Konsentrasi obat dalam plasma perhitungan di pengaturan klinis untuk menentukan apakah suatu konsentrasi terapeutik atau toxik telah dihasilkan oleh regimen dosis yang diberikan. Proses ini didasarkan pada asumsi bahwa konsentrasi plasma mencerminkan konsentrasi obat pada reseptor dan, karenanya, dapat dikorelasikan dengan respon farmakologis. Asumsi ini tidak selalu berlaku. Ketika sampel plasma didapatkan pada waktu yang tidak tepat atau ketika faktor-faktor lain (seperti penyerapan tertunda atau mengikatan plasma berubah) mengacaukan perilaku farmakokinetik obat yang biasa, interpretasi konsentrasi serum obat dapat mengakibatkan kesimpulan farmakokinetik dan farmakodinamik yang salah dan akhirnya tidak sesuai keputusan perawatan pasien. faktor ini dibahas di bawah ini.
PLASMA WAKTU
SAMPLING
Untuk menafsirkan properti konsentrasi plasma, penting untuk mengetahui ketika sampel plasma diperoleh dalam kaitannya dengan dosis terakhir yang diberikan dan ketika rejimen obat dimulai. Jika sampel plasma diperoleh sebelum distribusi obat ke jaringan yang lengkap (misalnya, digoxin), konsentrasi plasma akan lebih tinggi dari yang diperkirakan berdasarkan dosis dan respon. Puncak (Css max) tingkat plasma akan membantu dalam mengevaluasi dosis antibiotik yang digunakan untuk mengobati parah, infeksi yang mengancam kehidupan. Meskipun konsentrasi serum puncak untuk obat 1-2 jam setelah dosis diberikan, faktor seperti penyerapan dilambat atau ditunda secara signifikan dapat menunda waktu di mana konsentrasi puncak serum tercapai. kesalahan besar dalam estimasi Css max dapat terjadi jika sampel plasma didapatkan pada waktu yang salah (gbr. 29). Oleh karena itu, dengan beberapa pengecualian, sampel plasma harus dibuat sebagai palung atau sebelum dosis berikutnya (Css min) saat menentukan konsentrasi obat rutin dalam plasma. Tingkat ini cenderung dipengaruhi oleh penyerapan dan masalah distribusi.
Bila respon terapi penuh dari regimen dosis obat yang diberikan dapat dinilai. Sampel plasma dinilai tidak harus diperoleh sampai konsentrasi keadaan tetap obat telah dicapai. Jika dosis obat yang meningkat atau menurun berdasarkan konsentrasi obat yang telah dihitung sementara obat masih dikumpulkan, konsekuensi yang tidak diinginkan dapat terjadi. Namun demikian, dalam beberapa situasi klinis adalah obat yang tepat untuk mengukur tingkat sebelum keadaan stabil. Sebagai contoh, parameter farmakokinetik untuk obat diberikan pada pasien sakit berat dapat berubah begitu cepat sehingga ekstrapolasi dari konsentrasi plasma dilaporkan mungkin tidak berlaku dari satu hari ke hari. Demikian pula, jika ada alasan untuk mencurigai bahwa parameter pharmacokineti pada pasien yang diberikan cenderung berbeda secara substansial dari yang dilaporkan dalam literatur (misalnya, lidokain pada pasien dengan gagal jantung kongestif) atau proses akumulasi yang berkepanjangan karena t1 /2 yang panjang (misalnya, fenobarbital), mungkin wajar untuk mendapatkan sampel plasma sebelum keadaan stabil untuk menghindari akumulasi berlebihan atau konsentrasi
70 subtheraputic yang tidak perlu berkepanjangan dari dosis saat ini. Jika memungkinkan, sampel plasma harus diambil setelah minimum dua t½ karena perhitungan nilai clearance dari tingkat obat yang diperoleh kurang dari satu t½ setelah rejimen telah dibrikan sangat sensitif terhadap perbedaan-perbedaan kecil dalam volume distribusi dan kesalahan uji minor.
