HIỆU QUẢ CỦA PARACETAMOL TĨNH MẠCH
TRONG ĐÓNG ỐNG ĐỘNG MẠCH Ở TRẺ SINH NON ≤27 TUẦN SAU THẤT BẠI DỰ PHÒNG TỒN TẠI ỐNG ĐỘNG MẠCH
BẰNG PARACETAMOL
Nguyễn Thu Tịnh 1, Nguyễn Thị Ngọc Dung 2, Phạm Thị Thanh Tâm 3
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Ở trẻ sinh cực non, 72,4% trẻ có tồn tại ống động mạch (PDA) và 57% có ảnh hưởng huyết động học ở thời điểm 1 tuần tuổi. Paracetamol tĩnh mạch (TM) cho thấy có hiệu quả trong đóng PDA ở trẻ sinh non. Tuy nhiên, hiệu quả của paracetamol TM trong đóng PDA ở trẻ sinh cực non còn bàn cãi.
Mục tiêu: Xác định hiệu quả của paracetamol TM trong đóng PDA ở trẻ sinh non ≤ 27 tuần RDS bơm surfactant sau thất bại dự phòng PDA bằng paracetamol TM.
Đối tượng - Phương pháp: Nghiên cứu loạt ca hồi - tiến cứu tất cả trẻ sinh non ≤ 27 tuần RDS bơm surfactant được điều trị đóng PDA bằng paracetamol TM sau thất bại dự phòng PDA bằng paracetamol TM từ 01/04/2018 đến tháng 28/02/2021 nhập khoa Hồi sức Sơ sinh Bệnh viện Nhi đồng 1.
Kết quả: Có 24 trường hợp đóng PDA bằng paracetamol TM: đóng PDA thành công 8/24 (33,3%) trường hợp, phẫu thuật đóng PDA 16/24 (66,7%) trường hợp. Không ghi nhận bất kỳ tác dụng phụ của paracetamol trong thời gian điều trị.
Kết luận: paracetamol TM an toàn nhưng ít hiệu quả trong đóng PDA ở trẻ sinh non ≤27 tuần RDS bơm surfactant sau thất bại dự phòng PDA bằng paracetamol TM.
Từ khóa: tồn tại ống động mạch, paracetamol TM, hội chứng nguy kịch hô hấp
Viết tắt: PDA: tồn tại ống động mạch, hsPDA: tồn tại ống động mạch ảnh hưởng huyết động, RDS: hội chứng nguy kịch hô hấp, TM: tĩnh mạch
ABSTRACT
EFFICACY OF INTRAVENOUS PARACETAMOL IN CLOSURE OF PATENT DUCTUS ARTERIOSUS IN PRETERM INFANTS ≤27 WEEKS GESTATION AFTER PDA PROPHYLAXIX WITH
PARACETAMOL FAILURE
Nguyen Thu Tinh, Nguyen Thi Ngoc Dung, Pham Thi Thanh Tam
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 26 - No 1 - 2022: 162-167 Background: In extremely preterm infants, 72.4% had a patent ductus arteriosus (PDA) and 57% had hemodynamically significant PDA (hsPDA) at 1 week of age. Intravenous (IV) paracetamol has been shown to be effective for closing PDA inmacy premature infants. However, the effectiveness of paracetamol IV for closing PDA in extremely preterm infants is controversial.
Objectives: To determine the effectiveness of paracetamol IV for hsPDA closure in premature infants born
≤27 weeks associated with RDS receiving surfactant therapy after PDA prophylaxis with paracetamol IV failure.
Methods: A retrospective - prospective study of all infants born ≤27 weeks associated with RDS receiving surfactant therapy who were administered paracetamol IV for PDA closure after the failure of PDA prophylaxis with paracetamol IV from April 1st. 2018 to February 28, 2021 at NICU of Children's Hospital 1.
1Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 2Bệnh viện FV 3Bệnh viện Nhi Đồng 1 Tác giả liên lạc: TS.BS. Nguyễn Thu Tịnh ĐT: 0937911277 Email: [email protected]
Results: There were 24 cases of PDA closure with intravenous paracetamol: 8/24 (33.3%) ductal closure or no hsPDA and 16/24 (66.7%) needed surgical ligation for hsPDA with clinical symptoms. No side effects of paracetamol were recorded during treatment.
Conclusions: Intravenous paracetamol is safe but limited effective for hsPDA closure in premature infants ≤ 27 weeks RDS receiving surfactant therapy after PDA prophylaxis with paracetamol IV failure.
Keywords: patent ductus arteriosus, intravenous paracetamol for PDA closure, respiratory distress syndrome
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ở trẻ sinh cực non, 72,4% trẻ có tồn tại ống động mạch (PDA) và 57% có ảnh hưởng huyết động học ở thời điểm 1 tuần tuổi(1). Sự hiện diện của PDA sau sinh dẫn đến tăng tuần hoàn phổi và giảm tuần hoàn hệ thống, gây ra các biến chứng như phù phổi, xuất huyết phổi, loạn sản phế quản phổi, xuất huyết não, suy tim, tụt huyết áp, viêm ruột hoại tử, bệnh võng mạc ở trẻ sinh non (ROP), bệnh phổi mạn và tăng tử vong ở trẻ sinh cực non(2,3). Paracetamol tĩnh mạch (TM) cho thấy có hiệu quả và an toàn trong đóng PDA ở trẻ sinh non(3). Tuy nhiên, hiệu quả của paracetamol TM trong đóng PDA ở trẻ sinh cực non còn bàn cãi(3,4).
Tại khoa Hồi sức Sơ sinh Bệnh viện Nhi Đồng 1 (HSSS BVNĐ1) ghi nhận: (1) tỉ lệ PDA ở nhóm trẻ sinh cực non <28 tuần kèm suy hô hấp ở ngày thứ 7 sau sinh của là 90%(5); (2) tỉ lệ hsPDA có triệu chứng lâm sàng cần can thiệp đóng PDA sau dự phòng bằng paracetamol TM ở trẻ ≤27 tuần RDS bơm surfactant là 58,6%(6); (3) paracetamol TM cho thấy an toàn và hiệu quả trong đóng PDA ở trẻ sinh non(7). Theo hiểu biết của chúng tôi, cho đến thời điểm hiện tại, chưa có công trình nghiên cứu về hiệu quả của paracetamol TM ở nhóm trẻ sinh cực non sau thất bại với dự phòng PDA bằng paracetamol TM. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả và tính an toàn của paracetamol TM trong điều trị đóng PDA ở trẻ sinh non ≤27 tuần RDS bơm surfactant ở nhóm dân số này.
ĐỐI TƢỢNG - PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tƣợng nghiên cứuTrẻ sinh non ≤27 tuần RDS bơm surfactant
thất bại với dự phòng PDA bằng paracetamol TM, được điều trị đóng PDA bằng paracetamol TM.
Tiêu chí nhận vào
Đủ các tiêu chí sau: (1) Trẻ sơ sinh có tuổi thai ≤27 tuần, (2) RDS bơm surfactant, (3) thất bại với dự phòng PDA bằng paracetamol TM, (4) điều trị đóng PDA bằng paracetamol TM.
Tiêu chí loại ra
Những trường hợp không hoàn thành đủ phác đồ điều trị.
Địa điểm và thời gian nghiên cứu
Khoa Hồi sức sơ sinh bệnh viện Nhi Đồng 1 (HSSS BVNĐ1) từ 01/04/2018 đến 28/02/2021.
Phƣơng pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu hàng loạt ca hồi – tiến cứu.
Cỡ mẫu nghiên cứu
Lấy trọn các trường hợp đủ tiêu chí vơi phương pháp chọn mẫu kế tiếp nhau.
