KORELASI FAAL HEMOSTASIS DENGAN TUMOR MARKER PADA PASIEN KANKER PARU BUKAN SEL KECIL
DENGAN KEMOTERAPI
TESIS
GANDA M. LEONARD SAMOSIR NIM : 127107009
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK
DEPARTEMEN PULMONOLOGI DAN KEDOKTERAN RESPIRASI FAKULTAS KEDOKTERAN USU / SMF PARU RSUP H. ADAM MALIK
MEDAN 2017
KORELASI FAAL HEMOSTASIS DENGAN TUMOR MARKER PADA PASIEN KANKER PARU BUKAN SEL KECIL
DENGAN KEMOTERAPI
Diajukan Untuk Memperoleh Gelar Dokter Spesialis Dalam Program Pendidikan Dokter Spesialis Departemen Pulmonologi dan Kedokteran
Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
TESIS
GANDA M. LEONARD SAMOSIR NIM : 127107009
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK
DEPARTEMEN PULMONOLOGI DAN KEDOKTERAN RESPIRASI FAKULTAS KEDOKTERAN USU / SMF PARU RSUP H. ADAM MALIK
MEDAN 2017
THESIS
PPDS MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK DEPARTEMEN PULMONOLOGI DAN KEDOKTERAN RESPIRASI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA / RUMAH SAKIT UMUM PUSAT HAJI ADAM MALIK MEDAN
Judul Penelitian : Korelasi Faal Hemostasis dengan Tumor Marker pada Pasien Kanker Paru Bukan Sel Kecil dengan Kemoterapi Nama Peneliti : Ganda M.Leonard Samosir
Fakultas : Kedokteran Universitas Sumatera Utara Program Studi : Program Magister Kedokteran Klinik
Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Jangka waktu : 17 (Tujuh Belas ) Bulan
Biaya Penelitian : Rp.20.000.000,-
Lokasi penelitian : RSUP Haji Adam Malik Medan
Pembimbing : dr. Noni N. Soeroso,Mked (Paru), Sp,P (K) dr. Parluhutan Siagian, Mked (Paru), Sp,P (K) dr. Putri C.Eyanoer, MSEpid, PhD
Prof.dr. Herman Hariman Ph.D.,Sp.PKKH,FISH
KATA PENGANTAR
Segala puji syukur dan terima kasih penulis ucapkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, sebab berkat rahmat dan kasih karuniaNya penulis dapat menyelesaikan tulisan akhir ini yang berjudul “ Korelasi Faal Hemostasis dengan Tumor Marker pada Pasien Kanker Paru Bukan Sel Kecil dengan Kemoterapi“. Tulisan ini merupakan persyaratan dalam penyelesaian pendidikan keahlian di Departemen Pulmonologi & Kedokteran Respirasi FK USU/SMF Paru RSUP H Adam Malik Medan. Keberhasilan penulis dalam menyelesaikan penelitian ini tidak terlepas dari bantuan, bimbingan dan pengarahan dari berbagai pihak baik dari guru-guru yang penulis hormati, teman sejawat asisten Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FK USU, paramedis dan non medis serta dorongan dari pihak keluarga.
Pada kesempatan ini penulis menyampaikan penghargaan dan rasa terima kasih yang sebesar-besarnya kepada:
dr. H. Zainuddin Amir,Mked(Paru), Sp P(K) sebagai Ketua Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FK USU, yang tiada henti-hentinya memberikan bimbingan Ilmu Pengetahuan, arahan, petunjuk serta nasehat dalam cara berpikir, bersikap dan berprilaku yang baik selama masa pendidikan, yang mana hal tersebut sangat berguna di masa yang akan datang.
DR.dr.Bintang YM Sinaga, Mked(Paru) Sp.P(K) sebagai koordinator penelitian ilmiah di Departemen Pulmonolgi & Ilmu Kedokteran Respirasi FK USU Medan dan sebagai Sekretaris Program Studi Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FK USU Medan yang telah banyak memberikan bantuan, dorongan, bimbingan, pengarahan dan masukan dalam rangka penyusunan dan penyempurnaan tulisan ini.
dr. Amiruddin Sp.P sebagai Ketua Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI) cabang Sumatera Utara, yang telah banyak memberikan bantuan, dorongan, bimbingan, pengarahan dan masukan dalam rangka penyusunan dan penyempurnaan tulisan ini.
dr.M.Rusda Harahap, M Ked(OG), Sp.OG (K)sebagai Ketua TKP PPDS FK USU yang senantiasa tiada jemunya membantu, mendorong dan memotivasi serta membimbing dan menanamkan disiplin, ketelitian, berpikir dan berwawasan ilmiah serta selalu mendorong penulis dalam menyelesaikan tulisan ini.
dr.P.S.Pandia, M.ked(Paru),Sp P(K) sebagai Sekretaris Departemen Pulmonolgi & Ilmu Kedokteran Respirasi FK USU Medan, yang telah banyak memberikan penulis bantuan, masukan dan arahan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan tulisan ini.
DR.dr.Amira P.T.M.Ked(Paru),SpP(K) sebagai Ketua Program Studi Departemen Pulmonolgi & Ilmu Kedokteran Respirasi FK USU Medan, yang telah banyak memberikan bimbingan, bantuan, dorongan dan nasehat yang sangat berguna selama penulis menjalani masa pendidikan.
dr. Widirahardjo Sp.P(K), sebagai Kepala SMF Paru RSUP H Adam Malik Medan, yang telah banyak memberikan bimbingan, bantuan, dorongan dan nasehat yang sangat berguna selama penulis menjalani masa pendidikan.
dr Parluhutan Siagian,Mked(Paru) Sp P(K), sebagai pembimbing akademik dan pembimbing tesis, yang telah banyak memberikan penulis bantuan, masukan dan arahan kepada penulis sehingga dapat menyelesaikan tulisan ini.
dr. Noni N. Soeroso, Mked(Paru), Sp.P(K) sebagai pembimbing tesis,yang dengan penuh kesabaran memberi bimbingan, bantuan tehnis, masukan, dan dorongan dalam penyempurnaan penelitian bagi penulis, sehingga penulis dapat menyelesaikan tulisan ini.
dr. Putri C.Eyanoer, MSEpid, PhD sebagai pembimbing statistik yang telah banyak membantu dan membuka wawasan penulis dalam bidang statistik dan dengan penuh kesabaran memberi bimbingan sehingga penulis dapat menyelesaikan tulisan ini.
Prof.dr. Herman Hariman Ph.D.,Sp.PKKH,FISH sebagai pembimbing yang telah banyak membantu dan membuka wawasan penulis dalam bidang patologi klinik dan dengan penuh kesabaran memberi bimbingan sehingga penulis dapat menyelesaikan tulisan ini.
Penghargaan dan rasa terimakasih juga tak lupa penulis sampaikan kepada yang terhormat dr. Pantas Hasibuan,Mked,SpP(K), dr. H. Hilaluddin Sembiring, DTM&H, Sp P(K), dr. Setia Putra Tarigan Sp P(K), dr. Ucok Martin SpP, dr. Netty Y Damanik Sp P, dr. Syamsul Bihar, M.Ked(Paru), Sp.P, dr. Ade Rahamaini,MKed(Paru) SpP, yang telah banyak memberikan bantuan, masukan dan pengarahan selama menjalani pendidikan.
Penghargaan dan ucapan terima kasih penulis sampaikan kepada yang terhormat Dekan Fakultas Kedokteran USU Medan, Direktur RSUP H Adam Malik Medan, Bagian Patologi Anatomi RSUP H Adam Malik Medan, Bagian Patologi Klinik RSUP H Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan dan bimbingan kepada penulis dalam melaksanakan dan menyelesaikan penelitian ini.
Penulis mengucapkan terima kasih kepada teman sejawat peserta Program Studi Pendidikan Spesialisasi Pulmonologi & Kedokteran Respirasi, pegawai tata usaha, perawat/petugas poliklinik, ruang rawat inap, instalasi perawatan intensif,
instalasi gawat darurat RSUP H Adam Malik atas bantuan dan kerja sama yang baik selama menjalani masa pendidikan.
Dengan rasa hormat dan terima kasih yang tiada terbalas penulis sampaikan kepada Ayahanda Ir. M. Samosir dan Ibunda K Manurung (alm) tercinta yang telah membesarkan, mendidik dan memberi dorongan semangat serta doa kepada penulis hingga dapat menyelesaikan pendidikan ini.
Demikian juga terutama kepada istriku tercinta dr.Martina margareth Silalahi serta anakku tersayang Giftania Nadine Rotua Samosir dan Mathia Cello Dominggus Samosir yang selalu setia dalam suka dan duka, penuh pengertian, kesabaran dan pengorbanannya kepada penulis selama menjalani pendidikan. Tiada kata yang dapat diucapkan selain ungkapan rasa terima kasih dan penghargaan atas segala kesetiaan maupun dukungan kalian selama ini.
Akhirnya pada kesempatan ini perkenankan penulis menyampaikan permohonan maaf yang sebesar-besarnya atas segala kekurangan, kekhilafan dan kesalahan yang pernah diperbuat selama ini. Semoga ilmu, keterampilan dan pembinaan kepribadian yang penulis dapatkan selama ini dapat bermanfaat bagi agama, nusa dan bangsa dan mendapat restu dari Tuhan Yang Maha Esa.
