第二章 文獻探討
第三節 術後失血與抗纖溶藥物
纖溶作用
全膝關節置換術術後失血歸因於手術創傷，隨後引發溶血導致血液凝結與纖 維蛋白溶解(Risberg, 1985)，如圖2-8所示。手術創傷激活血小板，使凝血作用發 生，凝血酶(thrombin)將纖維蛋白原(fibrinogen)活化成為纖維蛋白(fibrin)，形成纖 維蛋白聚合物，形成血凝塊(clot)。血凝塊能夠幫助傷口止血，血凝塊於體內透過 纖溶作用被分解液化，以避免血栓形成後可能導致中風、肺部栓塞等危險。
圖2- 8 凝血作用與纖溶作用
資料來源：http://www.thrombosisadviser.com.tw
血液凝固過程中形成的纖維蛋白(Fibrin)被分解液化的過程，即稱為纖維蛋白 溶解( fibrinolysis，簡稱纖溶）。纖維蛋白溶解會因全膝關節置換術結束後止血帶釋 放而加劇(Benoni, Lethagen, & Fredin, 1997)。纖溶活性增強，導致受術者術後失血。
血纖維蛋白溶酶作用於纖維蛋白元(fibrinogen)或纖維蛋白(fibrin)，能將其多肽鏈的 賴氨酸結合部位切斷使之溶解。纖溶的激活物：纖溶酶原(plasminogen)和纖維蛋白 溶解酶(plasmin)即纖溶酶）和抑制物以及纖溶的一系列酶促反應，總稱為纖溶系統。
纖溶作用如圖2-9所示。
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圖2- 9 纖溶作用
參考資料：http://www.setma.com/EPM-Tools/tutorial-metabolic-syndrome
纖溶系統組成及特性
（1）組織型纖溶酶原激活物（t-PA）：t-PA是一種絲氨酸蛋白酶，由血管內皮 細胞合成。t-PA激活纖溶酶原，此過程主要在纖維蛋白上進行。
（2）尿激酶型纖溶酶原激活物（U-PA）：u-PA由腎小管上皮細胞和血管內皮 細胞產生。U-PA可以直接激活纖溶酶原而不需要纖維蛋白作為輔因子。
（3）纖溶酶原（Plasminogen，簡稱PLG）：PLG由肝臟合成，當血液凝固時，
PLG大量吸附在纖維蛋白網上，在t-PA或u-PA的作用下，被激活為纖溶酶，促 使纖維蛋白溶解。纖溶酶原是一個單鏈的β-球蛋白，分子量約為80000～90000。
它在肝、骨髓、嗜酸粒細胞和腎中合成，然後進入血液中。成年人含量為10～
20mg/100ml血漿。它在血流中的半衰期為2～2.5天。很容易被它的作用底物-纖
維蛋白所吸附。
（4）纖溶酶（Plasmin，簡稱PL）：PL是一種絲氨酸蛋白酶，作用如下：降
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解纖維蛋白和纖維蛋白原；水解多種凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅶ、Ⅺ、Ⅱ等；使纖 溶酶原轉變為纖溶酶。
（5）纖溶抑制物：包括纖溶酶原激活抑製劑（PAI）和α2抗纖溶酶（α2-AP）。
PAI能特異性與t-PA以1:1比例結合，從而使其失活，同時激活PLG.主要有PAI-1
和PAI-2兩種形式。α2-AP由肝臟合成，作用機制：與PL以1:1比例結合形成複
合物，抑制PL活性；FⅩⅢ使α2-AP以共價鍵與纖維蛋白結合，減弱了纖維蛋白 對PL作用的敏感性。
（6）纖維蛋白原（Fibrinogen，簡稱Fg）：是參加止血、血栓形成的主要物質，
纖維蛋白凝塊又是血栓的主體。由於其分子量比較大，且易在血液中形成網狀結 構，所以又與血漿粘度有密切關係。正常值為2-4g/L。Fg增高時血液粘度增大，
產生血栓的可能性也加大，在動脈壁受損和動脈粥樣硬化(AS)時，Fg可在其表在 上沉積。Fg是血栓性疾病獨立的危險因素。
纖維蛋白溶解機制
（1）纖溶酶原激活途徑：PLG可通過三條途徑被激活為PL，分別為內激活 途徑、外激活途徑和外源激活途徑。
（2）纖維蛋白（原）降解機制：PL不僅降解纖維蛋白，而且可以降解纖維蛋 白原。PL降解纖維蛋白原產生X片段、Y片段及D、E片段。降解纖維蛋白則產