Định nghĩa biến số
Tuổi thai: được xác định dựa vào cách tính của thụ tinh trong ống nghiệm được hiệu chỉnh, hoặc tính theo kinh chót, hoặc siêu âm trong 3 tháng đầu thai kì, và đánh giá sau sinh với thang điểm New Ballard score.
PDA ảnh hưởng huyết động (hsPDA):
đường kính PDA đo được ở chỗ hẹp nhất/ cân nặng (kg) ≥1,4 mm và 1 trong các tiêu chuẩn sau:
(1) LA/Ao >1,4; (2) đường kính PDA/gốc động mạch phổi (ĐMP) trái >0,5.
PDA không ảnh hưởng huyết động: có luồng thông qua ống động mạch nhưng không thuộc tiêu chuẩn PDA ảnh hưởng huyết động.
Đóng PDA: không có luồng thông qua ống động mạch.
Tái mở ống động mạch: xuất hiện hsPDA trên bệnh nhân đã được xác định đóng PDA hoặc PDA không ảnh hưởng huyết động.
Thất bại với dự phòng PDA bằng paracetamol TM: hsPDA có chỉ định can thiệp đóng PDA sau dự phòng PDA bằng paracetamol TM.
Chỉ định can thiệp đóng hsPDA bằng thuốc:
hsPDA và một trong các tiêu chuẩn sau mà không tìm được nguyên nhân khác ngoại trừ PDA: (1) hạ huyết áp cần sử dụng vận mạch; (2) không cai được máy thở, không giảm được FiO2 hoặc tăng nhu cầu hỗ trợ hô hấp; (3) suy thận trước thận kèm toan chuyển hóa; (4) xuất huyết não ≥ độ II trên siêu âm; (5) viêm ruột hoại tử ≥ độ 2.
Chỉ định cột PDA khi: có 1 trong các chỉ định: (1) hsPDA có triệu chứng lâm sàng nhưng chống chỉ định điều trị bằng thuốc; (2) hoặc thất bại với điều trị bằng thuốc; (3) hoặc suy hô hấp hay viêm ruột hoại tử tiến triển nặng liên quan đến PDA.
Đóng PDA thành công: đóng PDA hoàn toàn hoặc PDA không ảnh hưởng huyết động.
Đóng PDA thất bại: vẫn còn bằng chứng hsPDA trên siêu âm tim sau điều trị đóng PDA.
Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu
Số liệu được thu thập qua trích xuất số liệu từ nghiên cứu “kết quả điều trị dự phòng PDA bằng paracetamol TM ở trẻ sinh cực non RDS bơm surfactant”. Kết quả lấy tất cả các hồ sơ thất bại với dự phòng PDA bằng paracetamol TM với liều tấn công 20 mg/kg/liều sau đó 7,5 mg/kg/liều mỗi 6 giờ trong 4 ngày, được điều trị đóng PDA bằng paracetamol TM liều 15 mg/kg/liều mỗi 6 giờ trong 3 ngày.
Siêu âm tim được thực hiện khi kết thúc điều trị bởi bác sĩ chuyên khoa tim mạch nhi.
Xử lý và phân tích số liệu
Dữ liệu được kiểm tra tính hoàn tất và lỗi
sau nhập liệu với phần mềm Excel.
Phân tích dữ liệu với phần mềm SPSS phiên bản 26 nhằm trả lời cho mục tiêu nghiên cứu.
Các biến số định lượng đuợc trình bày duới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn (phân phối chuẩn) hay trung vị và khoảng bách phân vị (25;
75) (không phân phối chuẩn).
Biến số định tính được trình bày dưới dạng tần số (tỉ lệ %).
