Faktor-Faktor Pembekuan

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA

2.2. Hemostasis

2.2.1. Faktor-Faktor Pembekuan

Pembagian faktor-faktor pembekuan adalah sebagai berikut:

 Faktor I : disebut fibrinogen, adalah suatu glikoprotein dengan berat molekul 330.000 dalton, tersusun atas 3 pasang rantai polipeptida. Kadar fibrinogen meningkat pada keadaan yang memerlukan hemostasis dan pada keadaan nonspesifik, misalnya inflamasi, kehamilan, dan penyakit autoimun.

 Faktor II : Disebut dengan prothrombin, dibentuk di hati dan memerlukan vitamin K. Faktor ini merupakan prekusor enzim proteolitik tromion dan mungkin asselerator konversi prothrombin lain.

 Faktor III : Merupakan tromboplastin, jaringan yang berupa lipoprotein jaringan aktivator protombin. Sifat produk jaringan ini dalam kaitannya dengan aktivitas pembekuan belum banyak diketahui, sehingga sulit dinyatakan sebagai faktor spesifik.

 Faktor IV : Merupakan ion kalsium yang diperlukan untuk mengaktifkan prothrombin dan pembentukan fibrin

 Faktor V : Dikenal sebagai proasselerin atau faktor labil, protein ini dibentuk oleh hati dan kadarnya menurun pada penyakit hati. Faktor ini merupakan faktor plasma yang mempercepat perubahan prothrombin menjadi thrombin.

 Faktor VII : Merupakan asselerator konversi prothrombin serum, dibuat di hati dan memerlukan vitamin K dalam pembentukannya. Faktor ini merupakan faktor serum yang mempercepat perubahan prothrombin.

 Faktor VIII : Dikenal sebagai faktor antihemofili, tidak dibentuk di hati.

Merupakan faktor plasma yang berkaitan dengan faktor III trombosit dan faktor chrismas (IX), mengaktifkan prothrombin.

 Faktor IX : Disebut dengan faktor chrismas, dibuat di hati memerlukan vitamin K. Merupakan faktor serum yang berkaitan dengan faktor III trombosit dan VII AHG mengaktifkan prothrombin.

 Faktor X :Disebut dengan faktor stuart-power, dibuat di hati dan memerlukan vitamin K. Merupakan kunci dari semua jalur aktivasi faktor-faktor pembekuan.

 Faktor XI : Sebagai antisenden tromboplastin plasma, dibentuk di hati tetapi tidak memerlukan vitamin K.

 Faktor XII : Disebut faktor Hageman. Merupakan faktor plasma mengaktifkan PTA (faktor XII)

 Faktor XIII : Merupakan faktor untuk menstabilkan fibrin, diproduksi di hati maupun megakariosit. Faktor ini menumbulkan bekuan fibrin yang lebih kuat yang tidak larut dalam urea. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006) 2.2.2 Pembentukan Fibrin

Pembentukan F.IXa, pengaktifan lewat jalur intrinsik. Diawali dengan pengaktifan F.XII (faktor Hageman) oleh fosfolipid, kolagen subendotel dan kalikrein.F.XIIa akan mengubah F.XI menjadi F.Xia hal ini semakin cepat dengan high molecular-weight kininogen. F.Xia bersama dengan kalsium akan mengubah F.IX menjadi Faktor IXa. F.IXa merupakan enzim yang berfungsi dalam pembentukan F.Xa. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006)

Pembentukan faktor Xa, melibatkan faktor intriksik dan ekstrinsik. Jalur ekstrinsik melibatkan tromboplastin (Tissue Factor, TF) F.VII dan ion kalsium. Bila terjadi injuri, faktor jaringan dilepas ke jaringan bersama ion kalsium membentuk F.VII menjadi TF/FVIIa, ini akan mengaktifkan F.IX maupun F.X. Pengaktifan F.Xa membentuk thrombin, thrombin yang terbentuk ini meningkatkan proses koagulasi dengan mengaktifkan kofaktor V dan VIII. Jalur amplikasi yang melibatkan faktor VIII dan faktor IX dapat dianggap sebagai suatu peranan yang dominan dalam meningkatkan produksi faktor XI, yang dapat meningkatkan produksi faktor IXa.

(Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006; Yuan liu et al,2011)

Pembentukan F.Xa lewat jalur intriksik membutuhkan lima komponen substrat (F.X), enzim (F.IXa), kofaktor (F.VIII:C), permukaan (faktor trombosit), ion kalsium.

Faktor jaringan dan inhibitor jalur faktor jaringan (Tissue FactorPathway Inhibitor, TFPI) pembentukan F.Xa lewat jalur ekstrinsik melibatkan faktorjaringan, F.VII, ion kalsium dan TFPI. Faktor jaringan bisa berasal sel endotel, sistem monosit/makrofag, maupun sel ganas. Faktor jaringan akan terbentuk bila terjadi injuri atau rangsangan misalnya induksi sitokin (IL-1α, TNFα), pengaktifan komplemen, terutama C5a, liposakarida dan kompleks imun dalam sirkulasi. Faktor jaringan diaktifkan atau dilepas untuk mengaktifkan faktor VII menjadi F.VIIa membentuk kompleks dengan F.VII bersama ion kalsium. komplek TF/F.VIIa mampu mengaktifkan baik F.X maupun F.IX menjadi F.Xa dan F.IXa. sebagai tambahan F.Xa dapat mengubah kompleks TF/F.VII menjadi TF/VIIa, sehingga meningkatkan potensi pembentukan F.IX dan F.X,tampak pada gmbar 1 dan 2. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006;

Yuan liu et al,2011)

2.2.3 Pembentukan Thrombin

Pada fase ini dibutuhkan substrat (F.II), enzim ( F.Xa), kofaktor (F.V), faktor trombosit atau fosfolipid lain, ion kalsium. semua faktor ini membentuk kompleks pada permukaan fosfolipid untuk membentuk thrombin, suatu enzim baru, peran kofaktor dalam hal ini untuk menjamin bahwa hanya enzim dan substrat yang tepat yang akan masuk dalam kompleks pembentukan. Sebagai contoh, adanya faktor V memungkin F.Xa bereaksi dengan F.II. pembentukan F.Xa dan thrombin tergantung

pada beberapa faktor yang tergantung vitamin K (faktor II, VII, IX,X) faktor-faktor ini disintesis dalam parenkim sel hepar, tampak pada gambar 2.1 (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006)

Gambar 2.1. Kaskade Koagulasi. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006)

2.2.4. Thrombosis

Thrombosis yaitu proses pembentukan thrombus atau adanya thrombus dalam pembuluh darah. Thrombosis dapat terjadi pada arteri dan vena. Thrombosis pada arteri dikatakan thrombus putih karena komposisinya selain fibrin juga didominasi oleh trombosit. Berbeda dengan thrombus merah karena komposisinya selain fibrin juga didominasi oleh sel darah merah (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006, Andrew, D Blann, et al,2011)

Patogenesis Thrombosis

Patogenesis thrombosis arteri dan vena berbeda. Selain dari faktor aliran darah, faktor resiko, dan pembuluh darah sendiri turut berperan. Oleh karenanya patogenesa masing-masing akan dibahas tersendiri. Misalnya akibat perbedaan aliran darah, pada pembentukan thrombus vena tidak dibutuhkan faktor von Willebrand sebaliknya pada thrombus arteri, gambar 2.2. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006).

Gambar 2.2. Agregasi Trombosit. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006)

Thrombosis terjadi bila terjadi gangguan keseimbangan antara yang merangsang thrombosis dan yang mencegah thrombosis.

a. Thrombosis Arteri

Faktor yang merangsang atau faktor resiko thrombosis, yaitu:

 Endotel pembuluh darah yang tidak utuh

 Trombosit Yang Teraktivasi.

