生合成に着想を得たインドールアルカロイドの新規合成法

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化学と生物 Vol. 53, No. 12, 2015

生合成に着想を得たインドールアルカロイドの新規合成法

複雑な天然物の全合成における骨格多様性の実現

生物はその長い進化の過程で，さまざまな酵素反応を 駆使して比較的単純な出発原料から多様な分子を生産す る「分子組立ライン」を獲得してきた．特に，異なる酵 素の作用によって，共通の中間物質を多様な分子骨格へ と変換するしくみは，実に効率的で無駄がない．一方，

有機合成化学者は，天然物の構造的な美しさや機能に魅 せられ，その全合成に挑むのだが，通常は，単一の標的 分子の合成に特化した戦略を練り，その全合成に向けて 試行錯誤を繰り返す．その結果確立された合成法は，標 的分子と骨格を共有する類縁体の合成を可能にするが，

分子骨格そのものに多様性を与える全合成法，すなわち 骨格多様性合成法の確立には至らない．そこで最近，北 海道大学の大栗らのグループは，生合成経路として提唱 されているデヒドロセコジンのDiels‒Alder反応に着想 を得て，骨格多様性を備えた見事なモノテルペンイン ドールアルカロイドの全合成法を開発した⁽¹⁾

．この研究

の着想と展開について解説したい．

図

1

に示すように，トリプタミン（1）とイリドイドテ ルペンであるセコロガニン（2）から，strictosidineや preakuammicineなど種々の中間体を経て合成されるデ ヒドロセコジン（3）を経由して，異なる基本骨格を有す るモノテルペンインドールアルカロイドが生産される生 合成経路が提唱されている⁽²⁾

．この仮説では，ジヒドロ

ピリジン部位と2-ビニルインドール部位を併せ持つ共通 中間体

3から，異なる様式のDiels‒Alder型［4＋2］付

加環化反応（図1の囲み図参照）が進行することによ り，それぞれ 型インドールアルカロイド であるtabersonine（4）

，および

型インドールアル カロイドであるcatharanthine（5）が生成すると考えら れている．一方，化合物

3のジヒドロピリジン環上のエ

チル側鎖が脱水素化された化合物6からも，異なる形式 の［4＋2］付加環化反応によってandranginine（7）が 生成すると考えられている⁽³⁾

．

これらの分子変換を担う酵素はいまだ特定されていな いが，ジヒドロピリジン部位を有する共通中間体を分岐 点として，基本骨格の異なるモノテルペンインドールア ルカロイドを生産するしくみを模倣することにより，骨 格多様性を備えた新たな天然物合成法の創出が期待され

る．しかしながら，フラスコ内での再現には次に述べる 問題を克服する必要があった．共通中間体であるデヒド ロセコジンは不安定であり，生体内においては酵素に よって安定化されていると考えられる．実際，これまで にデヒドロセコジンの単離や合成は達成されていない．

さらに，酵素の助けを借りることなく，デヒドロセコジ ンのような複数の反応点を有する中間体から，化学・反 応位置・立体化学を高度に制御して望みの反応のみを進 行させることは極めて困難である．

そこで大栗らは，図

2

に示すジヒドロピリジン置換イ ンドール誘導体12をデヒドロセコジン（3）に対応する 合成中間体として用いる手法を考案した．生合成中間体

3では，ジヒドロピリジン上のエチル側鎖が酸化されて

重合することが懸念される．一方，合成中間体

12では，

そのエチル基の代わりに電子吸引性のアシル基（COR）

を導入することによりジヒドロピリジンを安定化すると ともに，その反応性を制御することにより，中間体12 から種々のDiels‒Alder型［4＋2］付加環化反応を選択 的に進行させることができると考えた．また，アシル基 上のR部位を不斉補助基とすることで，光学活性体の合 成も可能となる．

鍵中間体12は，トリプタミン塩酸塩（1 HCl）と化合 物8〜10との多成分カップリングにより合成されるエニ ン11から，銅触媒を用いる6- 環化反応（図2の囲 み図参照）によって温和な反応条件下で形成される⁽⁴⁾

．

この合成法では，種々のアルキニルカルボニル化合物

10を組み合わせることにより，望みの環化反応へと 

導くのに最適なアシル置換基を導入することができる．

不斉補助基Xcを有する前駆体

11a（P＝H, R＝Xc）を

45 Cで環化させると，生成するジヒドロピリジン

12aか

ら直接［4＋2］付加環化反応が進行し， 型生成物

13を2段階収率48％で与えた．このとき，インドール窒

素上の水素と2位ビニルエステルのカルボニル酸素の間 で水素結合が形成されることにより，付加環化に有利な 配座に固定されるとともに，ジエノフィルであるビニル エステルが活性化されると考えられている．環化生成物