KẾT QUẢ
Có 26 trường hợp thỏa tiêu chí chọn vào, 2 trường hợp loại khỏi nghiên cứu do tử vong trước khi hoàn thành phác đồ điều trị đóng PDA. Nghiên cứu bao gồm 24 trường hợp với các các kết quả thu được như sau:
Đặc điểm dân số nghiên cứu
Tỉ lệ nam: nữ = 1:2. Tuổi thai trung bình 25,0 ± 1,1 tuần (nhỏ nhất 23 tuần, lớn nhất 27 tuần). Cân nặng lúc sinh trung bình 743,1 ± 169,8 gram (nhẹ nhất 400 gram, nặng nhất 1000 gram). Tuổi bắt đầu điều trị đóng PDA trung vị 5 (5;6,8) ngày, trong đó: 20/24 (83,3%) trường hợp trong tuần đầu sau sinh; 3/24 (12,5%) trường hợp trong tuần thứ 2 sau sinh;
1/24 (4,2%) trường hợp sau 2 tuần.
Kết quả đóng PDA bằng paracetamol TM Trong số 24 trường hợp đóng PDA bằng paracetamol TM, ban đầu có 9 trường hợp đóng PDA thành công, tuy nhiên 1 trường hợp tái mở PDA và được đóng PDA bằng phẫu thuật. Đóng PDA thành công bằng paracetamol TM là 8/24 (33,3%) trường hợp, trong đó 6 (25%) trường hợp đóng PDA hoàn toàn, 2 (8,3%) trường hợp PDA không ảnh hưởng huyết động; thất bại điều trị 16/24 (66,7%,) trường hợp, tất cả được phẫu thuật cột PDA (Hình 1).
So sánh các yếu tố: giới, tuổi thai, cân nặng lúc sinh, ngày tuổi bắt đầu điều trị đóng PDA, đường kính PDA, tỉ lệ LA: Ao, đường kính PDA/
ĐMP trái ở 2 nhóm đóng PDA thành công và thất bại, ghi nhận: sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về giới, đường kính PDA và tỉ lệ đường kính PDA/ ĐMP trái giữa 2 nhóm (Bảng 1).
Hình 1. Kết quả điều trị đóng PDA bằng paracetamol
Bảng 1. Đặc điểm lâm sàng trước điều trị ở 2 nhóm đóng PDA thất bại và thành công (TB ± ĐLC, n (%), Trung vị (25%;75%))
Đặc điểm dân số Chung N=24 Đóng PDA bằng paracetamol Thất bại n=16 Thành công n=8 P
Giới nam, n (%) 8 (66,7%) 8 (50%) 0 (0%) 0,02
Tuổi thai (tuần) 25 ± 1,1 25 ± 1,2 25,1 ± 1,1 0,8
Cân nặng lúc sinh (gram) 743,1 ± 169,8 733,4± 179,8 762,5± 157,5 0,7
Tuổi điều trị (ngày) 5 (5; 6,8) 5 (3,5; 5) 5,5 (5; 7,5) 0,16
Đường kính PDA (mm) 2,1 ± 0,7 2,4 ± 0,5 1,5 ± 0,4 0,0002
Tỉ lệ LA: Ao 1,3 (1,1; 1,5) 1,3 (1,2; 1,6) 1,2 (1,1; 1,4) 0,18
Đường kính PDA/ĐMP trái 0,7 (0,4; 0,8) 0,7 (0,6; 1) 0,4 (0,3; 0,5) 0,004
Biến chứng paracetamol TM
Không ghi nhận bất kỳ biến chứng liên quan đến paracetamol TM như tăng men gan, suy gan cấp, phản ứng phản vệ trong thời gian điều trị.
BÀN LUẬN
Đặc điểm dân số nghiên cứu
Giới nữ gấp đôi nam, tuổi thai trung bình 25 tuần, 100% trường hợp có cân nặng lúc sinh
<1000 g, tuổi bắt đầu điều trị paracetamol TM sớm, trung vị là 5 ngày tuổi.
