384 化学と生物 Vol. 54, No. 6, 2016
加水分解酵素を用いる不斉合成反応の新展開
異分野との融合
リパーゼは本来，脂質のエステル結合を加水分解する 酵素であるが，有機溶媒中でも同等の高い活性とエナン チオ選択性を示す．この特性は，ラセミ体のカルボン酸 やアルコールの速度論的光学分割に汎用されている．し かし，当然，生成物の収率は最大で50％となる．反応 しなかったエナンチオマーを回収し，何らかの方法でラ セミ体に戻して光学分割を行う操作を何度も繰り返せ ば，収率は100％に近づいていくが，これはたいへんな 労力を要する作業である．光学活性体をラセミ化させる 触媒をリパーゼと同時に用いて，一つのフラスコ内で速 度論的光学分割とラセミ化を同時進行させることができ れば，光学的に純粋な化合物が収率100％で得られる．
本法は動的光学分割（dynamic kinetic resolution，以下 DKRと略す）と呼ばれる(1, 2)．このように，酵素触媒化 学に金属触媒化学などの異分野を融合することで，全く 新しい不斉合成法が生まれる．本稿では，筆者らが最近 開発したリパーゼとバナジウム触媒を併用するDKRを 中心に，この領域の最先端を紹介する．
DKRを高収率で達成するためには，いくつかの要件 を同時に満たさなければならない（詳細は総説(1, 2)参 照）．なかでも最大の難関は，リパーゼとラセミ化触媒 の共存性である．リパーゼの表面には多数の反応性官能 基が存在するために，両触媒が反応して互いに失活する ことが多い．また，リパーゼが触媒活性を維持するため に表面に抱えている多数の水分子によってもラセミ化触 媒が失活することがある．
リパーゼとラセミ化触媒を併用するDKR法の成功例 は1990年代の後半から報告され始め，主にパラジウム やルテニウムなどの後周期遷移金属錯体が利用されてい る．たとえば，ルテニウムによるラセミ化は，酸化還元 反応で進行する（図1A）．ルテニウムとリパーゼとの共 存性は概ね良好であり，多くの応用例が報告された(1)．
一方，筆者らはラセミ化触媒にオキソバナジウム
（7a, 7b）を利用することで，従来とは全く異なるDKR 法を開発した．すなわち，オキソバナジウムは水酸基の 1,3-転位反応を伴いながらラセミ化を起こし，4種の異 性体［（ ）-4, （ ）-4, （ ）-5, （ ）-5］の間で動的平衡を生 じる．同時に，リパーゼはその混合物のなかから（ ）-4
を高選択的にエステル化することでDKRが達成され
た(3, 4)（図1B）．それぞれの触媒を単独に用いては，こ
の成果は得られない．また，本法ではアルコール4と5 を等価な原料として利用できる．これは，ルテニウム錯 体を用いる図1Aの反応には無い，合成化学上の大きな 利点である（その応用例は後述）．しかし，これらのオ キソバナジウム（7a, 7b）はラセミ化活性が十分とは言 えず，生成物の収率や光学純度が低い場合があった．一 方，オキソバナジウムの反応性を高めるとリパーゼとの 共存性が悪化した．
筆者らは，オキソバナジウムをメソポーラスシリカ
（以下MPSと略す）の細孔内部に固定化したV-MPSを 創製し，これらの問題点を一挙に解決した(5, 6)．シリカ
（二酸化ケイ素）のみで構成されているMPSは，均一で 規則的な細孔を無数に有する（図1B）．2〜50 nmの範囲 で細孔径サイズが異なる種々のMPSを入手できるが，
本DKRには細孔径約3 nmのMPSを利用し，細孔内部 表面のシラノールにバナジウムを共有結合したV-MPS を調製した．分子量1,000程度以下の小分子有機化合物 はV-MPSの細孔に簡単に出入りすることができるが，
巨大なリパーゼは細孔に入ることができない．このよう にして反応場を物理的に分離するというコンセプトであ る（図1C）．調製したV-MPSは，従来の触媒（7a, 7b）
よりもラセミ化活性が10倍以上高く，また，V-MPSを ラセミ体（4, 5）のDKRに使用すると，光学活性体6
（95〜99％ ee）が90％以上の収率で得られた．さらに，
反応後にリパーゼとV-MPSの混合物を回収し，再利用 することもできた．
筆者らのDKR法の応用例として，抗菌剤（＋）-タニ コライドの不斉全合成を示す（図2A）．反応系中で水酸 基の1,3-転位を伴う利点を生かし，安価なエノンから合 成した第3級アルコール5aをDKRの基質とし，光学的 に純粋な（ ）-4aを高収率で得た．通常，光学活性な環 状アリルアルコールの不斉合成には対応するエノンの不 斉還元が汎用されるが，そのためには，酸化状態が一つ 高い基質が必要となる．一方，筆者らのDKRでは酸化 状態が変わらないことや，4と等価な基質として5が使 えるために，より安価で入手容易な原料の選択，全工程