Medan, Mei 2017 Penulis
dr. Ganda M Leonard Samosir
DAFTAR ISI
Halaman
LEMBAR PERSETUJUAN ... i
LEMBAR USULAN PENELITIAN ... ii
KATA PENGANTAR ... iii
SURAT PERNYATAAN ... vii
DAFTAR ISI ... ix
DAFTAR ISTILAH ... xiii
DAFTAR TABEL ... xv
DAFTAR GAMBAR ... xvi
BAB 1 PENDAHULUAN ... 1
1.1. Latar Belakang ... 1
1.2. Perumusan Masalah ... 5
1.3. Tujuan Penelitian ... 5
1.3.1. Tujuan Umum ... 5
1.3.2. Tujuan Khusus ... 5
1.4. Manfaat Penelitian ... 6
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ... 8
2.1. Darah ... 8
2.2. Hemostasis ... 8
2.2.1. Faktor-Faktor Pembekuan ... 9
2.2.2. Pembentukan Fibrin ... 11
2.2.3. Pembentukan Thrombin ... 12
2.2.4. Trombosis ... 13
2.3. Kanker Paru ... 18
2.3.1. Jenis Histologi ... 18
2.3.2. Stadium Kanker Paru ... 22
2.3.3. Tatalaksana Kanker Paru ... 26
2.3.3.1. Kemoterapi ... 26
2.4. Trombosis Pada Kanker ... 29
2.4.1. Patogenesis dan Patofisiologi ... 31
2.5. Tumor Marker ... 38
2.6. Peran Tumor Marker dalam Deteksi Awal Kanker Paru ... 42
2.6.1. Peran Tumor Marker Dalam Diagnostik ... 44
2.6.2. Deteksi dan Rekurensi Penyakit ... 46
2.6.3. Pertimbangan Atas Kegunaan Tumor Paru ... 46
2.6.4. Intepretasi Tumor Marker ... 47
2.7. Hubungan Faal Hemostasis dan Tumor Marker pada Kemoterapi .. 48
2.8. Pemeriksaan Penyaring untuk Fungsi Hemostasis dan Tumor Marker ... 49
2.8.1. Intepretasi Faal Hemostasis ... 51
2.9. Kerangka Teori ... 55
2.10. Kerangka Konsep ... 56
BAB 3 METODOLOGI PENELITIAN 3.1. Rancangan Penelitian ... 57
3.2. Waktu dan Tempat Penelitian ... 57
3.3. Subjek Penelitian ... 57
3.3.1. Populasi Penelitian ... 57
3.3.2. Sampel Penelitian ... 58
3.3.3. Besar Sampel ... 58
3.4. Kriteria Inklusi dan Eksklusi ... 60
3.4.1. Kriteria Inklusi ... 60
3.4.2. Kriteria Eksklusi ... 60
3.5. Defenisi Operasional ... 61
3.6. Identifikasi Variabel ... 63
3.7. Pengolahan Data ... 63
3.7.1.Sumber Data ... 63
3.7.2.Tehnik Pengumpulan Data ... 64
3.7.3. Analisa Data ... 65
3.8. Kerangka Operasional ... 66
3.9. Jadwal Penelitian ... 67
3.10. Perkiraan Biaya Penelitian ... 67
BAB 4 HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN ... 68
4.1. Hasil Penelitian ... 68
4.1.1. Karakteristik Subjek Penelitian ... 69
4.1.2 Uji Normalitas ... 72
4.1.3. Distribusi Sampel Pre Kemoterapi dan Post Kemoterapi ... 73
4.1.4. Perbedaan Faal Hemostsasis dan Tumor Marker Sebelum dan Sesudah Kemoterapi ... 75
4.1.5. Korelasi antara Nlai Faal Hemostasis terhadap Tumor Marker pada Pasien Kanker Paru Bukan Sel Kecil dengan Kemoterapi ... 76
4.2. Pembahasan Penelitian ... 78
BAB 5 KESIMPULAN DAN SARAN ... 84
5.1. Kesimpulan ... 84
5.2. Saran. ... 85
DAFTAR PUSTAKA ... 86
LAMPIRAN 1 ... 91
LAMPIRAN 2 ... 92
LAMPIRAN 3 ... 93
DAFTAR ISTILAH
ASPAC = Acyl-plasminogen-Streptokinase Activator Complex aPTT = activated Partial Thromboplastin Time
CEA = Carcinoembrionic Antigen
CVC = Central Venous Catheter
CYFRA 21-1 = Cytokeratin-19 Fragments
DVT = Deep Venous Thrombosis
IL-1 = Interleukin-1
INF- = Interferon
NSCLC = NonSmall Cell Lung Carcinoma
KID = Koagulasi Intravascular Dissemenata KPKBSK = Kanker Paru Karsinoma Bukan Sel Kecil KPKSK = Kanker Paru Karsinoma Sel Kecil
NSE = Neuron Spesific Enolase
PAI-1 = Plasminogen Activator Inhibitor-1
PT = Prothrombin Time
SCLC = Small Cell Lung Carcinoma
TF = Tissue Factor
TFPI = Tissue Factor Pathway Inhibitor
TNFβ = Tumor Necrosis Factor-β
TT = Thrombin Time
VEGF = Vascular Endotheal Growth Factor
VTE = Venous Thromboembolis
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1. Kategori TNM untuk Kanker Paru ... 22
Tabel 2.2. Pembagian Nodul Stasion Berdasarkan Nodul Zone ... 25
Tabel 2.3. Penderajatan Performa Status Kanker Paru ... 25
Tabel 2.4. Mekanisme Klinis dan Unsur-Unsurnya ... 33
Tabel 2.5. Kegunaan dan Potensi Kegunaan Tumor Marker pada Kanker paru ... 40
Tabel 2.6. Rekomendasi Pengunaan Tumor Marker pada Kanker Paru ... 41
Tabel 2.7. Rekomendasi Pengunaan Tumor Marker Berdasarkan Histologi dari Tumor dan Aplikasinya ... 42
Tabel 4.1. Distribusi Frekuensi pasien berdasarkan karakteristik... 70
Tabel 4.2. Distribusi Sampel Sebelum dan SesudahKemosterapi ... 72
Tabel 4.3. Uji One-Sample Kolmogorov-Smirnov ... 73
Tabel 4.4. Perbedaan Faal Hemostsasis dan Tumor Marker Sebelum dan Sesudah Kemoterapi ... 75
Tabel 4.5. Korelasi antara Nlai Faal Hemostasis terhadap Tumor Marker pada Pasien Kanker Paru Bukan Sel Kecil dengan Kemoterapi ... 77
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1. Kaskade Koagulasi ... 13
Gambar 2.2. Agregasi Trombosit ... 14
Gambar 2.3. Alur Pendiagnosaan Kanker Paru ... 19
Gambar 2.4. Interaksi Tumor dengan Sistem Haemostasis ... 35
Gambar 2.5. Pertumbuhan Sel tumor, Neoangiogenesis ... 37
Gambar 4.1 Perbandingan Nilai Parameter Hemostasis dan Serum Tumor Marker sebelum dan sesudah kemoterapi. ... 74
ABSTRACT
Prevalensi kanker paru di Negara maju sangat tinggi, di USA tahun 1999 sampai 2012 dilaporkan terdapat 1 juta kasus baru setiap tahunnya dengan 582.000 kematian. Di Inggris prevalensi kejadiannya mencapai 40.000/tahun, sedangkan di Indonesia menduduki peringkat 4 kanker terbanyak, di RS Kanker Dharmais Jakarta tahun 1998 menduduki urutan ke 3 sesudah kanker payudara dan leher rahim. Angka kematian akibat kanker paru diseluruh dunia mencapai kurang lebih satu juta penduduk tiap tahunnya. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006; U.S. Cancer Statistics-working Group, 2012)
Penyakit keganasan dalam perkembangannya dapat menyebabkan terjadinya perdarahan atau thrombosis. Penyebab dari pelemahan sistem koagulasi ini berdasarkan pada faktor resiko umum yang ada pada diri pasien itu sendiri dan faktor resiko spesifik seperti tipe tumor dan stadium tumor. Ketika sel kanker mengaktivasi sistem koagulasi, faktor-faktor hemostasis memegang peranan penting dalam progresifitas dari tumor. Kecenderungan perdarahan terjadi melalui, trombositopenia, fibronolisis, produksi zat zat yang bekerja sebagai antikoagulan (misal, glikoaminoglikan) atau terjadinya disfribrinogenia. (A. FALANGA et al, 2013)
14
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 . LATAR BELAKANG
Prevalensi kanker paru di Negara maju sangat tinggi, di USA tahun 1999 sampai 2012 dilaporkan terdapat 1 juta kasus baru setiap tahunnya dengan 582.000 kematian. Di Inggris prevalensi kejadiannya mencapai 40.000/tahun, sedangkan di Indonesia menduduki peringkat 4 kanker terbanyak, di RS Kanker Dharmais Jakarta tahun 1998 menduduki urutan ke 3 sesudah kanker payudara dan leher rahim. Angka kematian akibat kanker paru diseluruh dunia mencapai kurang lebih satu juta penduduk tiap tahunnya. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006; U.S. Cancer Statistics-working Group, 2012)
Penyakit keganasan dalam perkembangannya dapat menyebabkan terjadinya perdarahan atau thrombosis. Penyebab dari pelemahan sistem koagulasi ini berdasarkan pada faktor resiko umum yang ada pada diri pasien itu sendiri dan faktor resiko spesifik seperti tipe tumor dan stadium tumor. Ketika sel kanker mengaktivasi sistem koagulasi, faktor-faktor hemostasis memegang peranan penting dalam progresifitas dari tumor. Kecenderungan perdarahan terjadi melalui, trombositopenia, fibronolisis, produksi zat zat yang bekerja sebagai antikoagulan (misal, glikoaminoglikan) atau terjadinya disfribrinogenia. (A. FALANGA et al, 2013)
Kanker dan hiperkoagulasi merupakan topik yang telah beberapa dekade dibicarakan dan kerap kali tetap merupakan bahasan yang menarik karena kekerapannya yang tinggi dan patogenesisnya yang kompleks. Diawali dengan laporan Armand Trousseau pada tahun 1865, yang menegakkan hubungan kanker dengan kejadian VTE dan dikenal dengan sindroma “Trousseau”, sekarang telah diketahui bahwa kanker sendiri dapat meningkatkan resiko kejadian thrombosis sampai empat kali dan kemoterapi meningkatkan sampai enam kali. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006: A. FALANGA et al, 2013)
Faktor-faktor yang meningkatkan risiko thrombosis secara garis besar dapat dibagi dua kelompok besar yaitu faktor bawaan/konstitusional dan faktor didapat/lingkungan (misal, imobilisasi, prosedur akses pembuluh darah/operasi, kehamilan, pil kontrasepsi, terapi sulih hormon dan keganasan). (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006: A. FALANGA et al, 2013)
Interaksi penyakit kanker dan berbagai faktor kondisi di atas/komorbid, tindakan operasi dan radiasi, maupun jenis kemoterapi yang diberikan serta cara perawatan pasien akan menempatkan pasien secara “unik” pada tingkat resikonya masing masing untuk terjadinya VTE. Pendekatan diagnostik dan pengobatan antithrombosis yang menyamaratakan pasien (generalized) akan menempatkan pasien pada resiko yang mungkin tidak perlu dan beban biaya yang tidak ringan. Namun perlu pula diketahui bahwa menetapkan kriteria pasien mana yang memerlukan atau tak memerlukan terapi terutama pencegahan primer bukanlah hal yang mudah, dan
belum ada kesepakatan yang dapat diterima secara universal mengenai hal tersebut.
(Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006; Michael. E. Bromberg et al 1999)
Di Indonesia sendiri kejadian VTE dan pelaporannya secara nasional belum ada, yang mungkin salah satunya penyebabnya adalah karena penatalaksanaan pasien kanker di Indonesia masih dilaksanakan secara terkotak-kotak dan belum terpadu dalam satu tim yang terdiri dari disiplin onkologi, radioterapi dan hematologic- onkologi medik, maupun disiplin penunjang lainnya; atau karena hal ini dianggap belum dianggap belum merupakan hal yang mendesak untuk segera ditangani karena tak mempengaruhi morbiditas dan harapan hidup pasien. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006; M. Roselli et al,2014)
Penanda tumor atau Tumor Marker adalah suatu substansi yang dapat ditemukan dalam tubuh karena adanya kanker. Biasanya ditemukan dalam darah dan urine, yang diproduksi langsung oleh sel-sel kanker atau tubuh sendiri sebagai respon terhadap adanya kanker atau kondisi lain. Mayoritas penanda tumor berupa protein.
(R Molina et al, 2003)
Tumor marker digunakan untuk skrining dan deteksi awal kanker, sementara skrining digunakan untuk memeriksa pasien yang tidak mempunyai gejala klinis.
Deteksi awal dilakukan untuk mendeteksi kanker pada stadium awal.Sebelum terjadi penyebaran dan masih berespon baik pada terapi. Tumor marker tidak digunakan untuk mendiagnosa kanker, yang biasa didiagnosa dengan pemeriksaan sitologi maupun histopatologi jaringan. Namun demikian, tumor marker dapat digunakan
dalam menentukan jenis kanker dan membantu dalam mendiagnosis penyebaran tumor ketika tumor primernya belum diketahui dan keefektifan terapi, misalnya kemoterapi. (Petra Stieber et al, 2000; R Molina et al, 2003)
Salah satu manfaat tumor marker adalah untuk memonitoring terapi kanker, terutama pasien stadium lanjut. Jika penanda tumor yang diperiksa spesifik dengan jenis kanker akan sangat mudah untuk mengetahui respon terapi daripada harus melakukan pemeriksaan radiologi yang biasanya membutuhkan harga yang relatif mahal. Jika tumor marker menurun kadarnya hampir selalu merupakan tanda keberhasilan terapi, sebaliknya bila kadarnya meningkatkan dapat sebagai tolak ukur untuk menganti jenis terapi. (Petra Stieber et al, 2000; R Molina et al, 2003)
Hubungan antara faal hemostasis dengan tumor marker belum pernah dikemukakan sebelumnya, tetapi dengan adanya hubungan yang erat antara terjadinya proses koagulasi pada pasien-pasien kanker paru terutama pada pasien kanker paru bukan sel kecil, dan hal ini semakin meningkat pada pasien pasien yang dilakukan kemoterapi yang mana peningkatan nilai faal hemostasis ini biasanya berhubungan dengan prognosis yang buruk dari pasien kanker paru dengan kemoterapi. Dan juga pemeriksaan tumor marker selain mampu menambah kecurigaan terhadap kanker juga berguna sebagai sarana menilai efikasi dari terapi terhadap kanker (semakin besar prognosis akan buruk), maka kami ingin meniliti lebih lanjut antara hubungan keduanya, dan apakah pemeriksaan satu jenis modalitas (contoh faal hemostasis)
dapat menidiakan modalitas lainnya sehubungan dengan minimnya pemeriksaan penunjang yang dapatdilakukan diberbagai rumah sakit di Indonesia.
1.2 . Perumusan Masalah
Dari uraian di atas telah diketahui adanya hubungan yang erat antara terjadinya proses koagulasi pada pasien-pasien kanker paru terutama pada pasien kanker paru bukan sel kecil. Koagulasi dapat dengan mudah dideteksi dengan cara pemeriksaan faal Hemostasis dari dalam serum. Pemeriksaan tumor marker selain mampu menambah kecurigaan terhadap kanker juga berguna sebagai sarana menilai efikasi dari terapi terhadap kanker (kemoterapi pada umumnya). Hal ini lebih lanjut dapat digunakan sebagai salah satu faktor yang mampu menetapkan prognosa pasien.
Peneliti ingin menilai korelasi antara kedua parameter ini pada pasien kanker paru bukan sel kecil yang menjalani kemoterapi.
1.3. Tujuan Penelitian 1.3.1. Tujuan khusus
Mengetahui korelasi antara nilai faal hemostasis terhadap tumor marker pada pasien kanker paru bukan sel kecil dengan kemoterapi.
1.3.2. Tujuan umum
a. Untuk mengetahui perbedaan nilai faal Hemostasis darah pada pasien kanker paru bukan sel kecil sebelum dan sesudah kemoterapi.
b. Untuk mengetahui perbedaan nilai tumor marker pada pasien kanker paru bukan sel kecil sebelum dan sesudah kemoterapi.
1.4. Manfaat Penelitian
Pada Peneliti.
Dapat dijadikan sebagai tambahan informasi, ilmu, pengetahuan dan wawasan yang luas dalam penanganan pasien kanker paru bukan sel kecil terlebih yang telah menjalani kemoterapi.
Pada pasien
Dapat dijadikan dasar dan masukan informasi kepada masyarakat dalam memahami masalah kesehatan pada pasien kanker paru dengan atau tanpa kemoterapi
Pada Praktisi Spesialis paru
a) Dapat memberikan informasi atau data ilmiah tentang kadar faal Hemostasis darah pada pasien kanker paru bukan sel kecil.
b) Dapat memberikan informasi atau data ilmiah tentang peningkatan kadar faal Hemostasis darah pada pasien kanker paru bukan sel kecil sebelum dan sesudah kemoterapi
c) Untuk dapat menentukan hubungan antara kejadian koagulasi darah dengan prognosa pasien kanker paru bukan sel kecil.
Pada Pelayanan Kesehatan
Hasil penelitian ini kiranya dapat dipergunakan sebagai salah satu pertimbangan dalam pengambilan kebijakan dan memperoleh alternatif dalam
penanganan pasien kanker paru pada umumnya dan pasien kanker paru bukan sel kecil dengan kemoterapi pada khususnya.
Pada Institusi Pendidikan
Dasar memulainya penelitian lanjutan tentang kanker paru bukan sel kecil dan masalah koagulasi di Indonesia pada umumnya dan Sumatera Utara pada khususnya.
BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Darah
Darah merupakan bagian dari tubuh yang jumlahnya 60-80% dari berat badan, dangan viskositas darah 4,5 kali lebih besar dari pada air. Darah merupakan jaringan yang berbentuk cairan, terdiri dari dua bagian yaitu plasma darah dan sel darah.
Plasma darah mengandung fibrinogen. Oleh karena darah pada saat mengambil sampel darah, darah dicampur dengan antikoagulan untuk mencegah terjadinya pembekuan darah. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006)
2.2. Hemostasis
Untuk dapat memahami thrombosis, pemahaman tentang dasar hemostasis sangatlah penting. Hemostasis berasal dari kata haima (darah) dan stasis (berhenti), proses kompleks yang berlangsung terus menerus dan mencegah kehilangan darah secara spotan, serta menghentikan pendarahan akibat kerusakan sistem pembuluh darah. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006)
Pada keadaan normal darah berada dalam sistem peredaran darah, dalam bentuk cairan. Keadaan ini dimungkinkan oleh faktor hemostasis yang terdiri dari:
a. Hemostasis primer, faktor yang pertama terlibat dalam proses penghentian pendarahan bila terjadi luka atau trauma yang terdiri dari trombosit dan pembuluh
darah. Dimulai dengan vasokontriksi pembuluh darah dan pembentukan trombosit plak menutup luka dan menghentikan perdarahan.
b. Hemostasis sekunder, terdiri dari faktor pembekuan dan anti pembekuan.