13からは，

（−）-catharanthine（5）の不斉全合成が達成 されている．

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化学と生物 Vol. 53, No. 12, 2015 図1■デヒドロセコジン（3）を共通中間体とするモノテルペンインドールアルカロイドの生合成仮説

図2^■ジヒドロピリジン（12）を共通中間体とするモノテルペンインドールアルカロイドの全合成

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一方，インドール窒素がBoc基（CO2Bu）で保護さ れた前駆体

11b（P＝Boc, R＝OMe）を銅触媒によって

環化させた後，ジヒドロピリジン上のより電子豊富な二 重結合を選択的に水素化することにより，単離可能なテ トラヒドロピリジン14が得られた．この化合物をマイ クロ波照射条件下180 Cに加熱することにより，Boc基 の除去とビニルインドールをジエンとする［4＋2］付加 環化反応が進行し， 型生成物

15

が61％収 率で得られた．その後，4工程を経て

15

は（±）-vincadif- formine（16）に変換されている．

さらに， 型骨格の構築を達成するため，

ジヒドロピリジン上にアセチル基を導入した12c（P＝

H, R＝CH3）が合成された．アセチル基をシリルエノー ルエーテル（C（OTIPS）

＝CH

2）へと変換すると，17か らシロキシジエンとインドール2位のアクリレート側鎖 の間で［4＋2］付加環化反応が室温で進行して望みの生 成物18が得られ，最終的に（±）-andranginine（7）へと 変換された．

このように大栗らは，モノテルペンインドールアルカ ロイドの生合成における共通の中間体として提唱されて いるデヒドロセコジン（3）をモチーフとして，より安定 で反応性の制御が可能なアシル置換ジヒドロピリジン誘 導体12を開発し，これをプラットフォームとして，

型， 型 お よ び 型 骨 格 を 選択的に構築する新規合成法を創出した．この骨格多様 性を備えた合成法を駆使して，（−）-catharanthine（5）

，

（±）-vincadifformine（16）および（±）-andranginine（7）

の全合成に成功している．本研究ではさらに，光酸化還 元触媒を活用したアシル置換ジヒドロピリジン誘導体

12の環化反応にも取り組み，

型および関

連する非天然型インドールアルカロイド骨格の構築にも 成功しており，生体模倣型合成法の範疇を超えた合成展 開の可能性も示されている．この報告を契機として，骨 格多様性を追求した全合成法の研究がさらに発展すると 期待される⁽⁵⁾

．

  1)  H. Mizoguchi, H. Oikawa & H. Oguri:  , 6, 57  (2014).

  2)  A. I. Scott:  , 3, 151 (1970).

  3)  C. Kan-Fan, G. Massiot, A. Ahond, B. C. Das, H.-P. Hus- son,  P.  Potier,  A.  I.  Scott  &  C.-C.  Wei: 

, 164 (1974).

  4)  H. Mizoguchi, R. Watanabe, S. Minami, H. Oikawa & H. 

Oguri:  , 13, 5955 (2015).

  5)  J. Shimokawa:  , 55, 6156 (2014).

（川村智祥，山本芳彦，名古屋大学大学院創薬科学研究 科）

プロフィル

川村 智祥（Tomoyoshi KAWAMURA）

＜略歴＞2013年名古屋大学工学部化学・

生物工学科卒業／2015年同大学大学院創 薬科学研究科修士課程修了／同年同大学大 学院創薬科学研究科博士後期課程進学，現 在に至る＜研究テーマと抱負＞エンジイン の［2＋2＋2］環化付加反応を機軸とする ジアジフェノリドの全合成研究＜趣味＞カ メラ，動画編集

山本 芳彦（Yoshihiko YAMAMOTO）

＜略歴＞1991年名古屋大学工学部応用化 学および合成化学科卒業／1993年同大学 大学院工学研究科博士前期課程修了／1996 年同大学大学院工学研究科博士後期課程修 了／同年同大学工学部助手／2003年同大 学大学院工学研究科助教授／2006年東京 工業大学大学院理工学研究科准教授／2009 年名古屋大学大学院工学研究科准教授／

2012年同大学大学院創薬科学研究科教授，

現在に至る＜研究テーマと抱負＞独創的な 分子触媒反応を用いて生理活性物質の効率 的 合 成 を 達 成 す る＜趣 味＞音 楽・ 

映画鑑賞とオーディオ＜所属研究室ホー  ムページ＞http://www.ps.nagoya-u.ac.jp/

lab̲pages/molecular̲design/yamamoto̲

lab/index.html

Copyright © 2015 公益社団法人日本農芸化学会 DOI: 10.1271/kagakutoseibutsu.53.815

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