MEREVISI PARAMETERSE
FARMAKOKINETIK
Proses menggunakan plasma pasien konsentrasi obat dan dosis sejarah untuk menentukan parameter farmakokinetik-pasien tertentu dapat rumit dan sulit. Jika hubungan antara persamaan farmakokinetik, parameter spesifik, dan kadar plasma yang dihasilkan dipahami, bagaimanapun, proses ini dapat disederhanakan. Contoh plasma tunggal diperoleh pada waktu yang tepat dapat menghasilkan informasi yang baik untuk merevisi volume distribusi atau clerance, tapi tidak keduanya. konsentrasi obat diukur dari sampel buruk waktunya mungkin terbukti tidak berguna dalam memperkirakan pasien V atau nilai Cl. jadi, tujuannya adalah untuk mendapatkan sampel plasma pada waktu yang mungkin untuk menghasilkan data yang dapat digunakan dengan keyakinan untuk memperkirakan parameter farmakokinetik. Selain itu, penting untuk mengevaluasi data konsentrasi plasma yang tersedia untuk menentukan apakah mereka dapat digunakan untuk memperkirakan, dengan tingkat kepercayaan, V dan/atau Cl. Parameter farmakokinetik yang direvisi telah banyak yang harus dilakukan dengan waktu sampel dan profil farmakokinetik obat. Tujuan dalam revisi farmakokinetik tidak hanya untuk mengenali mana parameter farmakokinetik dapat direvisi, tetapi juga ketepatan atau kepercayaan seseorang pada parameter farmakokinetik revisi atau pasien tertentu.
Volume distribusi
Sebuah konsentrasi plasma yang telah diperoleh administrasi segera setelah dari awal bolus terutama ditentukan oleh dosis dan volume distribusi dan fase distribusi telah dihindari. Hal ini digambarkan oleh persamaan 50
C1 = (Y)(Z)(v\’•“P [\]^)
t e-kt1
Ketika e-kt1 pendekatan 1 (i, e., saat t1 jauh kurang dari t½), konsentrasi plasma (C1) terutama merupakan fungsi dari dosis dan terlihat dari volume distribusi. Pada titik ini, obat yang sangat sedikit telah dieliminasi dari tubuh. Sebagai pedoman klinis, volume pasien perawatan distribusi diperkirakan saat t, atau interval antara administrasi dan waktu sampling, adalah kurang dari atau sama dengan sepertiga dari setengah obat-hidup. Sebagai t1 melebihi sepertiga dari setengah hidup, konsentrasi diukur semakin dipengaruhi oleh clearance. Sebagai lebih banyak obat tersebut dieliminasi (yaitu, t1 meningkat), sulit untuk memperkirakan pasien V dengan pasti. Aplikasi spesifik panduan klinis ini tergantung pada keyakinan yang satu tahu clearace. Jika clearance sangat bervariasi dan tidak pasti, interval waktu kurang dari sepertiga dari setengah hidup mungkin tepat. Di sisi lain, jika nilai pasien- spesifik untuk bersihan telah siap telah menentukan, kemudian t1, bisa melebihi
satu-=
sepertiga paruh dan cukup akurat perkiraan volume distrution bisa didapat. Hal ini importaint untuk mengakui bahwa parameter farmakokinetika yang paling mempengaruhi konsentrasi obat tidak ditentukan oleh model yang dipilih untuk mewakili tingkat obat. Misalnya, bahkan jika dosis dimodelkan sebagai infus pendek (persamaan 54), volume distribusi. V tidak jelas didefinisikan dalam persamaan, bagaimanapun, itu dimasukkan ke dalam tingkat penghapusan konstan (K):
C2 = (Y)(Z)(’\]^/‘{~)
s‚ (1 - e-ktin)( e-kt1)
Meskipun kita tidak terbiasa akan persamaan pilih 54 sampai mendemontrasikan bahwa konsentrasi obat terutama fungsi dari volume distribusi, penting untuk mengakui bahwa hubungan antara konsentrasi obat diamati dan volume tidak berubah selama waktu total[t + t2] tidak melebihi sepertiga dari setengah kehidupan berlalu asumsi kami dalam mengevaluasi volume distribusi adalah bahwa walaupun kita belum sampel lebih dari satu sepertiga dari t½ kita harus menunggu sampai proses penyerapan obat dan Distribusi selesai.