Hemostasis sekunder dimulai dengan aktivasi koagulasi melalui jalur ekstrinsik dan intrinsik. Migrasi dan proliferasi sel terjadi pada jaringan yang rusak untuk penyembuhan luka
c. Hemostasis tersier, yaitu sistem fibrinolisis akan diaktifkan dan menyebabkan lisis dari fibrin dan endotel menjadi utuh. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006)
2.2.1. Faktor-Faktor Pembekuan
Pembagian faktor-faktor pembekuan adalah sebagai berikut:
Faktor I : disebut fibrinogen, adalah suatu glikoprotein dengan berat molekul 330.000 dalton, tersusun atas 3 pasang rantai polipeptida. Kadar fibrinogen meningkat pada keadaan yang memerlukan hemostasis dan pada keadaan nonspesifik, misalnya inflamasi, kehamilan, dan penyakit autoimun.
Faktor II : Disebut dengan prothrombin, dibentuk di hati dan memerlukan vitamin K. Faktor ini merupakan prekusor enzim proteolitik tromion dan mungkin asselerator konversi prothrombin lain.
Faktor III : Merupakan tromboplastin, jaringan yang berupa lipoprotein jaringan aktivator protombin. Sifat produk jaringan ini dalam kaitannya dengan aktivitas pembekuan belum banyak diketahui, sehingga sulit dinyatakan sebagai faktor spesifik.
Faktor IV : Merupakan ion kalsium yang diperlukan untuk mengaktifkan prothrombin dan pembentukan fibrin
Faktor V : Dikenal sebagai proasselerin atau faktor labil, protein ini dibentuk oleh hati dan kadarnya menurun pada penyakit hati. Faktor ini merupakan faktor plasma yang mempercepat perubahan prothrombin menjadi thrombin.
Faktor VII : Merupakan asselerator konversi prothrombin serum, dibuat di hati dan memerlukan vitamin K dalam pembentukannya. Faktor ini merupakan faktor serum yang mempercepat perubahan prothrombin.
Faktor VIII : Dikenal sebagai faktor antihemofili, tidak dibentuk di hati.
Merupakan faktor plasma yang berkaitan dengan faktor III trombosit dan faktor chrismas (IX), mengaktifkan prothrombin.
Faktor IX : Disebut dengan faktor chrismas, dibuat di hati memerlukan vitamin K. Merupakan faktor serum yang berkaitan dengan faktor III trombosit dan VII AHG mengaktifkan prothrombin.
Faktor X :Disebut dengan faktor stuart-power, dibuat di hati dan memerlukan vitamin K. Merupakan kunci dari semua jalur aktivasi faktor- faktor pembekuan.
Faktor XI : Sebagai antisenden tromboplastin plasma, dibentuk di hati tetapi tidak memerlukan vitamin K.
Faktor XII : Disebut faktor Hageman. Merupakan faktor plasma mengaktifkan PTA (faktor XII)
Faktor XIII : Merupakan faktor untuk menstabilkan fibrin, diproduksi di hati maupun megakariosit. Faktor ini menumbulkan bekuan fibrin yang lebih kuat yang tidak larut dalam urea. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006) 2.2.2 Pembentukan Fibrin
Pembentukan F.IXa, pengaktifan lewat jalur intrinsik. Diawali dengan pengaktifan F.XII (faktor Hageman) oleh fosfolipid, kolagen subendotel dan kalikrein.F.XIIa akan mengubah F.XI menjadi F.Xia hal ini semakin cepat dengan high molecular-weight kininogen. F.Xia bersama dengan kalsium akan mengubah F.IX menjadi Faktor IXa. F.IXa merupakan enzim yang berfungsi dalam pembentukan F.Xa. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006)
Pembentukan faktor Xa, melibatkan faktor intriksik dan ekstrinsik. Jalur ekstrinsik melibatkan tromboplastin (Tissue Factor, TF) F.VII dan ion kalsium. Bila terjadi injuri, faktor jaringan dilepas ke jaringan bersama ion kalsium membentuk F.VII menjadi TF/FVIIa, ini akan mengaktifkan F.IX maupun F.X. Pengaktifan F.Xa membentuk thrombin, thrombin yang terbentuk ini meningkatkan proses koagulasi dengan mengaktifkan kofaktor V dan VIII. Jalur amplikasi yang melibatkan faktor VIII dan faktor IX dapat dianggap sebagai suatu peranan yang dominan dalam meningkatkan produksi faktor XI, yang dapat meningkatkan produksi faktor IXa.
(Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006; Yuan liu et al,2011)
Pembentukan F.Xa lewat jalur intriksik membutuhkan lima komponen substrat (F.X), enzim (F.IXa), kofaktor (F.VIII:C), permukaan (faktor trombosit), ion kalsium.
Faktor jaringan dan inhibitor jalur faktor jaringan (Tissue FactorPathway Inhibitor, TFPI) pembentukan F.Xa lewat jalur ekstrinsik melibatkan faktorjaringan, F.VII, ion kalsium dan TFPI. Faktor jaringan bisa berasal sel endotel, sistem monosit/makrofag, maupun sel ganas. Faktor jaringan akan terbentuk bila terjadi injuri atau rangsangan misalnya induksi sitokin (IL-1α, TNFα), pengaktifan komplemen, terutama C5a, liposakarida dan kompleks imun dalam sirkulasi. Faktor jaringan diaktifkan atau dilepas untuk mengaktifkan faktor VII menjadi F.VIIa membentuk kompleks dengan F.VII bersama ion kalsium. komplek TF/F.VIIa mampu mengaktifkan baik F.X maupun F.IX menjadi F.Xa dan F.IXa. sebagai tambahan F.Xa dapat mengubah kompleks TF/F.VII menjadi TF/VIIa, sehingga meningkatkan potensi pembentukan F.IX dan F.X,tampak pada gmbar 1 dan 2. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006;
Yuan liu et al,2011)
2.2.3 Pembentukan Thrombin
Pada fase ini dibutuhkan substrat (F.II), enzim ( F.Xa), kofaktor (F.V), faktor trombosit atau fosfolipid lain, ion kalsium. semua faktor ini membentuk kompleks pada permukaan fosfolipid untuk membentuk thrombin, suatu enzim baru, peran kofaktor dalam hal ini untuk menjamin bahwa hanya enzim dan substrat yang tepat yang akan masuk dalam kompleks pembentukan. Sebagai contoh, adanya faktor V memungkin F.Xa bereaksi dengan F.II. pembentukan F.Xa dan thrombin tergantung
pada beberapa faktor yang tergantung vitamin K (faktor II, VII, IX,X) faktor-faktor ini disintesis dalam parenkim sel hepar, tampak pada gambar 2.1 (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006)
Gambar 2.1. Kaskade Koagulasi. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006)
2.2.4. Thrombosis
Thrombosis yaitu proses pembentukan thrombus atau adanya thrombus dalam pembuluh darah. Thrombosis dapat terjadi pada arteri dan vena. Thrombosis pada arteri dikatakan thrombus putih karena komposisinya selain fibrin juga didominasi oleh trombosit. Berbeda dengan thrombus merah karena komposisinya selain fibrin juga didominasi oleh sel darah merah (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006, Andrew, D Blann, et al,2011)
Patogenesis Thrombosis
Patogenesis thrombosis arteri dan vena berbeda. Selain dari faktor aliran darah, faktor resiko, dan pembuluh darah sendiri turut berperan. Oleh karenanya patogenesa masing-masing akan dibahas tersendiri. Misalnya akibat perbedaan aliran darah, pada pembentukan thrombus vena tidak dibutuhkan faktor von Willebrand sebaliknya pada thrombus arteri, gambar 2.2. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006).
Gambar 2.2. Agregasi Trombosit. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006)
Thrombosis terjadi bila terjadi gangguan keseimbangan antara yang merangsang thrombosis dan yang mencegah thrombosis.
a. Thrombosis Arteri
Faktor yang merangsang atau faktor resiko thrombosis, yaitu:
Endotel pembuluh darah yang tidak utuh
Trombosit Yang Teraktivasi.
Defisiensi Antipembekuan.
Defisiensi faktor pembekuan akan menyebabkan darah cenderung mengalami thrombosis yang disebut trombofilia.
Klirens Faktor Pembekuan Aktif Berkurang
Sistem Fibrinolisis Berkurang.\
Stagnasi
Faktor-faktor lain yang berperan dalam thrombosis arteri yaitu : arterothrombosis, dimana faktor resiko arterothrombosis dapat digolongkan sebagai:
Umum yaitu umur dan obesitas
Genetik, jenis kelamin dan Penyakit Ibu dan Anak
Gaya hidup, rokok, diet dan kurang olahraga
Inflamasi, CRP dan ligan CD 40, IL-6 meningkat, faktor protrombotik dan fibrinogen meningkat.
Kondisi sistemik, hipertensi, hiperlipidemia, homosisteinemia, estrogen,
diabetes, trombofilia, sindrom hiperviskositas, sindrom leukositosis, dan polisitemia.