 Defisiensi Antipembekuan.

 Defisiensi faktor pembekuan akan menyebabkan darah cenderung mengalami thrombosis yang disebut trombofilia.

 Klirens Faktor Pembekuan Aktif Berkurang

 Sistem Fibrinolisis Berkurang.\

 Stagnasi

Faktor-faktor lain yang berperan dalam thrombosis arteri yaitu : arterothrombosis, dimana faktor resiko arterothrombosis dapat digolongkan sebagai:

 Umum yaitu umur dan obesitas

 Genetik, jenis kelamin dan Penyakit Ibu dan Anak

 Gaya hidup, rokok, diet dan kurang olahraga

 Inflamasi, CRP dan ligan CD 40, IL-6 meningkat, faktor protrombotik dan fibrinogen meningkat.

 Kondisi sistemik, hipertensi, hiperlipidemia, homosisteinemia, estrogen,

diabetes, trombofilia, sindrom hiperviskositas, sindrom leukositosis, dan polisitemia.

 Faktor lokal, pola aliran darah, diameter pembuluh darah, struktur dinding arteri

dan persentase stenosis arteri. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006) b. Thrombosis Vena

Thrombus vena biasanya dimulai di vena betis yang kemudian meluas sampai vena proksimal. Thrombus biasanya dibentuk pada daerah aliran darah yang lambat

atau yang terganggu. Sering dimulai sebagai deposit kecil pada sinus vena besar di betis pada puncak kantong vena baik di vena dalam betis maupun dipaha atau pada vena yang langsung terkena trauma. Pembentukan, perluasan dan pelarutan thrombus vena dan emboli paru mencerminkan suatu ketidakseimbangan antara yang menstimulasi thrombosis dan yang mencegah thrombosis. Virchow lebih dari satu abad yang lalu telah mengemukakan faktor yang berperan pada thrombosis vena yang terkenal dengan Triad Virchow, yaitu, koagulasi darah, stagnasi, dan kerusakan pembuluh darah (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006, Andrew, D Blann, et al,2011)

 Koagulasi darah.

Aktivitas koagulasi melalui jalur intrinsik dapat terjadi karena kontak F.XII dengan kolagen pada subendotelium pembuluh darah yang rusak. Aktivitas melalui jalur intrinsik jaringan yang rusak masuk aliran darah mengaktifkan F.VII baik jalur intrinsik maupun jalur ekstrinsik akhirnya akan terbentuk fibrin. Pada penyakit kanker F.X dapat langsung diaktifkan oleh sistein yang dikeluarkan sel kanker(Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006)

 Stagnasi

Stagnasi merupakan predisposisi thrombosis karena :

 Mencegah faktor koagulasi aktif dilarutkan oleh darah yang tidak aktif.

 Mencegah klirens faktor koagulasi aktif

 Mencegah bercampurnya faktor koagulasi aktif dengan penghambatnya

Stagnasi dapat diakibatkan oleh immobilitas, obstruksi vena, dilatasi vena dan meningkatnya viskositas darah. Immobilitas dapat disebabkan oleh stroke, atau berbaring yang lama. Obstruksi dapat terjadi karena kompresi dari luar atau sekunder karena thrombosis vena sebelumnya. Viskositas darah meningkat karena polisitemia, disproteinemia dan fibrinogen yang meningkat. Vasodilatasi vena terjadi pada orang tua yang berbaring lama, kehamilan dan estrogen yang tinggi. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006)

 Pembuluh Darah Rusak

Trauma pada pasien merupakan faktor resiko tromboemboli vena. Trauma pada pembuluh darah menyebabkan kerusakan endotel sebagai respon terhadap trauma dan inflamasi akan diproduksi sitokin. Sitokin akan menstimulasi sintesis PAI-1 dan menyebabkan sistem fibrinolisis berkurang. Aktivitas koagulasi dapat terjadi melalui jalur intrinsik yaitu terjadi kontak F.XII dengan kolagen pada subendotelium, atau melalui jalur ekstrinsik yaitu tromboplastin masuk dalam darah akibat kerusakan sel.