Kliren
Sebuah obat plasma concentation yang telah diperoleh pada keadaan setimbang dari pasien yang menerima infus obat konstan menentukan oleh clerence. Hal ini digambarkan oleh persamaan 35:
CSS ave (Y)(Z)(’\]^)/Ʈ
s‚
Perhatikan bahwa kondisi mapan konsentrasi plasma rata-rata tidak dipengaruhi oleh volume distribusi. Oleh karena itu, konsentrasi plasma yang mewakili tingkat rata-rata kondisi mapan dapat digunakan untuk memperkirakan nilai kliren pasien. Tetapi mereka tidak dapat digunakan untuk memperkirakan volume pasien distribusi. Seperti diilustrasikan dalam gambar 31, semua kondisi mapan konsentrasi plasma dalam interval dosis yang relatif singkat untuk setengah kehidupan obat-(t ≤ 1/3 t½) perkiraan rata-rata konsentrasi. Oleh karena itu, konsentrasi ini juga terutama fungsi clearance dan hanya sedikit dipengaruhi oleh
V. Jika konsentrasi obat rata-rata diasumsikan terjadi kira-kira di tengah-tengah interval dosis, yang meskipun konsentrasi akan jauh dari rata-rata hanya separuh dari dosis interval atau seperenam dari kehidupan obat-setengah (dengan asumsi interval dosis adalah salah satu sepertiga dari hidup-setengah atau kurang). Dengan kondisi tersebut, melalui konsentrasi sekitar 90% dari tingkat rata-rata obat, sebuah kesalahan yang biasanya diterima dalam praktek klinis. Jadi, dalam situasi ini, persamaan untuk ave Css (persamaan 35) atau persamaan yang mewakili kondisi mapan plasma sampel konsentrasi setiap saat dalam interval dosis (persamaan 48) dapat digunakan untuk perkiraan pembersihan pasien-spesifik.
= 1 _ CSS ave (Y)(Z)(’\]^)/Ʈs‚ (Ô)(Ë)(ÌÍzy) Css = Î (e}w‘ ) (_}^)»Ù ΔC = (Y)(Z)(’\]^) t
Jika persamaan 48 digunakan, diharapkan volume distribusi harus dipertahankan dan tingkat eliminasi konstan disesuaikan seperti yang Css, di t1 sama dengan konsentrasi plasma obat yang diamati. Bersihan kemudian dapat dihitung eguation 33:
Cl = (k)(V)
Analisis Sensitivitas
Apakah konsentrasi obat diukur adalah fungsi dari kliren atau volume distribusi tidak selalu jelas. Saat ini sulit untuk memastikan, seseorang dapat menguji sensitivitas atau respons dari konsentrasi plasma diduga parameter dengan mengubah salah satu parameter sambil memegang konstan lainnya. Sebagai contoh, persamaan 37 merupakan konsentrasi plasma (C1) pada suatu interval waktu (t1) setelah infus pemeliharaan telah dimulai.
C1 = (Y)(Z)(’\]^/ )Ʈ
s‚ (1-e-kt1)
Ketika fraksi keadaan seimbang yang telah mencapai (1- e-kt1) adalah kecil, perubahan besar bersihan sering diminta untuk menyesuaikan konsentrasi plasma diperkirakan nilai yang sesuai. Jika persentase perubahan besar dalam tingkat obat diprediksi, maka volume distribusi dan jumlah obat yang diberikan merupakan penentu utama dari konsentrasi diamati. Konsep ini diilustrasikan secara grafis pada Gambar 30. Perhatikan bahwa konsentrasi plasma dalam dua setengah kehidupan pertama semua sangat mirip, sedangkan konsentrasi keadaan seimbang sangat berbeda. Whitin pertama dua setengah kehidupan memulai rejimen perawatan, perubahan yang sangat besar dalam kliren yang diperlukan untukJenis analisis sensitivitas berguna untuk memperkuat konsep bahwa revisi yang paling perubahan kecil di memperhitungkantingkat plasma. dapat diandalkan dalam parameter farmakokinetik dilakukan jika perubahan konsentrasiobat diperkirakan sekitar persentase yang sama sebagai parameter farmakokinetik mengalami revisi. Untuk illustrasion 30 mg/jam pada pasien dengan parameter berikut diharapkan untuk teofilin: Cl 3 L/jam, jam V 30 L, K 0,1 jam-1, t½ 6,93. Karena obat yang diberikan adalah theophilline, S dan F diasumsikan diasumsikan 1.0. menggunakan persamaan 37, konsentrasi plasma yang diharapkan (C1) dihitung sampai dengan 5mg/L
C1 = (Y)(Z)(’\]^)/Ʈ s‚ (1-e-kt) C2 = (_)(_)(uK aP/š)/Ʈ u ‚/š (1-e-0.1hr-1/6.93hr) =10 mg/L (1-0,5) =5 mg/L
Seperti dapat dilihat dari perhitungan, konsentrasi kondisi mapan diharapkan adalah 10 mg/L dan fraksi keadaan seimbang dicapai (1-e-kt1) adalah 0,5 sejak waktu sampling pada satu kehidupan setengah-obat dan 50% konsentrasi plasma staedy negara telah dicapai. jika konsentrasi plasma diamati adalah 6 mg/L, hanya sedikit daripada yang diharapkan dihitung atau nilai 5 mg/L, yang mungkin diharapkan 3 L/jam. Hubungan ini, bagaimanapun, adalah menipu karena, untuk menghitung konsentrasi plasma dari 6 mg/L pada 6,93 jam dengan volume 30 L, sebuah bersihan sekitar 1,32/jam L dengan K yang sesuai dan t½ dari 0.044 jam-1 dan masing-masing 15,7 jam, diperlukan.