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の短縮，全収率の向上，廃棄物の削減などの利点を有し ている(5)．今後，工業的な利用が期待される．
筆者らは一方で，DKRによって導入されたアシル基 を環状分子構築の部分構造として有効利用する研究も並 行して行っている(7)．たとえば，活性オレフィン部位を 組み込んだアシル化剤9を用時調製し，これにニトロン
を有するラセミ体アルコール11をリパーゼと共に反応 させると，生成する光学活性エステル（ ）-12は直ぐさ ま分子内（3＋2）環化付加反応を起こし，多数の不斉炭 素を有する環状化合物13を一挙に不斉構築できた．こ の変換を鍵工程として，市販のラセミ体ヒドロキシアミ ン10から全4工程で天然物（−）-ロスマリネシンの不斉
図2■天然物の不斉合成への応用
（A）（＋）-タ ニ コ ラ イ ド の 不 斉 全 合 成，（B）
（−）-ロスマリネシンの不斉全合成．
図1■2種類の動的光学分割法（DKR）とラ セミ化の反応機構
（A）ルテニウム錯体を用いるDKR．（B） V-MPS を用いるDKR．（C） MPSの細孔を利用した反 応場の分離の概念図．
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全合成が達成された．合成途中で保護基を一切用いず，
また，原料のカルボン酸8（赤色）とアルコール10（青 色）の構成原子が最終化合物に効率的に組み込まれてい る．このように，リパーゼを活用すると原子効率に優れ た不斉合成法が創製できる(8)（図2B）．
上記のように，リパーゼ（生体触媒）とオキソバナジ ウム化合物（金属触媒）という異質な触媒を1つのフラ スコ内で同時に用いることにより，入手容易なラセミ体 アルコールを1つの光学活性体にほぼ定量的に変換する ことが可能になった．さらに，無機多孔質材料の細孔を 活用すれば，両触媒の共存性を劇的に高めることもでき る．このような異分野融合によって，それぞれの触媒を 単独に用いては為し得ない複雑な化学変換が可能にな る．
最近，リパーゼと金属触媒を一つの細孔内部に固定し た新触媒の開発(9)や，酵素と，金属触媒や有機触媒を同 時に用いる反応開発(10)など，さまざまな異分野融合が 進んでいる．酵素という精緻な触媒に，ほかの触媒を用 いて ひと味付ける ことで，従来類を見ない変換法や 人工触媒が開発できる可能性は大きい．
1) O. Verho & J.-E. Bäckvall: , 137, 3996 (2015).
2) S. Akai: , 43, 746 (2014).
3) S. Akai, K. Tanimoto, Y. Kanao, M. Egi, T. Yanamoto &
Y. Kita: , 45, 2592 (2006).
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5) M. Egi, K. Sugiyama, M. Saneto, R. Hanada, K. Kato & S.
Akai: , 52, 3654 (2013).
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7) S. Akai, K. Tanimoto & Y. Kita: , 43, 1407 (2004).
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, 52, 14006 (2013).
10) C. A. Denard, J. F. Hartwig & H. Zhao: , 3, 2856 (2013).
（赤井周司，大阪大学大学院薬学研究科）
プロフィール
赤井 周司（Shuji AKAI）
＜略歴＞1982年大阪大学薬学部製薬化学 科卒業／1987年同大学大学院薬学研究科 博士後期課程薬品化学専攻修了（薬学博 士）／同年日本学術振興会特別研究員／
1989年 大 阪 大 学 薬 学 部 助 手，准 教 授／
2005年静岡県立大学薬学部教授／2013年 大阪大学大学院薬学研究科教授，現在に至 る＜研究テーマと抱負＞生体機能を制御す る化合物の合成，酵素触媒不斉合成法，
フッ素化法などの新規合成法の開発，短寿 命高活性ベンザイン類の反応制御と応用
＜趣味＞野菜作り
Copyright © 2016 公益社団法人日本農芸化学会 DOI: 10.1271/kagakutoseibutsu.54.384
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