Aktivasi koagulasi baik melalui jalur intrinsik maupun jalur ekstrinsik keduanya akan mengaktifkan F.X menjadi F.X aktif dan selanjutnya akan menyebabkan terbentuknya fibrin. Kerusakan endotel vena juga menyebabkan trombosit menempel pada subendotelial dan trombosit beragregasi pada lokasi akumulasi leukosit.

Kolagen akan mengaktifkan FXII, sedang trombosit mengaktifkan F.XII dan F.XI.

(Buku ajar Penyakit Dalam FK UI,2006)

2.3. Kanker Paru

Kejadian kanker paru didunia cukup sering, insidensi kejadian kanker paru mencapai 1,2 juta kasus baru atau senilai 12,3% dari seluruh kanker didunia, mortalitasnya juga mencapai 1,1 juta jiwa atau 17,8% dari total seluruh kematian didunia. meningkatnya insidensi ini berkaitan dengan kebiasaan merokok dan/atau paparan karsinogen dari faktor lingkungan maupun dari paparan tempat kerja. (PDPI, Kanker paru, 2011)

Kanker paru adalah salah satu jenis penyakit paru yang memerlukan penanganan dan tindakan yang cepat dan terarah. Kanker paru dalam arti luas adalah semua penyakit. keganasan di paru, mencakup keganasan yang berasal dari paru sendiri maupun keganasan dari luar paru (metastasis tumor di paru). Dalam pedoman penatalaksanaan ini yang dimaksud dengan kanker paru ialah kanker paru primer, yakni tumor ganas yang berasal dari epitel bronkus atau karsinoma bronkus (bronchogenic carcinoma). Alur pendiagnosaan kanker paru ditunjukkan pada gambar 2.3. (PDPI, Kanker paru, 2011)

2.3.1. Jenis Histologis

Untuk menentukan jenis histologis, secara lebih rinci dipakai klasifikasi histologis menurut WHO tahun 1999:

1. Karsinoma skuamosa (karsinoma epidermoid) 2. Karsinoma sel kecil (small cell carcinoma) 3. Adenokarsinoma (adenocarcinoma)

4. Karsinoma sel besar (large Cell carcinoma). (PDPI, Kanker paru,2011)

Gambar 2.3. Alur Pendiagnosaan Kanker Paru. (PDPI, Kanker paru, 2011)

Dalam 1554 data-data yang dikombinasikan dari penelitian-penelitian di Cancer Incidence in Five Continents, dinyatakan bahwa karsinoma sel kecil berkisar 20% dari seluruh kasus dan karsinoma sel besar/undifferentiated sekitar 9%. Namun tipe histologi lainnya berbeda berdasarkan jenis kelamin, yaitu: karsinoma sel skuamosa sekitar 44% dari seluruh kasus kanker paru pada laki-laki dan 25% pada perempuan, sedangkan adenokarsinoma sekitar 28% pada laki-laki dan 42% pada perempuan. (PDPI, Kanker paru, 2011)

Karsinoma sel skuamosa merupakan tipe histologi kanker paru yang paling sering pada laki-laki. Insidensinya pada laki-laki menurun sejak awal tahun 1980-an, berbeda dengan adenokarsinoma, insidensinya semakin meningkat sampai tahun 1990-an. Pada pertengahan tahun 1990-an adenokarsinoma menjadi tipe histologi kanker paru yang paling banyak pada laki-laki di Amerika Serikat. Di negara-negara barat lainnya, karsinoma sel skuamosa masih menjadi tipe yang paling banyak pada laki-laki. Pada perempuan, adenokarsinoma menjadi tipe yang paling sering (± 1/3 kasus), demikian juga insidensinya semakin meningkat.Adenokarsinoma terutama banyak ditemukan pada perempuan-perempuan Asia (72% dari kasus kanker di Jepang, 65% di Korea, 61% di Cina Singapura). (PDPI, Kanker paru, 2011)

Perbedaan tipe histologi tersebut sangat dipengaruhi oleh perubahan kebiasaan merokok secara epidemi.