Faktor lokal, pola aliran darah, diameter pembuluh darah, struktur dinding arteri
dan persentase stenosis arteri. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006) b. Thrombosis Vena
Thrombus vena biasanya dimulai di vena betis yang kemudian meluas sampai vena proksimal. Thrombus biasanya dibentuk pada daerah aliran darah yang lambat
atau yang terganggu. Sering dimulai sebagai deposit kecil pada sinus vena besar di betis pada puncak kantong vena baik di vena dalam betis maupun dipaha atau pada vena yang langsung terkena trauma. Pembentukan, perluasan dan pelarutan thrombus vena dan emboli paru mencerminkan suatu ketidakseimbangan antara yang menstimulasi thrombosis dan yang mencegah thrombosis. Virchow lebih dari satu abad yang lalu telah mengemukakan faktor yang berperan pada thrombosis vena yang terkenal dengan Triad Virchow, yaitu, koagulasi darah, stagnasi, dan kerusakan pembuluh darah (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006, Andrew, D Blann, et al,2011)
Koagulasi darah.
Aktivitas koagulasi melalui jalur intrinsik dapat terjadi karena kontak F.XII dengan kolagen pada subendotelium pembuluh darah yang rusak. Aktivitas melalui jalur intrinsik jaringan yang rusak masuk aliran darah mengaktifkan F.VII baik jalur intrinsik maupun jalur ekstrinsik akhirnya akan terbentuk fibrin. Pada penyakit kanker F.X dapat langsung diaktifkan oleh sistein yang dikeluarkan sel kanker(Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006)
Stagnasi
Stagnasi merupakan predisposisi thrombosis karena :
Mencegah faktor koagulasi aktif dilarutkan oleh darah yang tidak aktif.
Mencegah klirens faktor koagulasi aktif
Mencegah bercampurnya faktor koagulasi aktif dengan penghambatnya
Stagnasi dapat diakibatkan oleh immobilitas, obstruksi vena, dilatasi vena dan meningkatnya viskositas darah. Immobilitas dapat disebabkan oleh stroke, atau berbaring yang lama. Obstruksi dapat terjadi karena kompresi dari luar atau sekunder karena thrombosis vena sebelumnya. Viskositas darah meningkat karena polisitemia, disproteinemia dan fibrinogen yang meningkat. Vasodilatasi vena terjadi pada orang tua yang berbaring lama, kehamilan dan estrogen yang tinggi. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006)
Pembuluh Darah Rusak
Trauma pada pasien merupakan faktor resiko tromboemboli vena. Trauma pada pembuluh darah menyebabkan kerusakan endotel sebagai respon terhadap trauma dan inflamasi akan diproduksi sitokin. Sitokin akan menstimulasi sintesis PAI-1 dan menyebabkan sistem fibrinolisis berkurang. Aktivitas koagulasi dapat terjadi melalui jalur intrinsik yaitu terjadi kontak F.XII dengan kolagen pada subendotelium, atau melalui jalur ekstrinsik yaitu tromboplastin masuk dalam darah akibat kerusakan sel.
Aktivasi koagulasi baik melalui jalur intrinsik maupun jalur ekstrinsik keduanya akan mengaktifkan F.X menjadi F.X aktif dan selanjutnya akan menyebabkan terbentuknya fibrin. Kerusakan endotel vena juga menyebabkan trombosit menempel pada subendotelial dan trombosit beragregasi pada lokasi akumulasi leukosit.
Kolagen akan mengaktifkan FXII, sedang trombosit mengaktifkan F.XII dan F.XI.
(Buku ajar Penyakit Dalam FK UI,2006)
2.3. Kanker Paru
Kejadian kanker paru didunia cukup sering, insidensi kejadian kanker paru mencapai 1,2 juta kasus baru atau senilai 12,3% dari seluruh kanker didunia, mortalitasnya juga mencapai 1,1 juta jiwa atau 17,8% dari total seluruh kematian didunia. meningkatnya insidensi ini berkaitan dengan kebiasaan merokok dan/atau paparan karsinogen dari faktor lingkungan maupun dari paparan tempat kerja. (PDPI, Kanker paru, 2011)
Kanker paru adalah salah satu jenis penyakit paru yang memerlukan penanganan dan tindakan yang cepat dan terarah. Kanker paru dalam arti luas adalah semua penyakit. keganasan di paru, mencakup keganasan yang berasal dari paru sendiri maupun keganasan dari luar paru (metastasis tumor di paru). Dalam pedoman penatalaksanaan ini yang dimaksud dengan kanker paru ialah kanker paru primer, yakni tumor ganas yang berasal dari epitel bronkus atau karsinoma bronkus (bronchogenic carcinoma). Alur pendiagnosaan kanker paru ditunjukkan pada gambar 2.3. (PDPI, Kanker paru, 2011)
2.3.1. Jenis Histologis
Untuk menentukan jenis histologis, secara lebih rinci dipakai klasifikasi histologis menurut WHO tahun 1999:
1. Karsinoma skuamosa (karsinoma epidermoid) 2. Karsinoma sel kecil (small cell carcinoma) 3. Adenokarsinoma (adenocarcinoma)
4. Karsinoma sel besar (large Cell carcinoma). (PDPI, Kanker paru,2011)
Gambar 2.3. Alur Pendiagnosaan Kanker Paru. (PDPI, Kanker paru, 2011)
Dalam 1554 data-data yang dikombinasikan dari penelitian-penelitian di Cancer Incidence in Five Continents, dinyatakan bahwa karsinoma sel kecil berkisar 20% dari seluruh kasus dan karsinoma sel besar/undifferentiated sekitar 9%. Namun tipe histologi lainnya berbeda berdasarkan jenis kelamin, yaitu: karsinoma sel skuamosa sekitar 44% dari seluruh kasus kanker paru pada laki-laki dan 25% pada perempuan, sedangkan adenokarsinoma sekitar 28% pada laki-laki dan 42% pada perempuan. (PDPI, Kanker paru, 2011)
Karsinoma sel skuamosa merupakan tipe histologi kanker paru yang paling sering pada laki-laki. Insidensinya pada laki-laki menurun sejak awal tahun 1980-an, berbeda dengan adenokarsinoma, insidensinya semakin meningkat sampai tahun 1990-an. Pada pertengahan tahun 1990-an adenokarsinoma menjadi tipe histologi kanker paru yang paling banyak pada laki-laki di Amerika Serikat. Di negara-negara barat lainnya, karsinoma sel skuamosa masih menjadi tipe yang paling banyak pada laki-laki. Pada perempuan, adenokarsinoma menjadi tipe yang paling sering (± 1/3 kasus), demikian juga insidensinya semakin meningkat.Adenokarsinoma terutama banyak ditemukan pada perempuan-perempuan Asia (72% dari kasus kanker di Jepang, 65% di Korea, 61% di Cina Singapura). (PDPI, Kanker paru, 2011)
Perbedaan tipe histologi tersebut sangat dipengaruhi oleh perubahan kebiasaan merokok secara epidemi.
Karsinoma Sel Skuamosa
Karsinoma sel skuamosa adalah suatu tumor epitel ganas yang menunjukkan keratinisasi skuamosa dan keratinisasi intraselular dengan/tanpa intercellular bridges, yang berasal dari epitel bronkus. Sinonimnya adalah karsinoma epidermoid. Pada umumnya karsinoma sel skuamosa ini berada sentral di bronkus utama, bronkus lobar atau segmental. Tidak jarang karsinoma sel skuamosa memiliki kavitas. (PDPI, Kanker paru, 2011)
Adenokarsinoma
Adenokarsinoma adalah suatu tumor epitel ganas dengan diferensiasi glandular atau produksi mukus, menunjukkan bentuk pertumbuhan asinar, papiler, bronkioloalveolar, atau solid dengan mukus, atau campuran dari bentuk-bentuk tersebut. Adenokarsinoma biasanya berada di perifer. (PDPI, Kanker paru, 2011)
Karsinoma sel besar
Karsinoma sel besar adalah kanker paru jenis karsinoma bukan sel kecil yang tidak berdiferensiasi, yang tidak menunjukkan gambaran karsinoma sel kecil dan glandular atau diferensiasi skuamosa.Jenis tumor ini berkisar 15% dari kanker paru, heterogen Karsinoma sel besar sebelumnya disebut karsinoma anaplastik sel besar dan karsinoma sel besar tidak berdiferensiasi. (PDPI, Kanker paru, 2011)
Karsinoma sel kecil
Karsinoma sel kecil adalah suatu tumor epitel ganas yang terdiri dari sel-sel kecil dengan sitoplasma yang jarang, batas sel yang tidak tegas, kromatin inti bergranular halus, dan nukleolus tidak ada. Sel-sel berbentuk bulat, oval dan spindel.
Nuclear molding prominen. Secara tipikal nekrosis bersifat luas dan jumlah mitotik banyak.Karsinoma sel kecil berkisar 20-25% dari kasus kanker paru, biasanya berasal dari bronkus sentral. (PDPI, Kanker paru,2011)
2.3.2. Stadium Kanker Paru
Penderajatan Internasional Kanker Paru Berdasarkan Sistem TNM
Tabel 2.1. Kategori TNM Untuk Kanker Paru. (PDPI, Kanker paru, 2011) Stage TNM
Occult carcinoma Tx N0 M0
0 Tis N0 M0
IA T1 N0 M0
IB T2 N0 M0
IIA T1 N1 M0
T2 N1 M0
IIIA T3 N0 M0
T3 N2 M0
IIIB Sembarang T N3 M0
T4 Sembarang N M0
IVA Sembarang T Sembarang N M1a
IVB Sembarang T Sembarang N M1b
T Tumor Primer
To :Tidak ada bukti ada tumor primer.Tumor primer sulit dinilai, atau tumor primer terbukti dari penemuan sel tumor ganas pada sekret bronkopulmoner tetapi tidak tampak secara radilogis atau bronkoskopik.