Kết quả đóng PDA bằng paracetamol TM Tỉ lệ đóng PDA thành công bằng paracetamol ở nhóm trẻ cực non rất nhau ở các nghiên cứu có thể do sự không tương đồng về tuổi thai, chỉ định đóng PDA. Ngoài ra các yếu
tố như: liều paracetamol, thời gian điều trị, ngày tuổi điều trị khác nhau có thể dẫn đến tỉ lệ đóng PDA thành công khác nhau ở các nghiên cứu.
Nghiên cứu của Nguyễn Phan Minh Nhật tại khoa HSSS BVNĐ1, ghi nhận tỉ lệ đóng PDA thành công bằng paracetamol TM cho trẻ sinh non <36 tuần là 54,3%(7). Trong khi đó, tỉ lệ đóng PDA thành công bằng paracetamol TM trong nghiên cứu của chúng tôi cũng thực hiện tại khoa HSSS BVNĐ1 cho trẻ sinh non ≤27 tuần là 33,3%, có thể do tuổi thai trong nghiên cứu của chúng tôi nhỏ hơn. Theo nghiên cứu của Dani C, tuổi thai càng nhỏ tỉ lệ đóng PDA thành công càng thấp(8). Liều paracetamol trong hầu hết các nghiên cứu là 15 mg/kg mỗi 6 giờ, thời gian điều trị 3 – 7 ngày. Việc kéo dài hoặc lặp lại đợt điều
trị paracetamol giúp tăng tỉ lệ đóng PDA thành
công(8,9). Thời điểm bắt đầu điều trị đóng PDA
cũng là yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị, đóng PDA muộn làm giảm hiệu quả điều trị của thuốc ức chế prostaglandin. Nghiên cứu của El- Mashad AE đóng PDA ở ngày thứ 3 sau sinh, tỉ lệ đóng PDA thành công là 80%(9). Nghiên cứu của Roofthooft DW thời điểm đóng PDA muộn (ngày thứ 14 sau sinh), tỉ lệ đóng PDA thành công là 18%(4).
Nghiên cứu của chúng tôi có thời gian bắt đầu điều trị đóng PDA sớm (trung vị 6 ngày) nhưng tỉ lệ đóng PDA thành công thấp có thể do: (1) tuổi thai trong nghiên cứu của chúng
tôi nhỏ; (2) thời gian điều trị paracetamol ngắn (3 ngày); (3) phẫu thuật đóng PDA sau thất bại với 1 đợt đóng điều trị bằng paracetamol; (4) dân số nghiên cứu là những trường hợp thất bại với dự phòng PDA bằng paracetamol. Cần có nghiên cứu RCT đánh giá hiệu quả thật sự của đóng PDA bằng paracetamol trên nhóm trẻ sinh non ≤27 tuần RDS bơm surfactant, thất bại với dự phòng PDA bằng paracetamol TM trước khi đưa ra bất kỳ khuyến cáo. Các yếu tố: giới nam, kích thước PDA lớn, đường kính PDA/ ĐMP trái lớn là các yếu tố làm giảm tỉ lệ đóng PDA thành công (Bảng 2).
Bảng 2. Hiệu quả của paracetamol TM trong đóng PDA
Nghiên cứu Tuổi thai (N) Chỉnh định điều trị Tuổi điều trị Đóng PDA Dani C(8) 23 +0 – 28 +6 (N=148) Đường kính (đk) PDA ≥ 1,5 mm hoặc LA: Ao > 1,3 4 ngày 38,5%
El-Mashad AE(9) < 28 tuần hoặc <1500g N=100
Đk PDA ≥ 1,5 mm hoặc LA/Ao > 1,6
Và TCLS của PDA* 3 ngày 80%
Roofthooft DW(4) < 28 tuần hoặc < 1500g N=33
Đk PDA > 2 mm hoặc PDA/ ĐMP trái > 0,8 hoặc LA/Ao
> 1,6 Và TCLS của PDA*
14 ngày 18%
Nguyễn Phan Minh Nhật(7)
≤ 36 tuần N=35
Đk PDA/CN (kg) ≥ 1,4 Và (1) LA/Ao > 1,4 hoặc (2) đk PDA/ ĐMP trái > 0,5
Và TCLS của PDA*
≤ 14 ngày 54,3%
Chúng tôi 23 +0 – 27 +0
N=24 5 ngày 33,3%
* TCLS: Triệu chứng lâm sàng của PDA: nhịp tim nhanh, tim tăng động, mạch dội, suy tim: gan to, bóng tim to, sung huyết phổi
Biến chứng paracetamol TM
Với liều 60 mg/kg/ngày, paracetamol TM dường như không gây tác dụng phụ đáng kể, điều này phù hợp với kết quả ghi nhận được của các tác giả Nguyễn Phan Minh Nhật, Roofthoof DW(4,7).