 Karsinoma Sel Skuamosa

Karsinoma sel skuamosa adalah suatu tumor epitel ganas yang menunjukkan keratinisasi skuamosa dan keratinisasi intraselular dengan/tanpa intercellular bridges, yang berasal dari epitel bronkus. Sinonimnya adalah karsinoma epidermoid. Pada umumnya karsinoma sel skuamosa ini berada sentral di bronkus utama, bronkus lobar atau segmental. Tidak jarang karsinoma sel skuamosa memiliki kavitas. (PDPI, Kanker paru, 2011)

 Adenokarsinoma

Adenokarsinoma adalah suatu tumor epitel ganas dengan diferensiasi glandular atau produksi mukus, menunjukkan bentuk pertumbuhan asinar, papiler, bronkioloalveolar, atau solid dengan mukus, atau campuran dari bentuk-bentuk tersebut. Adenokarsinoma biasanya berada di perifer. (PDPI, Kanker paru, 2011)

 Karsinoma sel besar

Karsinoma sel besar adalah kanker paru jenis karsinoma bukan sel kecil yang tidak berdiferensiasi, yang tidak menunjukkan gambaran karsinoma sel kecil dan glandular atau diferensiasi skuamosa.Jenis tumor ini berkisar 15% dari kanker paru, heterogen Karsinoma sel besar sebelumnya disebut karsinoma anaplastik sel besar dan karsinoma sel besar tidak berdiferensiasi. (PDPI, Kanker paru, 2011)

 Karsinoma sel kecil

Karsinoma sel kecil adalah suatu tumor epitel ganas yang terdiri dari sel-sel kecil dengan sitoplasma yang jarang, batas sel yang tidak tegas, kromatin inti bergranular halus, dan nukleolus tidak ada. Sel-sel berbentuk bulat, oval dan spindel.

Nuclear molding prominen. Secara tipikal nekrosis bersifat luas dan jumlah mitotik banyak.Karsinoma sel kecil berkisar 20-25% dari kasus kanker paru, biasanya berasal dari bronkus sentral. (PDPI, Kanker paru,2011)

2.3.2. Stadium Kanker Paru

Penderajatan Internasional Kanker Paru Berdasarkan Sistem TNM

Tabel 2.1. Kategori TNM Untuk Kanker Paru. (PDPI, Kanker paru, 2011) Stage TNM

Occult carcinoma Tx N0 M0

0 Tis N0 M0

IA T1 N0 M0

IB T2 N0 M0

IIA T1 N1 M0

T2 N1 M0

IIIA T3 N0 M0

T3 N2 M0

IIIB Sembarang T N3 M0

T4 Sembarang N M0

IVA Sembarang T Sembarang N M1a

IVB Sembarang T Sembarang N M1b

T Tumor Primer

To :Tidak ada bukti ada tumor primer.Tumor primer sulit dinilai, atau tumor primer terbukti dari penemuan sel tumor ganas pada sekret bronkopulmoner tetapi tidak tampak secara radilogis atau bronkoskopik.

Tx :Tumor primer sulit dinilai, atau tumor primer terbukti dari penemuan sel tumor ganas pada sekret bronkopulmoner tetapi tidak tampak secara radilogis atau bronkoskopik.