C1 = (Y)(Z)(’\]^)/Ʈ s‚ (1-e-kt) C1 = (_)(_)(uK aP/š)/Ʈ _.uM v/š (1-e-0.04hr-1/6.93hr) =22.7 mg/L (1-0,737) =22.7 mg/L (0,263) =5,97 mg/L
Seperti dapat dilihat dari ilustrasi ini, nilai pembersihan 3 L/jam harus dikurangi oleh lebih dari satu setengah (1.32L/hr) untuk meningkatkan konsentrasi obat diprediksi oleh =
20%. Respon rendah dari konsentrasi obat dihitung oleh perubahan clearance menunjukkan clearance yang tidak parameter pharmacokinetik primer rendah bertanggung jawab untuk konsentrasi obat. meskipun setiap perkiraan bersihan dan regimen dosis masa depan berdasarkan perhitungan ini akan menjadi lemah yang terbaik.
Ketika sebuah perubahan konsentrasi obat di prediksi proporsi langsung untuk sebuah perubahan hanya dalam satu parameter farmakokinetik, kemungkinan bahwa konsentrasi obat diukur dapat digunakan untuk memperkirakan bahwa parameter khusus pasien. Ketika kedua clearnce dan volume Distribusi memiliki pengaruh signifikan terhadap prediksi konsentrasi obat diukur, revisi pasien, parameter farmakokinetik kurang yakin, karena ada jumlah tak terbatas kombinasi untuk bersihan dan nilai volume distribusi yang dapat digunakan untuk memprediksi konsentrasi obat diamati. Ketika ini terjadi, pasien, karakteristik farmakokinetik khusus dapat diestimasi dengan mengatur salah satu atau kedua parameter farmakokinetik. Namun demikian, dalam kebanyakan kasus seperti ini, plasma sampling tingkat tambahan akan diperlukan untuk secara akurat memprediksi pasien, clearance Äôs atau volume distribusi sehingga regimen dosis berikutnya dapat disesuaikan.
Jika konsentrasi obat plasma dihitung dari aquation tertentu adalah sama dengan nilai yang dilaporkan, pharmacokinetik parameter yang digunakan dalam persamaan yang mungkin tidak selalu menjadi faktor penentu yang paling penting dari konsentrasi obat. Persamaan 48 dan 31 angka dapat digunakan untuk menunjukkan prinsip ini.
(Ô)(Ë)(ÌÍzy) Css1= Î (e-Kt1)
(_}^»Ù )
Bila interval dosis yang lebih pendek daripada waktu paruh obat, perubahan konsentrasi dalam interval pemberian dosis yang relatif kecil, dan setiap konsentrasi obat yang diperoleh dalam interval dosis dapat digunakan sebagai perkiraan konsentrasi rata-rata negara stabil.
(Ô)(Ë)(ÌÍzy) Css max = Î (_}^»ÙÏ) (Ô)(Ë)(ÌÍzy) Css min = Î (e-Kτ) (_}^»¼Ï)
meskipun dapat digunakan untuk memprediksi puncak dan konsentrasi terendah, sebuah pendekatan yang wajar juga bisa dicapai dengan menggunakan persamaan 35 untuk Css ave:
Css ave = (Y)(Z)(’\]^/ ) s‚
Keyakinan bahwa meskipun persamaan 43 dan 47 tidak berisi parameter clearance diturunkan dari persamaan 43 atau 47 dan 35 akan merana dasarnya sama.