生x'、Y'、D-D、E'片段。上述所有的片段統稱為纖維蛋白降解產物（FDP）。
纖溶過程
纖維蛋白溶解的基本過程可分為兩個階段：纖溶酶原的激活與纖維蛋白的降 解。
（1）纖溶酶原的激活：正常情況下，血漿中纖溶酶原無活性，只有在激活物 的作用下，它才能轉變成具有催化活性的纖溶酶。纖溶酶原的激活物存在於血液、
各種組織和組織液中，也可由微生物產生，主要有三類：
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1. 血管激活物：血管激活物在小血管的內皮細胞中合成後，釋放入血，如血 管內出現血凝塊，它可使血管內皮細胞釋放大量這種激活物，並被吸附於血纖凝 塊上面。肌肉運動，靜脈阻塞，兒茶酚胺與組織胺等也可使血管內皮細胞合成與 釋放這種激活物增加。
2. 組織激活物：組織激活物存在於很多種組織細胞中，以子宮、甲狀腺和淋 巴結等組織中含量最高，肺和卵巢次之，正常時，組織激活物存在於細胞內，當 組織受損時釋放入血，促使纖溶酶原變為纖溶酶，如臨床病人，實施某些器官手 術後，常易發生滲血現象，又如婦女的月經血也不凝固，都與這些組織內，含有 豐富的組織激活物有關。
3. 尿激活物：尿液中含有纖溶酶原激活物，稱尿激酶。它是腎臟及泌尿道上 皮細胞釋放的。此外，在膽汁、唾液、乳汁、腦脊液、羊水、腹水、關節腔液中，
均含有激活物原或激活物，這些激活物都具有防止纖維蛋白栓塞，保持管腔通暢 的生理作用。
某些細菌也含有激活纖溶酶原的物質，如鏈球菌中含有鏈激酶，葡萄球菌中 含有葡激酶，故機體感染這些細菌後，均可激活纖溶酶原成為纖溶酶。
（2）纖維蛋白的降解
纖溶酶是血漿中活性最強的蛋白酶，但其特異性較差，它可以水解肽鏈上各 個賴氨酸-精氨酸相連接的部位，從而逐步將整個纖維蛋白或纖維蛋白原的分子，
分割成很多可溶性的小肽（蛋白質碎片），這些小肽統稱為纖維蛋白降解產物，此 降解產物一般不再凝固。
血管內出現血栓時，纖溶作用主要局限於血栓發生處，而不擴展到周圍血液，
這可能是由於血漿中有大量抗纖溶物質（即抑制物）和血栓中的纖維蛋白分子可 吸附或結合大量纖溶酶激活物所致。
纖溶抑制物
血漿中抑制纖維蛋白溶解的物質統稱為纖溶抑制物，它們存在於血漿、組織
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及各種體液中，根據其作用可分為兩類：一類是抑制纖溶酶原激活，稱為抗活化 素；另一類是抑制纖溶酶的作用，稱為抗纖溶酶。目前，臨床上已廣泛應用的止 血藥，如傳明酸( Tranexamic Acid，簡稱TXA)、止血芳酸( Para-aminomethylbenzoic
Acid，簡稱PAMBA)和6-氨基己酸( Aminocaproic Acid，簡稱EACA)等，就是抑制
纖溶酶生成及其作用的藥物(Eubanks, 2010)，TXA抗纖溶作用示意圖如圖2-10
(Dunn & Goa, 1999)。在正常情況下，血液中的抗纖溶酶的含量高於纖溶酶的含量，
因而纖溶酶的作用不易發揮，但在血管受損發生血凝塊或血栓後，由於纖維蛋白 能吸附纖溶酶原和激活物而不吸附抑制物，因而纖溶酶大量形成和發揮作用，使 血凝塊或血栓發生溶解液化。
圖2- 10 TXA抑制纖溶作用機轉
資料來源：(Dunn & Goa, 1999) 抗纖溶藥物
（1）6-氨基己酸 ( epsilon aminocaproic acid，EACA)
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1953年合成，1964年用於心臟手術，半衰期較短。EACA通過可逆地結合纖 溶酶原上的賴氨酸結合位點，阻斷纖溶酶原與纖維蛋白上的賴氨酸結合，抑制纖 溶酶原轉變為纖溶酶，大劑量時可直接抑制纖溶酶，從而減少體外循環手術 (cardiopulmonary bypass，簡稱CPB)術後出血和輸血量(Chen, Frazier, & Cooley,
1995)。在不同研究中，EACA有不同的劑量應用方案，一般而言，推薦的成人標
準劑量方案是150mg/kg作為靜脈注射負荷量，繼之以15mg/kg/h術中維持輸入。