Tis :Karsinoma in situ

T1 :Tumor dengan garis tengah terbesar tidak melebihi 3 cm, dikelilingi oleh jaringan paru atau pleura viseral dan secara bronkoskopik invasi tidak lebih proksimal dari bronkus lobus (belum sampai ke bronkus lobus (belum sampai

ke bronkus utama). Tumor supervisial sebarang ukuran dengan komponen invasif terbatas pada dinding bronkus yang meluas ke proksimal bronkus utama. Dimana

 T1a, ≤ 2 cm

 T1b, > 2 cm tetapi ≤ 3 cm

T2 :Setiap tumor dengan ukuran atau perluasan sebagai berikut :

 Garis tengah terbesar lebih dari 3 cm

 Mengenai bronkus utama sejauh 2 cm atau lebih distal dari karina mengenai pleura visceral

 Berhubungan dengan atelektasis atau pneumonitis obstruktif yang meluas

ke daerahhilus, tetapi belum mengenai seluruh paru.

Bila berdasarkan ukuran tumor,

 T2a, >3cm tetapi ≤ 5 cm, dan

 T2b, >5 cm tetapi ≤ 7cm.

T3 :Tumor sembarang ukuran (>7cm), dengan perluasan langsung pada dinding dada (termasuk tumor sulkussuperior), diafragma, pleura mediastinum atau tumor dalam bronkus utama yang jaraknya kurangdari 2 cm sebelah distal karina atau tumor yang berhubungan dengan atelektasis ataupneumonitis obstruktif seluruh paru.

T4 :Tumor sebarang ukuran yang mengenai mediastinum atau jantung, pembuluh besar, trakea,esofagus, korpus vertebra, karina, tumor yang disertai satelittumor nodul ipsilateral pada lobus yang sama dengan tumor primer.

N Kelenjar getah bening regional (KGB) Nx :Kelenjar getah bening tak dapat dinilai

No :Tak terbukti keterlibatan kelenjar getah bening

N1 :Metastasis pada kelenjar getah bening peribronkial dan/atau hilus ipsilateral, termasuk perluasantumor secara langsung

N2 :Metastasis pada kelenjar getah bening mediatinum ipsilateral dan/atau KGB subkarina

N3 :Metastasis pada hilus atau mediastinum kontralateral atau KGB skalenus / supraklavila ipsilateral /kontralateral

M Metastasis (anak sebar) jauh.

Mx :Metastasis tak dapat dinilai Mo :Tak ditemukan metastasis jauh

M1a :Nodul kontralateral, tumor dengan nodul pleura atau efusi Pleura maligna, dan efusi pericard.

M1b : Ditemukan metastasis jauh. “Metastastic tumor nodule”(s).

Tabel 2.2. Pembagian Nodul Station Berdasarkan Nodul Zone. (PDPI, Kanker paru, 2011; IASLC/ATS/ERS, 2011

Proposed Nodal Zone Nodal Stasion

Upper zone Para-aortic (ascending aorta atau phrenic (N6)

Tabel 2.3. Penderajatan Performa Status Kanker Paru. ( PDPI, Kanker paru, 2011) Nilai Skala

Karnofsky

Nilai Skala

WHO Keterangan

90-100 0 Aktivitas Normal

70-80 1 Ada keluhan tetapi masih aktif dan dapat mengurus diri sendiri

50-60 2 Cukup aktif, namun kadang membutuhkan bantuan 30-40 3 Kurang aktif, membutuhkan perawatan

10-20 4 Tidak dapat meninggalkan tempat tidur, perlu rawatan di rumah sakit

0-10 - Tidak sadar

2.3.3. Tatalaksana Kanker Paru

Pengobatan kanker paru adalah combined modality therapy (multi-modaliti terapi). Kenyataanya pada saat pemilihan terapi, sering bukan hanya diharapkan pada jenis histologis, derajat dan tampilan penderita saja tetapi juga kondisi non-medisseperti fasiliti yang dimilikirumah sakit dan ekonomi penderita juga merupakan faktor yang amat menentukan. ( PDPI, Kanker paru, 2011)

1. Pembedahan 2. Radioterapi 3. Kemoterapi 4. Imunoterapi 5. Hormonoterapi 6. Terapi Gen

2.3.3.1. Kemoterapi

Kemoterapi dapat diberikan pada semua kasus kanker paru. Syarat utama harus ditentukan jenishistologis tumor dan tampilan (performance status) harus lebih dan 60 menurut skala Karnosfky atau 2menurut skala WHO. Kemoterapi dilakukan dengan menggunakan beberapa obat antikanker dalamkombinasi regimen kemoterapi.