Dalam situasi di mana interval dosis lebih besar dari sepertiga dari setengah kehidupan, penggunaan persamaan 43 dan 47 yang sesuai karena tidak semua konsentrasi obat dalam interval dosis dapat dianggap sebagai Css ave. Namun, selama interval pemberian dosis tidak diperpanjang lebih dari satu setengah hidup, clearance masih parameter farmakokinetik utama yang bertanggung jawab untuk konsentrasi obat dalam interval dosis. Meskipun laju eliminasi konstan dan volume distribusi mungkin dimanipulasi dalam persamaan 43 dan 47, hanya produk dari dua bilangan (yaitu, clearance) yang dapat diketahui dengan pasti:
Cl = (K)(V)
Jika suatu obat diberikan pada interval dosis yang lebih lama daripada paruh jelas (lihat Gbr.31), konsentrasi puncak mungkin terutama merupakan fungsi dari volume
distribusi. Karena sebagian besar dosis tersebut tereliminasi dalam interval dosis, tiap dosis dapat diobati seperti dosis muatan baru. Tentu saja untuk kondisi keadaan setimbang, pada titik tertentu dalam interval dosis, konsentrasi plasma (Css ave) akan ditentukan oleh clearance. Melalui konsentrasi plasma vK situasi adalah fungsi dari kedua clearance dan volume distribusi. Sejak pembukaan dan volume distribusi klinik dengan prediksi puncak dan konsentrasi melalui saat interval dosis yang lebih lama daripada obat t½, minimal dua konsentrasi plasma diperlukan untuk secara akurat membuat parameter farmakokinetik khusus untuk pasien tertentu dan dosis rejimen yang akan mencapai puncak yang diinginkan dan melalui konsentrasi. antibiotik aminoglikosida adalah contoh obat yang diberikan pada interval dosis yang melebihi setengah kehidupan nyata mereka, sehingga jika penting untuk mencapai target puncak dan konsentrasi melalui, setidaknya dua konsentrasi plasma akan dibutuhkan (lihat Bagian Dua: antibiotik aminoglikosida).
Ketika konsentrasi obat yang diamati berkorelasi dengan tingkat yang diperkirakan berdasarkan parameter farmakokinetik dari literatur, parameter farmakokinetik tertentu yang merupakan determinan utama dari konsentrasi obat diamati harus ditentukan sebelum membuat prediksi masa depan. prediksi Sukses dari dosis muatan yang tepat untuk mencapai kadar plasma spesifik, misalnya, tidak menjamin bahwa dosis pemeliharaan yang benar. Oleh karena itu, evaluasi clitical parameter yang mempengaruhi pasien, konsentrasi obat diukur akan meminimalkan dalam parameter yang tepat untuk seorang pasien tertentu, situasi atau mengenai prediktabilitas dari konsentrasi plasma di masa depan.
PEMILIHAN MODEL UNTUK MENERIMA ATAU
MEMPERTIMBANGKAN DALAM PEMERIKSAAN PADA KEADAAN NORMAL
Waktu paruh obat sering digunakan untuk menetukan model farmakokinetik spesifik . Waktu paruh yang diamati sering kali berbeda dengan nilai yang diharapkan. Terjadi perubahan dalam pemeriksaan dan volume distribusi atau keduanya. Model farmakokinetik sering kali belum jelas. Perubahan ini dapar digambarkan sebagai berikut
∆C = (Y)(Z)([\]^)
t [Eq. 60]
Di mana ∆C adalah perubahan di dalam konsentrasi mengikuti administrasi dari tiap dosis [(S)(F) (Dosis)] ke dalam volume distribusi dari pasien (V). Perubahan konsentrasi pada keadaan biasa dibandingkan dengan konsentrasi steady-state pada pasien.