Tx :Tumor primer sulit dinilai, atau tumor primer terbukti dari penemuan sel tumor ganas pada sekret bronkopulmoner tetapi tidak tampak secara radilogis atau bronkoskopik.
Tis :Karsinoma in situ
T1 :Tumor dengan garis tengah terbesar tidak melebihi 3 cm, dikelilingi oleh jaringan paru atau pleura viseral dan secara bronkoskopik invasi tidak lebih proksimal dari bronkus lobus (belum sampai ke bronkus lobus (belum sampai
ke bronkus utama). Tumor supervisial sebarang ukuran dengan komponen invasif terbatas pada dinding bronkus yang meluas ke proksimal bronkus utama. Dimana
T1a, ≤ 2 cm
T1b, > 2 cm tetapi ≤ 3 cm
T2 :Setiap tumor dengan ukuran atau perluasan sebagai berikut :
Garis tengah terbesar lebih dari 3 cm
Mengenai bronkus utama sejauh 2 cm atau lebih distal dari karina mengenai pleura visceral
Berhubungan dengan atelektasis atau pneumonitis obstruktif yang meluas
ke daerahhilus, tetapi belum mengenai seluruh paru.
Bila berdasarkan ukuran tumor,
T2a, >3cm tetapi ≤ 5 cm, dan
T2b, >5 cm tetapi ≤ 7cm.
T3 :Tumor sembarang ukuran (>7cm), dengan perluasan langsung pada dinding dada (termasuk tumor sulkussuperior), diafragma, pleura mediastinum atau tumor dalam bronkus utama yang jaraknya kurangdari 2 cm sebelah distal karina atau tumor yang berhubungan dengan atelektasis ataupneumonitis obstruktif seluruh paru.
T4 :Tumor sebarang ukuran yang mengenai mediastinum atau jantung, pembuluh besar, trakea,esofagus, korpus vertebra, karina, tumor yang disertai satelittumor nodul ipsilateral pada lobus yang sama dengan tumor primer.
N Kelenjar getah bening regional (KGB) Nx :Kelenjar getah bening tak dapat dinilai
No :Tak terbukti keterlibatan kelenjar getah bening
N1 :Metastasis pada kelenjar getah bening peribronkial dan/atau hilus ipsilateral, termasuk perluasantumor secara langsung
N2 :Metastasis pada kelenjar getah bening mediatinum ipsilateral dan/atau KGB subkarina
N3 :Metastasis pada hilus atau mediastinum kontralateral atau KGB skalenus / supraklavila ipsilateral /kontralateral
M Metastasis (anak sebar) jauh.
Mx :Metastasis tak dapat dinilai Mo :Tak ditemukan metastasis jauh
M1a :Nodul kontralateral, tumor dengan nodul pleura atau efusi Pleura maligna, dan efusi pericard.
M1b : Ditemukan metastasis jauh. “Metastastic tumor nodule”(s).
Tabel 2.2. Pembagian Nodul Station Berdasarkan Nodul Zone. (PDPI, Kanker paru, 2011; IASLC/ATS/ERS, 2011
Proposed Nodal Zone Nodal Stasion
Upper zone
Aortapulmonal zone
Subcarinal zone Lower zone
Hilar zone Peripheral zone
N2 Nodul
High Mediastinal (N1) Upper Parastracheal (N2)
Prevascular dan rectotracheal (N3) Upper Parastracheal (N4)
Subaortic (aortapulmonal window)(N5) Para-aortic (ascending aorta atau phrenic (N6)
Subcarinal (N7) Paraesophageal (N8) Pulmonary Ligamen (N9) N1 nodul
Hilar (N10) Inter Lobar (N11) Lobar (N12) Segmental (N13) Subsegmental (N14)
Tabel 2.3. Penderajatan Performa Status Kanker Paru. ( PDPI, Kanker paru, 2011) Nilai Skala
Karnofsky
Nilai Skala
WHO Keterangan
90-100 0 Aktivitas Normal
70-80 1 Ada keluhan tetapi masih aktif dan dapat mengurus diri sendiri
50-60 2 Cukup aktif, namun kadang membutuhkan bantuan 30-40 3 Kurang aktif, membutuhkan perawatan
10-20 4 Tidak dapat meninggalkan tempat tidur, perlu rawatan di rumah sakit
0-10 - Tidak sadar
2.3.3. Tatalaksana Kanker Paru
Pengobatan kanker paru adalah combined modality therapy (multi-modaliti terapi). Kenyataanya pada saat pemilihan terapi, sering bukan hanya diharapkan pada jenis histologis, derajat dan tampilan penderita saja tetapi juga kondisi non- medisseperti fasiliti yang dimilikirumah sakit dan ekonomi penderita juga merupakan faktor yang amat menentukan. ( PDPI, Kanker paru, 2011)
1. Pembedahan 2. Radioterapi 3. Kemoterapi 4. Imunoterapi 5. Hormonoterapi 6. Terapi Gen
2.3.3.1. Kemoterapi
Kemoterapi dapat diberikan pada semua kasus kanker paru. Syarat utama harus ditentukan jenishistologis tumor dan tampilan (performance status) harus lebih dan 60 menurut skala Karnosfky atau 2menurut skala WHO. Kemoterapi dilakukan dengan menggunakan beberapa obat antikanker dalamkombinasi regimen kemoterapi.
Pada keadaan tertentu, penggunaan 1 jenis obat anti kanker dapatdilakukan. (PDPI, Kanker paru, 2011; IASLC/ATS/ERS, 2011)
Prinsip pemilihan jenis antikanker dan pemberian sebuah regimen kemoterapi adalah:
1. Platinum based therapy ( sisplatin atau karboplatin) 2. Respons obyektif satu obat antikanker s 15%
3. Toksisiti obat tidak melebihi grade 3 skala WHO
4. harus dihentikan atau diganti bila setelah pemberian 2 sikius pada penilaian terjadi tumor progresif( PDPI, Kanker paru, 2011)
Regimen untuk KPKBSK adalah :
1. Platinum based therapy ( sisplatin atau karboplatin).
2. PE (sisplatin atau karboplatin + etoposid).
3. Paklitaksel + sisplatin atau karboplatin.
4. Gemsitabin + sisplatin atau karboplatin.
5. Dosetaksel + sisplatin atau karboplatin. ( PDPI, Kanker paru, 2011) Syarat standar yang harus dipenuhi sebelum kemoterapi
1. Tampilan > 70-80, pada penderita dengan PS < 70 atau usia lanjut, dapat diberikan obat antikankerdengan regimen tertentu dan/atau jadual tertentu.
2. Hb > 10 g%, pada penderita anemia ringan tanpa perdarahan akut, meski Hb <
10 g% tidak pertu, tranfusi darah segera, cukup diberi terapi sesuai dengan penyebab anemia.
3. Granulosit > 1500/mm3 4. Trombosit > 100.000/mm3.
5. Fungsi hati baik
6. Fungsi ginjal baik (creatinin clearance lebih dari 70 ml/menit). ( PDPI, Kanker paru, 2011)
Dosis obat anti-kanker dapat dihitung berdasarkan ketentuan farmakologik masing masing. Ada yangmenggunakan rumus antara lain, mg/kg BB, mg/luas permukaan tubuh (BSA), atau obat yangmenggunakan rumusan AUC (area under the curve) yang menggunakan CCT untuk rumusnya.Luas permukaan tubuh (BSA) diukur dengan menggunakan parameter tinggi badan dan berat badan, laludihitung dengan menggunakan rumus atau alat pengukur khusus (nomogram yang berbentuk mistar). ( PDPI, Kanker paru, 2011)
Untuk obat anti-kanker yang mengunakan AUC (misal AUC 5), maka dosis dihitung denganmenggunakan rumus atau nnenggunakan nomogram.Dosis (mg) = (target AUC) x (GFR + 25) Nilai GFR atau gromenular filtration rate dihitung dari kadarkreatinin dan ureum darah penderita. ( PDPI, Kanker paru, 2011)
Evaluasi dilakukan terhadap:
Respons subyektif yaitu penurunan keluhan awal
Respons semisubyektif yaitu perbaikan tampilan, bertambahnya berat badan
Respons obyektif
Efek samping obat. ( PDPI, Kanker paru, 2011)
Respons obyektif dibagi atas 4 golongan dengan ketentuan:
1. Respons komplit (complete response , CR) : bila pada evaluasi tumor hilang 100% dan keadan inimenetap lebih dari 4 minggu.
2. Respons sebagian (partial response, PR) : bila pengurangan ukuran tumor >
50% tetapi < 100%.
3. Menetap {stable disease, SD) : bila ukuran tumor tidak berubahatau mengecil
> 25% tetapi < 50%.