Pada keadaan tertentu, penggunaan 1 jenis obat anti kanker dapatdilakukan. (PDPI, Kanker paru, 2011; IASLC/ATS/ERS, 2011)

Prinsip pemilihan jenis antikanker dan pemberian sebuah regimen kemoterapi adalah:

1. Platinum based therapy ( sisplatin atau karboplatin) 2. Respons obyektif satu obat antikanker s 15%

3. Toksisiti obat tidak melebihi grade 3 skala WHO

4. harus dihentikan atau diganti bila setelah pemberian 2 sikius pada penilaian terjadi tumor progresif( PDPI, Kanker paru, 2011)

Regimen untuk KPKBSK adalah :

1. Platinum based therapy ( sisplatin atau karboplatin).

2. PE (sisplatin atau karboplatin + etoposid).

3. Paklitaksel + sisplatin atau karboplatin.

4. Gemsitabin + sisplatin atau karboplatin.

5. Dosetaksel + sisplatin atau karboplatin. ( PDPI, Kanker paru, 2011) Syarat standar yang harus dipenuhi sebelum kemoterapi

1. Tampilan > 70-80, pada penderita dengan PS < 70 atau usia lanjut, dapat diberikan obat antikankerdengan regimen tertentu dan/atau jadual tertentu.

2. Hb > 10 g%, pada penderita anemia ringan tanpa perdarahan akut, meski Hb <

10 g% tidak pertu, tranfusi darah segera, cukup diberi terapi sesuai dengan penyebab anemia.

3. Granulosit > 1500/mm3 4. Trombosit > 100.000/mm3.

5. Fungsi hati baik

6. Fungsi ginjal baik (creatinin clearance lebih dari 70 ml/menit). ( PDPI, Kanker paru, 2011)

Dosis obat anti-kanker dapat dihitung berdasarkan ketentuan farmakologik masing masing. Ada yangmenggunakan rumus antara lain, mg/kg BB, mg/luas permukaan tubuh (BSA), atau obat yangmenggunakan rumusan AUC (area under the curve) yang menggunakan CCT untuk rumusnya.Luas permukaan tubuh (BSA) diukur dengan menggunakan parameter tinggi badan dan berat badan, laludihitung dengan menggunakan rumus atau alat pengukur khusus (nomogram yang berbentuk mistar). ( PDPI, Kanker paru, 2011)

Untuk obat anti-kanker yang mengunakan AUC (misal AUC 5), maka dosis dihitung denganmenggunakan rumus atau nnenggunakan nomogram.Dosis (mg) = (target AUC) x (GFR + 25) Nilai GFR atau gromenular filtration rate dihitung dari kadarkreatinin dan ureum darah penderita. ( PDPI, Kanker paru, 2011)

Evaluasi dilakukan terhadap:

 Respons subyektif yaitu penurunan keluhan awal

 Respons semisubyektif yaitu perbaikan tampilan, bertambahnya berat badan

 Respons obyektif

 Efek samping obat. ( PDPI, Kanker paru, 2011)

Respons obyektif dibagi atas 4 golongan dengan ketentuan:

1. Respons komplit (complete response , CR) : bila pada evaluasi tumor hilang 100% dan keadan inimenetap lebih dari 4 minggu.

2. Respons sebagian (partial response, PR) : bila pengurangan ukuran tumor >

50% tetapi < 100%.

3. Menetap {stable disease, SD) : bila ukuran tumor tidak berubahatau mengecil

> 25% tetapi < 50%.