atau
(Y)(Z)([\]^)
t versus Css min
Catatan pada Gambar 31 bahwa ketika interval pemberian dosis (τ) adalah jauh lebih sedikit maka waktu paruh obat, ΔC akan menjadi kecil jika dibandingkan dengan min Css. Sebagai interval pemberian dosis meningkat relatif terhadap τ, ΔC akan meningkat relatif terhadap Css min. Oleh karena itu, suatu perbandingan ΔC atau (S)(F)(Dosis)/V untuk Css minimal dapat berfungsi sebagai panduan untuk memperkirakan t½ obat dan model farmakokinetik yang paling tepat atau teknik yang digunakan untuk revisi. Dengan beberapa pengecualian, obat-obatan yang paling sering dosis pada interval kurang dari atau sama dengan waktu paruhnya. Oleh karena clearance adalah parameter farmakokinetik paling sering direvisi atau dihitung untuk pasien yang bersangkutan. Petunjuk yang berikut dapat digunakan untuk memilih model farmakokinetik paling sesuai untuk menaksir suatu parameter pasien secara spesifik
Kondisi 1 • Ketika ; • Lalu; (Y)(Z)([\]^) ≤ ¼ Css min t
• Dibawah kondisi ini;
τ ≤ ⅓ t½ Css min ≈ Css ave • Dan akhirnya Cl dapat diperkirakan sbb;
(Y)(Z)([\]^/ )
Cl =
s]] ¡^
• Dengan Peraturan/Kondisi : Harus pada keadaan stabil (Steady state) • Kondisi 2 • Ketika ; • Lalu; (Y)(Z)([\]^) t ≤ Css min
• Dibawah kondisi ini;
τ ≤ t½
Css min + (½)
(Y)(Z)([\]^)
• Dan Cl dapat diperkirakan dengan persamaan 15;
Cl = (Y)(Z)([\]^/ )
s]] ¡^
• Dengan aturan/kondisi: Harus pada kondisi stabilC adalah Css min
Bolus model karena penyerapan adalah bisa diterima
Dimana bentuk sediaan bukanlah pelepasan berkelanjutan Model penuangan pendek tidak menerapkan tin ≤ ⅙t Kondisi 3
• Ketika ; (Y)(Z)([\]^)
t > Css min
• Lalu
• Di bawah kondisi ini:
τ > t½
Css min + (Y)(Z)([\]^)
t = Css max [Eq. 62]
Di mana V diasumsikan dari literatur: • K ditinjau:
ßzz È{~ à(Ô)(Ë)(ÌÍzy)
Î ßzz È€â
K Revised =
Þ
ß zz È {~á
= inÑ
ß zz È {~Ò
[Eq. 63]• Clearance adalah ditinjau (Cl Revised) dengan K Revised dalam perhitungan 33: Cl Revised = (K Revised)(V)
• Aturan/Kondisi:
• C adalah Css minimal
• Bolus model untuk penyerapan adalah bisa diterima
Dimana bentuk sediaan bukanlah pelepasan berkelanjutan Infus jangka pendek tidak menerapkan tin ≤ ⅙ t½
Perhatikan bahwa pendekatan yang digunakan menjadi lebih kompleks dengan meningkatnya interval pemberian dosis relatif terhadap kehidupan obat setengah. Jika suatu obat diberikan pada interval dosis kurang dari atau sama dengan sepertiga dari paruh dan teknik dalam Kondisi 3 digunakan untuk merevisi clearance, clearance revisi akan benar. NONSTEADY-STATE REVISI CLEARANCE (CARI ITERATIF)
Teknik-teknik yang dijelaskan di bagian terdahulu mengizinkan seseorang untuk menghitung izin direvisi secara langsung. Namun, ada beberapa situasi di mana nilai revisi clearance adalah mungkin, tetapi tidak ada solusi eksplisit. Ini situasi memerlukan suatu teknik pencarian iteratif. Situasi pertama adalah ketika parameter tersebut sedang direvisi muncul baik dalam dan bagian nonexponential eksponensial dari persamaan, seperti yang digambarkan oleh Persamaan 37.
C1 = (Y)(Z)([\]•]/ )
s‚ (1 – e-Kt)
Meskipun mungkin tidak jelas bahwa clearance muncul baik dalam dan nonexponential bagian dari persamaan eksponensial, tingkat penghapusan konstan terdiri dari kedua clearance dan V.
C1 = (Y)(Z)([\]•]/ )
s‚
ß
£1 − e}Ž Î –‘ˆ ¤
Oleh karena itu, jika V tetap konstan, proses revisi akan dikaitkan dengan clearance berubah (dan tingkat eliminasi sesuai konstan) agar sesuai dengan konsentrasi plasma diamati [C1].