Hạn chế của nghiên cứu
đây là nghiên cứu mô tả, đơn trung tâm, cỡ mẫu nhỏ, không có nhóm chứng để loại trừ những trường hợp đóng PDA tự nhiên, do đó không thể đưa ra kết luận chắc chắn về hiệu quả của paracetamol.
KẾT LUẬN
Paracetamol TM an toàn nhưng kém hiệu quả trong đóng PDA ở trẻ sinh non ≤ 27 tuần RDS bơm surfactant sau thất bại dự phòng PDA bằng paracetamol TM.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Sung SI, Chang YS, Kim J, et al (2019). Natural evolution of ductus arteriosus with noninterventional conservative management in extremely preterm infants born at 23-28 weeks of gestation. PloS ONE, 14(2):e0212256.
2. Su BH, et al (2020). Therapeutic strategyof patent ductus arteriosus in extremely preterm infants. Pediatrics and Neonatology, 61(2):133–141.
3. Singh Y, Gooding N (2016). Paracetamol for Treatment of Patent Ductus Arteriosus in Very Low Birth Weight Infants. Journal of Neonatal Biology, 5(3):100–106.
4. Roofthooft DW, van Beynum IM, de Klerk JC, et al (2015).
Limited effects of intravenous paracetamol on patent ductus arteriosus in very low birth weight infants with contraindications for ibuprofen or after ibuprofen failure.
European Journal of Pediatrics, 174(11):1433–1440.
5. Nguyễn Quỳnh Thư, Trần Thị Hoài Thu, Phạm Thị Thanh Tâm (2018). Đặc điểm các trường hợp tồn tại ống động mạch trên nhóm trẻ non tháng suy hô hấp tại Bệnh viện Nhi Đồng 1. Y Học Thành Phố Hồ Chí Minh, 22(3):197–203.
6. Nguyễn Thị Ngọc Dung (2021). Kết quả điều trị dự phòng PDA bằng paracetamol TM ở trẻ sinh cực non RDS bơm surfactan.
Luận Văn Bác Sĩ Chuyên Khoa 2, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh.
7. Nguyễn Phan Minh Nhật, Vũ Minh Phúc, Nguyễn Thu Tịnh (2018). Hiệu quả đóng ống động mạch bằng paracetamol ở trẻ sơ sinh non tháng. Y Học Thành Phố Hồ Chí Minh, 23(1):97–102.
8. Dani C, Mosca F, Cresi F, et al (2019). Patent ductus arteriosus in preterm infants born at 23-24 weeks' gestation: Should we pay more attention? Early Human Development, 135:16–22.
9. El-Mashad AE, El-Mahdy H, Amrousy D, Elgendy M (2017).
Comparative study of the efficacy and safety of paracetamol, ibuprofen, and indomethacin in closure of patent ductus arteriosus in preterm neonates. Eur J Pediatr, 176(2):233–240.
Ngày nhận bài báo: 16/12/2021
Ngày nhận phản biện nhận xét bài báo: 10/02/2022 Ngày bài báo được đăng: 15/03/2022