4. Tumor progresif (progresive disease, PD) : bila terjadi petambahan ukuran tumor > 25% atau muncul tumor/lesi baru di paru atau di tempat lain. (PDPI, Kanker paru, 2011)

2.4. Thrombosis Pada Kanker

Dilaporkan dalam perkembangan penyakitnya 15% pasien kanker akan mengalami trombo-emboli vena (VTE), angka ini menjadi 30-50% pada otopsi postmortem. Sebaliknya 20% pasien dengan DVT atau emboli paru kemudian hari didiagnosa menjadi kanker. Diawali oleh laporan Armand Trousseau (1865), yang menegakkan hubungan kanker dengan VTE yang dikenal dengan sindrom

“Trousseau” sekarang lebih diketahui bahwa kanker sendiri dapat meningkatkan resiko kejadian thrombosis sampai empat kali dan kemoterapi sebanyak 6 kali. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006; Annie Young et al, 2012)

Walau pasien kanker paru dapat mengalami thrombosis vena maupun arteri tetapi thrombosis pada venalah yang paling banyak di teliti. Resiko terjadinya venous thromboembolism (VTE) meningkat sebanyak 4 kali bila dibandingkan dengan

populasi umum. Banyak faktor dapat meningkatkan faktor trombotik , termasuk faktor resiko umum pasien seperti, immobilitas pasien, umur tua dan operasi, juga faktor spesifik pasien seperti stadium tumor yang berat dan obat kemoterapi. (Annie Young et al, 2012)

Kelainan/keabnormalan dari satu atau beberapa test koagulasi sering terjadi pada pasien kanker, walaupun tanpa adanya manifestasi thrombosis maupun pendarahan. Hasil dari test laboratorium menunjukkan adanya proses pembentukan fibrin, fibrinolisis secara parallel berhubungan dengan perkembangan keganasan, dan peningkatan metastase. Terutama, dapat mendeteksi perubahan yang sedikit pada faktor faktor koagulasi. Sebagai hasil dari aktifitas koagulasi, nilai produk fibrin degradasi (D-dimer) meningkat secara signifikan pada pasien dengan keganasan dibandingkan dengan pasien sehat, nilai ini akan semakin tinggi pada keadaan dimana ukuran tumor yang besar dan adanya penetrasi ke dinding dada. (A. FALANGA et al, 2013; Slavica Kvolik, 2010)

Marker hemostatik dasar termasuk PLT, PT, aPTT, F, D-dimer, ATIII meningkat pada pasien kanker paru. Pada kanker paru bukan sel kecil dankanker paru sel kecil mekanisme aktivasi sistem koagulasi dan fibrinolisis berbeda. Pada SCLC (Small cell lung ca) sel tumor mengeluarkan TF (tissue factor/faktor jaringan) uang secara langsung mengaktivasi sistem koagulasi. Sedangkan pada NSCLC (nonSmall cell lung ca) makrofag pasien akan mengeluarkan faktor prokoagulan yang mana akan mengaktifkan sistem fibrinolisis (Ebru Unsal et al, 2003; Shaker A. Mousaet al, 2004)

Gerald dkk, melaporkan banyak terjadi keabnormalan pembekuan darah pada pasien dengan adenokarsinoma dan squamus sel karsinoma. (Gerald A. Soff, 2013) Pada studi Ebru Unsal dkk menemukan D-dimer meningkat pada pasien dengan tanda-tanda metastase jauh, dimana hal ini tidak berhubungan dengan jenis histopatologi dari kanker. (Ebru Unsal et al, 2003)

2.4.1. Patogenesis Dan Patofisiologi

Terjadinya thrombosis pada keganasan mencakup proses kompleks yang terutama disebabkan aktivitas prokoagulan sel kanker (prokoagulanactivity/PCA) yang kemudian akan merupakan interaksi antara:

 Aktivitas prokoagulan dengan diproduksinya jaringan (tissue factor/TF) dan

“cancer procoagulan” (CP)/” tumor associated mucin oleh sel tumor.

 Sitokin yang dikeluarkan oleh sel kanker ( INF-α, TNFβ dan VEGF)

 Dampak pada proses fibrinolisis

 Dampak pada proses fibrinolisis