4. Tumor progresif (progresive disease, PD) : bila terjadi petambahan ukuran tumor > 25% atau muncul tumor/lesi baru di paru atau di tempat lain. (PDPI, Kanker paru, 2011)
2.4. Thrombosis Pada Kanker
Dilaporkan dalam perkembangan penyakitnya 15% pasien kanker akan mengalami trombo-emboli vena (VTE), angka ini menjadi 30-50% pada otopsi postmortem. Sebaliknya 20% pasien dengan DVT atau emboli paru kemudian hari didiagnosa menjadi kanker. Diawali oleh laporan Armand Trousseau (1865), yang menegakkan hubungan kanker dengan VTE yang dikenal dengan sindrom
“Trousseau” sekarang lebih diketahui bahwa kanker sendiri dapat meningkatkan resiko kejadian thrombosis sampai empat kali dan kemoterapi sebanyak 6 kali. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006; Annie Young et al, 2012)
Walau pasien kanker paru dapat mengalami thrombosis vena maupun arteri tetapi thrombosis pada venalah yang paling banyak di teliti. Resiko terjadinya venous thromboembolism (VTE) meningkat sebanyak 4 kali bila dibandingkan dengan
populasi umum. Banyak faktor dapat meningkatkan faktor trombotik , termasuk faktor resiko umum pasien seperti, immobilitas pasien, umur tua dan operasi, juga faktor spesifik pasien seperti stadium tumor yang berat dan obat kemoterapi. (Annie Young et al, 2012)
Kelainan/keabnormalan dari satu atau beberapa test koagulasi sering terjadi pada pasien kanker, walaupun tanpa adanya manifestasi thrombosis maupun pendarahan. Hasil dari test laboratorium menunjukkan adanya proses pembentukan fibrin, fibrinolisis secara parallel berhubungan dengan perkembangan keganasan, dan peningkatan metastase. Terutama, dapat mendeteksi perubahan yang sedikit pada faktor faktor koagulasi. Sebagai hasil dari aktifitas koagulasi, nilai produk fibrin degradasi (D-dimer) meningkat secara signifikan pada pasien dengan keganasan dibandingkan dengan pasien sehat, nilai ini akan semakin tinggi pada keadaan dimana ukuran tumor yang besar dan adanya penetrasi ke dinding dada. (A. FALANGA et al, 2013; Slavica Kvolik, 2010)
Marker hemostatik dasar termasuk PLT, PT, aPTT, F, D-dimer, ATIII meningkat pada pasien kanker paru. Pada kanker paru bukan sel kecil dankanker paru sel kecil mekanisme aktivasi sistem koagulasi dan fibrinolisis berbeda. Pada SCLC (Small cell lung ca) sel tumor mengeluarkan TF (tissue factor/faktor jaringan) uang secara langsung mengaktivasi sistem koagulasi. Sedangkan pada NSCLC (nonSmall cell lung ca) makrofag pasien akan mengeluarkan faktor prokoagulan yang mana akan mengaktifkan sistem fibrinolisis (Ebru Unsal et al, 2003; Shaker A. Mousaet al, 2004)
Gerald dkk, melaporkan banyak terjadi keabnormalan pembekuan darah pada pasien dengan adenokarsinoma dan squamus sel karsinoma. (Gerald A. Soff, 2013) Pada studi Ebru Unsal dkk menemukan D-dimer meningkat pada pasien dengan tanda-tanda metastase jauh, dimana hal ini tidak berhubungan dengan jenis histopatologi dari kanker. (Ebru Unsal et al, 2003)
2.4.1. Patogenesis Dan Patofisiologi
Terjadinya thrombosis pada keganasan mencakup proses kompleks yang terutama disebabkan aktivitas prokoagulan sel kanker (prokoagulanactivity/PCA) yang kemudian akan merupakan interaksi antara:
Aktivitas prokoagulan dengan diproduksinya jaringan (tissue factor/TF) dan
“cancer procoagulan” (CP)/” tumor associated mucin oleh sel tumor.
Sitokin yang dikeluarkan oleh sel kanker ( INF-α, TNFβ dan VEGF)
Dampak pada proses fibrinolisis
Perubahan pembuluh darah/disfungsi endotel
Interaksi antara sel pasien/ host (teraktivasinya: monosit, makrofag, trombosit,
dan sel endotel) dengan sel tumor. Monosit dan makrofag akan mengeluarkan interleukin-1 (IL-1) dan interleukin-6 (IL-6) yang menyebabkan kerusakan endotel dan pengelupasan sel endotel pembuluh darah (PD), sehingga menjadi bersifat trombogenik. Khususnya interaksi dengan makrofag akan mengaktifkan trombosit, faktor.XII dn faktor.X, yang akan meningkatkan pembentukkan thrombin dan selanjutnya menimbulkan thrombosis.
Sel kanker yang utuh mampu melepaskan vesikel plasma membran kedalam
sirkulasi darah dan meningkatkan pembentukkan bekuan darah. (A. FALANGA et al, 2013; Slavica Kvolik, 2010)
Phatogenesis ketidakseimbangan sistem koagulasi pada kanker cukup kompleks dan meliputi banyak faktor baik klinikal dan biologi.
Faktor Klinikal
Faktor klinikal dapat dimasukkan dalam tiga grup kategori, i) karakteristik yang berhubungan dengan pasien, seperti immobilitas, umur tua, riwayat thrombosis sebelumnya, nilai leukosit dan platelet yang tinggi, obesitas, dan adanya komorbid seperti penyakit jantung, infeksi akut, dan penyalkit sistem pernafasan. ii) fitur-fitur yang berhubungan dengan kanker, berhubungan dengan jenis tumor dan stadium tumor. Dimana kanker otak, keganasan sel darah, adenocarcinoma pada pankreas, paru, uterus meningkatkan resiko VTE. Lebih lanjut kanker yang bermetastase dapat meningkatkan resiko VTE dibandingkan tumor yang terlokalisasi iii) terapi anti kanker. Termasuk kemoterapi, hormonal terapi, agen antiangiogenik, kombinasi regimen kemoteropi dengan operasi dapat menyebabkan efek pro-trombotik.
perusakan sel endothelial oleh agen kemoterapi atau produk derivate tumor, menyebabkan hilangnya property antitrombotik yang memegang peranan pada peningkatan resiko VTE. (A. FALANGA et al, 2013)
Temuan penting lainnya yaitu peningkatan pada munculnya procoagulant tissue faktor (TF) dan/atau phosphatydilserine (PS) dan pelepasan MP setelah terapi yang disebabkan oleh kemoterapi yang berbeda. (A. FALANGA et al, 2013)
Tabel 2.4. Mekanisme Klinis Dan Unsur-Unsurnya. (A. FALANGA et al, 2013)
Faktor Pasien Faktor Kanker Faktor Terapi
Umur Tua Tirah baring Obesitas
Riwayat thrombosis sebelumnya
mutasi Protrombotik dan jumlah platelet
Komorbiditas
Lokasi tumor : otak, pancreas, paru, ginjal, empedu, keganasan darah
Staging kanker
Rawatan rumah sakit Pembedahan
Kemoterapi maupun hormonal terapi
Terapi anti-angiogenesis Transfusi darah
Central Venous Catheter (CVC)
Mekanisme Biologis
Diluar faktor klinikal, mekanisme biologis juga memegang peranan penting dalam patogenesa dari perubahan hemostasis pada kanker. Sel kanker dapat mengaktifkan sistem hemostasis melalui pengekspresian dari protein prokoagulan, pengeluaran lipid prokoagulan, pelepasan sitokin inflamasi dan MP dan perlengketan ke vaskular. Tumor prokoagulan yang paling dikenal adalah TF (tumor faktor), tampak pada gambar 2.4. (A. FALANGA et al, 2013)
Munculnya TF ke permukaan sel tumor dipotensiasi anionic phospolidips (misalnya PS) dibagian terluar dari membran sel dan keluarnya heparanase. Fungsi utama dari heparanase adalah untuk degradasi heparin sulfates dari matrix
ektraselular sehingga mempromosikan invasi tumor dan metastasis. Heparanase juga dapat berinteraksi dengan TF pathway inhibitor (TFPI) dari sel permukaan, menyebabkan disosiasi dari TFPI dari sel membran endothelial dan sel tumor yang meningkatkan aktivasi sel TF permukaan. (A. FALANGA et al, 2013; Paolo Prandoni et al, 2005)
Prokoagulan tumor lain adalah prokoagulan kanker (CP), tidak seperti TF, aktivasi F.X secara bebas dari F.VII. CP terdeteksi dari beberapa sel tumor, dan dalam jaringan amnion chorion tetapi tidak pada sel normal. TF secara aktif di lepaskan oleh sel tumor oleh kerja TF yang disangga MP (membrane plasma). PS diekspresikan pada MP permukaan, anionic phospolipid ini akan memfasilitasi pertemuan tenase dan kompleks prothrombinase, yang mempromosikan terjadinya koagulasi. Hal ini akan lebih lanjut di tingkatkan seiring dengan pengekspresian dari TF (tampak pada gambar 8). Normlanya MP terdapat pada level yang rendah, biasanya berasal dari platelet (>80%). Peningkatan MP terjadi pada stadium IV dibandingkan dengan stadium I, II dan III pada kanker lambung, menunjukkan akurasi diagnostk yang tinggi pada metastase. (A. FALANGA et al, 2013, Paolo Prandoni et al, 2005)
Lebih jauh, sel tumor mengeluarkan berbagai larutan proinflamasi (misal tumor nekrosis faktor α (TNF-α) dan interleukin-1β (IL-1β) dan proangiogenik (vascular endothelial growth factor(VEGF) dan basic fibroblast growth factor(bFGF)), dimana dapat menstimulasi prothrombin dari pembuluh darah. Pada sel endothelial, molekul
ini menginduksikan pengekspresian TF, menstimulasi produksi PAI-1, menurunkan regulasi dari trombomodulin dan mempromosikan perlengketan sel-sel. Kapasitas sel tumor dalam mengikuti endotel pembuluh darah berhubungan dengan lokalisasi dari aktivasi pembekuan darah dan pembentukan thrombin, tampak pada gambar 2.5. (A.
