，L鎖はFox siteをもたず，フェリ チン内部における安定な鉄の保持に寄与する．哺乳類に おいて，H鎖とL鎖は，細胞・組織によってさまざまな 比率で組み合わさり，ヘテロ多量体を形成する(3)．ヒト におけるフェリチンの一生について，これまでに多くの ことがわかってきた．すなわち，生合成時には細胞・生 体の鉄ステータスを感知するiron responsive element
（IRE）/iron regulatory protein（IRP）システムを介し た転写後調節を受け(3)，多量体への鉄集積には「鉄シャ ペロン」と呼ばれるタンパク質分子の支援を受ける(4)． 生体内の鉄ステータスが欠乏状態となった場合，あるい は細胞内での鉄需要が高まった場合には，フェリチン多 量体がオートファジーによる分解を受けることで内部に 蓄えられた鉄が放出される．オートファジーによるフェ リチンの認識と分解には特異的cargo受容体である NCOA4が主体的な役割を担っており，この過程は特に ferritinophagyと呼ばれている(5)．Ferritinophagy後の リソソーム内におけるFe3＋からFe2＋への還元，リソ ソームからのFe2＋の排出にかかわる因子については，
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現在研究が進められている．
脊椎動物の場合とは対照的に，高等植物のフェリチン は，多くの場合葉緑体などのプラスチドに局在する．高 等植物のフェリチンは，N-末端部に約30アミノ酸残基 からなるエクステンション領域を有し，機能的には脊椎 動物のH鎖とL鎖両方の特徴を併せもったハイブリッド 型である．高等植物の鉄貯蔵に対するフェリチンの寄与 は，植物種，組織，器官によっても大きく異なる．たと えば，主要作物のなかで，米，小麦など穀類種子の鉄分 に対するフェリチンの寄与は些少であるが，大豆などマ メ科植物の種子においては，鉄分の大半がフェリチンに 含まれる(6)．大豆をはじめとするマメ科種子は，植物性 の食品のなかで非常に鉄含有量が高い．そして，その主 体であるフェリチン鉄は，安定性の高いタンパク質外殻 に覆われており，消化管においてフィチン酸など鉄分の 吸収を妨げる低分子化合物との接触が軽減される可能性 があるため，食事由来の有効な鉄の供給源として注目さ れている．
人体は積極的な鉄の排出機構を備えていないため，小 腸における鉄の吸収調節が体内の鉄ステータスを維持す るうえで極めて重要である(7)．生体内に存在する鉄の多 くが体内でリサイクルされるが，細胞の剥離などで日常 的に失われる1 mg程度を日々の食品より吸収する必要 がある．非ヘム鉄は多くの場合，Fe3＋として食品中に 存 在 し て お り，duodenum cytochrome （Dcytb） に
よってFe2＋に還元され，DMT1により小腸上皮細胞の 管腔側より吸収される（図1）．ここで，食品に含まれ るフェリチンの運命について考えたい．筆者らの検討に よると，ダイズ乾燥種子のフェリチンは多量体あたり約 2,500の鉄原子を含有していた．まず，フェリチンの頑 強なタンパク質殻は調理・加工過程でその構造を保ちう るのだろうか？ ダイズ種子より，煮沸を伴う通常の加 工過程を経て豆腐を調製した場合，大半のフェリチンが その多量体構造を保持し，内部に鉄を含んでいた．ま た，市販のダイズ加工食品（豆腐，薄揚げ，厚揚げな ど）にも，鉄を蓄えた多量体フェリチンの存在が認めら れた(8)．疑似消化液を用いた検討では，植物型フェリチ ンがその多量体構造を維持したまま，腸管に達する可能 性が示されている(9)．フェリチン多量体は，高い熱安定 性をもって知られるが，植物由来のフェリチンはその特 有なN-末端ドメインによりさらに構造の安定性を増し ていることから(10)，調理，消化といった過酷な条件下 でも構造を維持しうると考えられる．フェリチン鉄の消 化吸収性に関しては，当初否定的な研究結果が示された が，実験手法が確立された昨今は，むしろ鉄剤として用 いられる硫酸第一鉄などの無機鉄と同等の吸収利用率が 報告されている(11, 12)．さらに，腸管におけるフェリチ ン鉄の吸収に関し，caco-2培養細胞によるモデル系を用 いた研究では，未変性のフェリチン多量体を受容体を介 したエンドサイトシスによって直接細胞内に取り込む系 図1■植物フェリチンの立体構造と小腸に おける鉄の吸収機構
（左）フェリチンは，相同な24個のサブユ ニットからなる球状の多量体を形成する．多 量体の外径は約120 Åで，内径約80 Åの空洞 を備えている．（右）小腸上皮細胞における，
鉄の吸収機構．Ft: ferritin, Dcytb: duodenal cytochrome , DMT: divalent metal trans- porter, HCP: heme carrier protein, HO: heme oxygenase, HEPH: hephaestin, CP: cerulo- plasmin, FPN: ferroportin, Tf: transferrin. 無 機鉄，ヘム鉄，フェリチン鉄の小腸における 吸収経路．ヘム鉄，フェリチン鉄は，未同定 の受容体によるエンドサイトーシス，あるい はピノサイトーシスにより，小腸上皮細胞よ り取り込まれると考えられる．小腸において 形成されたフェリチンの運命は詳らかではな いが，細胞の新陳代謝とともに脱落するほ か，ferritinophagyによる分解を受け，内部 の鉄が利用される可能性も考えられる．