多數文獻認為在CPB前預防性使用EACA能夠有效抑制CPB期間纖溶系統 的激活，使術後出血減少，並減少術後輸血量(Roberts, Shakur, Ker, Coats, &
collaborators, 2012)。進一步研究表明EACA對減少心瓣膜置換術患者術後出血的
有效性雖不及抑肽酶，但並不增加術後輸血量，在對進行初次冠狀動脈繞道手術
(coronary artery bypass graft，簡稱CABG)患者的研究中則發現，與使用安慰劑相
比，EACA不僅可以減少術後出血以及輸血量，且無過敏反應，不增加中風、認 知功能障礙、腎功能不全、心肌梗塞、血栓形成和橋閉塞等併發症的發生率(Kluger,
Olive, Stewart, & Blyth, 2003)，而與使用抑肽酶相比，EACA在抑制纖溶系統激活
及減少術後出血方面並無明顯差異。
在非體外循環冠狀動脈旁路移植術(off-pump heart bypass surgery，簡稱
OPCABG) 的相關研究中則發現EACA雖可抑制術後纖溶亢進，但並不能減少術
後出血量(Serna, Thourani, & Puskas, 2005)。總之，多數研究認為在減少術後出血和 輸血方面，EACA有與抑肽酶相似或稍弱的效能，臨床結果並無明顯統計學差異。
（2）傳明酸 (Tranexamic Acid，TXA)
TXA是臨床廣泛應用的一種賴氨酸同類物抗纖溶藥，作用強度是EACA的5
～10倍，1964年合成，1988年首次用於CPB心臟手術。TXA除了能可逆地結合 纖溶酶原上的賴氨酸結合位點抑制纖溶酶原轉變為纖溶酶外，也能通過阻止纖溶 酶誘發的血小板激活而減少出血，TXA的應用劑量從10～20g不等，隨劑量增加 並不能進一步減少術後出血量，目前普遍認為，CPB前預防性應用TXA能有效減
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少心臟手術患者圍術期出血和異體血的需要量，減少術後併發症和改善預後(Ker, Edwards, Perel, Shakur, & Roberts, 2012)，但是對於是否可以減少因出血而致的再次 手術發生率，各研究結果不一。TXA的給藥時間與CPB開始的關係會影響其作用。
在對CABG患者的隨機雙盲研究中，採用相同劑量TXA在CPB前給予或CPB後 給予，並與安慰劑對比，結果發現在CPB後給予TXA並不能顯著減少術後出血 量和異體輸血需要量，臨床作用有限。
進一步研究表明，進行主動脈瓣置換（AVR）的患者，TXA在減少輸血方面 與抑肽酶無異，而對於CABG患者，TXA則略遜於抑肽酶，從而認為TXA對於 有高輸血風險的手術的作用有限，在對血小板功能的保護方面，抑肽酶則優於
TXA。但是，也有研究表明TXA在保護CPB後血小板功能方面與抑肽酶並無差
異，這也許與實驗採用不同方法對血小板功能進行評價有關。關於心臟手術中使 用抗纖溶藥物風險的研究則表明，實施初次瓣膜手術及高風險手術的患者在使用 TXA後，癲癇發作的比例較使用抑肽酶的明顯增高，同時，實施初次瓣膜手術的 患者，持續房顫以及腎功能衰竭的發生也較抑肽酶組高，而在實施初次CABG的 患者群中則發現，使用抑肽酶的患者急性心肌梗塞及腎功能不全的發生較TXA組 高，此外，在實施高風險手術的患者中，術後1年死亡率，抑肽酶組也明顯高於 TXA組，由此建議抑肽酶應避免使用於CABG及實施高風險手術的患者，實施瓣 膜手術的患者則應避免使用TXA。在OPCABG患者中的研究同樣發現TXA可減 少術後出血以及血製品的使用(Ferraris et al., 2011)，TXA的不良反應比較少見，主 要有噁心、腹瀉，偶見有強直反應，臨床應用未發現使用TXA會增加血栓形成的 概率。
（3）氨甲苯酸 (Aminomethylbenzoic Acid．PAMBA)
1963年合成，因1964年合成了作用更強的TXA，國外應用PAMBA的報道 較少，研究顯示，PAMBA能抑制CPB中纖溶系統激活，保護血小板功能，減少 術後出血，無不良反應發生(Henry et al., 2011)。