FALANGA et al, 2013)
Gambar 2.4. Interaksi Tumor Dengan Sistem Hemostasis. (A. FALANGA et al, 2013)
Patofisiologi terjadinya thrombosis pada kanker yang masih tetap relevan diterangkan dengan „Triad Virchow‟ yang sejak 1826 menyatakan kejadian thrombosis dikarenakan adanya:
1. Gangguan aliran darah, yang dalam hal ini karena imobilisasi bed rest atau adanya kompresi pembuluh darah oleh massa tumor: kondisi ini akan memperlambat atau bahkan menghambat aliran darah, yang selanjutnya akan menurunkan clearance faktor faktor pembekuan yang teraktivasi, menimbulkan hipoksia sel endotel, trauma pembuluh darah.
2. Trauma dan gangguan fungsi pembuluh darah, akibatnya adanya invasi sel tumor atau kemoterapi. Hal ini dikaitkan dengan menurunya trombomodulin, prostasiklin dan aneksin II, yang ketiganya bersifat sebagai antikoagulan dan antiagregasi baik langsubg maupun tidak langsung.
3. Terjadinya perubahan pada komponen pembekuan darah yang menyebabkan kondisi hiperkoagulasi, terjadi melalui langsung faktorXa oleh CP yang hanya diekspresikan oleh sel tumor dan foetal (suatu sistein protease dengan BM 68 kDa) atau melalui TF (suatu glikoprotein transmembran dengan BM 47 kDa) selain diekskresikan sel kanker juga oleh sebagian besar sel normal seperti sel monosit, endotel, sel jaringan ikan dan lainnya. Ekskresi TF di “up regulated” oleh sitokin yang kemudian mengaktivasi faktorVII dan membentuk kompleks TF + VIIa. Salah satu produksi sel tumor berupa musin asam sialat, dapat mengaktifkan faktorX secara non enzymatic. Selain mekanisme diatas juga diketahui terjadi penurunan antikoagulan alamiah, seperti : AT III, protein C dan S atau melalui aktifasi trombosit. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006: Isabel Dos Santos Silva,2010)
Gambar 2.5. Pertumbuhan Sel Tumor, Neoangiogenesis (A. FALANGA et al, 2013) Obat Kemoterapi adalah terapi pertama pada kanker stadium lanjut. Agen kemoterapi memiliki target poin yang berbeda beda seperti meningkatkan apoptosis sel tumor, maupun menekan neoangiogenesis tumor. Pada keadaan penekanan neoangiogenesis aktivitas koagulasi pada pasien ini juga akan menurun. Intensitas dan tipe koagulasi tergantung pada tipe dari agen kemoterapi, dosis dan terapi lain yang menyertai. Kebanyakan agen kemoterapi akan menyebabkan ketidakseimbangan aktifitas koagulasi oleh karena agen kemoterapi yang menginduksikan kerusakan endotelial sel kanker dan menurunkan sitesis faktor-faktor koagulasi pada hati dan juga adanya disfungsi dari platelet. (Slavica Kvolik, 2010)
Peningkatan apoptosis pada endotel sel kanker selama kemoterapi adalah faktor prokoagulasi yang kuat, mempercepat aktifasi platelet,dan perlengketan mikrotrombosis pada jaringan tumor. Aktifasi koagulasi intertumoral dan oklusi mikrovaskular terjadi pada agen kemoterapi dengan cisplatin based kemoterapi.
(Slavica Kvolik, 2010).
Kemoterapi. Meningkatkan resiko TE melalui tiga mekanisme :
a. Kerusakan akut dinding pembuluh darah ( misal: bleomisin, carmusin, vinka alkaloid).
b. Non akut pada endotel ( misal doksorubisin).
c. Menurunkan kadar antikoagulan alamiah seperti CMF menurunkan protein C dan S, L-asparaginase menurunkan AT III. (Buku ajar Penyakit Dalam FK UI, 2006)
2.5. Tumor Marker
Tumur marker adalah substansi biologi, yang biasanya peptide yang disekresikan oleh sel tumor. Substansi ini normalnya tidak ada pada serum (atau ada dalam konsentrasi yang rendah) karena mereka tidak disekresikan atau disekresikan sedikit oleh sel normal. Coombes dan pekerjanya memastikan potensi kegunaan dari tumor marker pada aplikasi klinis. Dimana potensi ini meliputi a) membantu dalam mendiagnosis sebuah tumor, b) dasar dalam evaluasi dari prognosis tumor, c) membantu dalam memilih pasien yang akan diterapi dengan kemoterapi adjuvant, d) membantu dalam menilai respon terapi dan mendeteksi rekurensi penyakit. (A. A.
Ponomaryova et al, 2011)
Lebih lanjut level serum dari marker yang ideal sebaiknya: a) meningkat secara patologis pada munculnya sel keganasan, b) tidak meningkat juga tidak terdapat tanda tanda keganasan, c) berhubungan dengan sisa tumor dan penyebaran/metastase tumor, d) berubah dengan hubungannya dengan evolusi klinis, yang merefleksikan status penyakit, e) mengatisipasi perubahan klinis, contoh dapat mengindikasikan munculnya tumor relaps sebelum munculnya efek klinis. (A. A. Ponomaryova et al, 2011)
Tumor marker tidak hanya signifikan dalam mengenal biologi tumor tetapi juga berguna bagi klinisi dalam menatalaksana pasien dengan tumor paru. Pada lingkungan onkologi, pengunaan tumor marker berguna dalam menentukan diagnosa dan klasifikasi patologi dari tumor, penilaian berkala dari tumor marker juga berguna dalam menilai respos dari terapi kanker paru, dalam menilai perjalanan spontan dari penyakit dan dalam pengawasan akan rekurensi dari tumor itu sendiri.
Masalah dalam mendiagnosis kanker dengan tumor marker adalah, apakah penyakit lain yang berhubungan dengan peningkatan nilai tumor marker. Sebagai contoh tumor marker dengan nilai prediksi positif 95%, artinya dari 100 % pasien dengan peningkatan tumor marker 5% dari pasien ini tidak memiliki kanker.
Tabel 2.5. Kegunaan Dan Potensi Kegunaan Tumor Marker Pada Kanker Paru. (Petra Stieber et al, 2006)
Cancer Marker
Proposed Use/Uses Phase of Development NSE
CEA
Differential diagnosis of lung masses when biopsy is not available: in high levels high specificity for small cell carcinoma; in SCLC, additive information to ProGRP Assessing prognosis. High levels predict adverse outcome in SCLC
Assessing prognosis. High levels predict adverse outcome in NSCLC
Monitoring therapy in SCLC
Monitoring therapy in advanced disease (NSCLC)
Detection of recurrent disease. Increasing kinetics indicate progressive disease in SCLC
Differential diagnosis of lung masses when biopsy is not available; in high levels high specificity for adenocarcinoma; in NSCLC, additive information to CYFRA 21-1 Assessing prognosis. High levels predict adverse outcome in early and advanced stage NSCLC
Monitoring therapy in advanced disease (NSCLC and SCLC)
Detection of recurrent disease. Increasing kinetics indicate progressive disease in NSCLC, part. in adeno cancer.
In clinical use, but value not validated in a high-level evidence study
In clinical use, but value not validated in a high-level evidence study
In clinical use, but value not validated in a high-level evidence study
In clinical use, but value not validated in a high-level evidence study
Not in clinical use
In clinical use, but value not validated in a high-level evidence study
In clinical use, but value not validated in a high-level evidence study.
Not in clinical use
Not in clinical use Not in clinical use
Tabel 2.6. Rekomendasi Pengunaan Tumor Marker Pada Kanker Paru. (Petra Stieber et al, 2006)
Marker Application EGTM 1999 NACB 2005
NSE
For differential diagnosis For prognosis
For post-operative surveillance
For monitoring therapy in advanced disease
For detection of recurrent disease
Yes, for SCLC None published Yes, in SCLC Yes, in SCLC Yes, in SCLC
Yes, for SCLC None published Yes, in SCLC Yes, in SCLC Yes, in SCLC
CEA
For differential diagnosis For prognosis
For post-operative surveillance
For monitoring therapy in advanced disease
For detection of recurrent disease
Yes, for NSCLC None published Yes, in
adenocarcinoma Yes, in
adenocarcinoma Yes, in
adenocarcinoma
Yes, for NSCLC None published Yes, in NSCLC Yes, in NSCLC Yes, in NSCLC Cyfra 21-1 Differential diagnosis of lung masses when
biopsy is not available: in high levels high specificity for squamous cell carcinoma;
best marker for NSCLC
Assessing prognosis. High levels predict adverse outcome in early and advanced NSCLC
Assessing prognosis. High levels predict adverse outcome in SCLC
Monitoring therapy in advanced disease (NSCLC)
Early prediction of therapy response in advanced disease (NSCLC)
Detection of recurrent disease. Increasing kinetics indicate progressive disease in NSCLC, part in squamous cell cancer.
In clinical use, but value not validated in a high-level evidence study. Recommended for clinical use
Not in clinical use
In clinical use, but value not validated in a high-level evidence study.
Not in clinical use yet,
undergoing further validation
In clinical use, but value not validated in a high-level evidence study.