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の存在も指摘されている(13, 14)．血液細胞では，TfR1が フェリチン多量体を細胞内に取り込む受容体として機能 することが報告されており(15, 16)，腸管においてもフェ リチンの直接的な吸収に，未知の特異的受容体が関与す るのかもしれない．
一方，フェリチン内のferrihydriteミネラル核を模し た合成ナノ粒子（nano Fe（III））の消化吸収性と，鉄剤 としての利用可能性についても最近活発に検討されてい る．Nano Fe（III）も貧血モデルマウスを用いた実験に より，代表的な鉄剤である硫酸第一鉄と同等の消化吸収 率を示し，フェリチン鉄と同様，腸管への吸収時に Dcytbによる還元を必要とせず，一般的な非ヘム鉄の吸 収経路であるDMT1とは別の経路で，エンドサイトシ スを経て吸収されることが示されている(17, 18)．以上の 点から，フェリチン鉄，nano Fe（III）とも，①Fe3＋の 状態でありながら，小腸上皮細胞による吸収の際に Fe2＋への還元を必要としない．したがって，食品中に 含まれる通常のFe3＋よりも良好な吸収率を示し，②鉄 剤として服用した場合，反応性が低いことから，硫酸第 一鉄で見られる吐き気や腹痛，下痢といった副作用のリ スクが軽減される(17)，といった利点が考えられる．
近年，怒濤の勢いで鉄代謝関連分子が同定され，人体 における特に無機鉄の吸収利用の分子機構についてその 輪郭が浮かび上がりつつある．しかし，小腸におけるヘ ム鉄の吸収利用に直接かかわる輸送体として同定された ヘムキャリアプロテイン（HCP）が，主として葉酸輸 送体として機能する事実が明らかになったことから(19)， ヘム鉄の利用に関する分子機序はいまだ混沌としてお り，教科書的には優れた鉄供給源と記されているヘム鉄 の吸収に関する分子機構について実験的な再評価が必要 であると考えられる．フェリチン内包鉄は，植物由来の 食品において可食部分における鉄成分の主要な部分を占 める場合がある．また，外来フェリチン遺伝子の過剰発 現により，作物の鉄含有量を増強する試みがなされてお り，可食部分におけるフェリチンの蓄積と鉄含有量の増 大が認められている(20, 21)．近年，このフェリチン内包 鉄を，無機鉄，ヘム鉄に続く，食品栄養学的な見地から 第三の鉄形態として考える動きがあるが，広く認知され るためには，食品中のフェリチンの動態，小腸における 吸収メカニズムなどに関するさらなる研究が期待され る．
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（増田太郎*1，川端 浩*2,3，*1 京都大学大学院農学研究 科，*2 金沢医科大学大学院医学研究科，*3 京都大学大 学院医学研究科）
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化学と生物 Vol. 55, No. 8, 2017 プロフィール
増田 太郎（Taro MASUDA）
＜略 歴＞1997年 京 都 大 学 農 学 部 卒 業／
1999年同大学院修士課程修了／同年電力 中央研究所生物科学部／2003年株式会社 島津製作所ライフサイエンス研究所／2005 年農学博士（京都大学）／2006年京都大学 大学院農学研究科助教／2015〜2016年米 国国立衛生研究所客員教授（在外研究）
＜研究テーマと抱負＞生命の金属利用に関 する研究．特に，金属含有タンパク質の構 造形成，活性発現，分解に至る一生につい て＜趣味＞渓流釣り，山行き，読書，将棋
川 端 浩（Hiroshi KAWABATA）
＜略 歴＞1988年 京 都 大 学 医 学 部 卒 業／
1996年に京都大学 博士（医学）を取得し，
同年より2000年まで米国ロサンゼルスの Cedars-Sinai Medical Centerに留学．留学 中にトランスフェリン受容体2を分子ク ローニングした／2000〜2005年金沢医科 大学・血液免疫内科講師／2005年より京 都大学医学研究科血液・腫瘍内科の助手／
助教／講師を経て，2016年7月より金沢医 科大学血液免疫内科学の特任教授＜研究 テーマと抱負＞個体における鉄代謝制御と 赤血球造血のしくみに興味をもっている．
このほか，骨髄異形成症候群やキャッスル マン病といった難治性の血液疾患にも興味 をもっている＜趣味＞ハーモニカ，読書
（歴史書）
Copyright © 2017 公益社団法人日本農芸化学会 DOI: 10.1271/kagakutoseibutsu.55.514
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