Clearance yang "cocok" atau menghitung nilai untuk C1 yang diuji adalah sebagai konsentrasi yang sama akan menjadi clearance direvisi. Seperti yang dinyatakan sebelumnya, tidak ada solusi solusi langsung dan nilai clearance (yang ketika menempatkan Persamaan 37 untuk menghitung spesifik C1) hanya dapat ditemukan oleh trial and error. Situasi kedua yang membutuhkan dan pencarian iterative di setiap saat ada beberapa istilah eksponensial (e –Kt )
di mana t berbeda. Hal ini dapat terjadi pada saat terjadi beberapa dosis bolus diadministrasikan dan konsentrasi plasma adalah jumlah dari sisa masing-masing dosis (lihat Gambar 27). Contoh lain adalah model infus pendek pada kondisi stabil atau Persamaan 58.
(Ô)(Ë)(ÌÍz{z/~)Õ_}^»¼~ ÖÕ^»¼‰ Ö C2 = ß Õ_}^»¼ÏÖ
Dalam Persamaan 58, clearance dinyatakan dalam baik eksponensial (yaitu, K=Cl/V) dan bagian nonexponential. Selain itu, masing-masing dari istilah eksponensial memiliki nilai yang berbeda untuk t, yang dengan sendirinya adalah suatu kondisi yang akan membutuhkan pencarian iteratif untuk mencari solusi yang unik untuk Cl.
Meskipun proses pencarian berulang dapat rumit, dalam banyak kasus nilai perkiraan untuk revisi clearance dapat tiba di dalam waktu satu sampai tiga kali. Salah satu teknik adalah untuk menyesuaikan Cl oleh rasio yang diprediksi C1 dan konsentrasi obat yang diuji berbeda. Jika, misalnya, konsentrasi obat diperkirakan adalah 10 mg/L dan konsentrasi obat diuji adalah 12 mg/L, Cl dalam Persamaan 58 akan turun sekitar 20% dengan harapan bahwa penurunan 20% di Cl akan meningkatkan dihitung C1 sebesar 20%. Namun, ini tidak mungkin terjadi karena dalam Persamaan 58 tidak ada hubungan proporsional antara Cl dan C1. Jika perubahan yang diperlukan dalam Cl secara signifikan dari proporsi rasio C1 dengan konsentrasi obat diuji, ini merupakan indikasi yang kuat bahwa Cl adalah parameter pharmacokinetis tidak hanya bertanggung jawab untuk C1.
Oleh karena itu, setiap perkiraan Cl dalam kondisi di mana perubahan besar di Cl diperlukan untuk membuat perubahan kecil di C1 akan lemah terbaik. Banyak pharmacokinetics menggunakan kalkulator atau komputer yang diprogram untuk memfasilitasi sidang ini berulang dan kesalahan perhitungan. Sementara penggunaan komputer adalah didorong sebagai perangkat hemat-tenaga kerja, pengguna harus memahami proses dasar dan batas-batas dari metode ini (lihat Interpretasi Plasma Obat Konsentrasi: Analisis Sensitivitas dan Analisis Bayesian).
NONSTEADY-STATE REVISION OF CLEARANCE (NERACA MASSA)
Teknik neraca massa telah diajukan sebagai alternatif yang lebih langsung dengan pendekatan iteratif. Teknik neraca massa relatif sederhana dan dapat terbaik divisualisasikan dengan memeriksa hubungan antara tingkat pemberian obat dan laju eliminasi obat. Pada steady state, laju eliminasi obat (RE) adalah sama dengan tingkat administrasi (RA) dan perubahan jumlah obat dalam tubuh dengan waktu adalah nol.
RA - RE = ”^rš“ ãa‚š \r‘ = 0
’‚a ‘rš ’^“P“ ™w‘
Di bawah kondisi tidak stabil (nonsteady-state), bagaimanapun, akan ada perubahan jumlah obat dalam tubuh dengan waktu. Perubahan ini dapat diperkirakan dengan mengalikan perbedaan konsentrasi plasma (ΔC) dengan volume distribusi dan membaginya dengan interval waktu antara dua konsentrasi obat.
80 RA – RE = (∆s)(t)
‘ [Eq. 64]
Dengan menggantikan nilai-nilai yang sesuai dalam persamaan di atas, perkiraan clearance dapat diturunkan sebagai berikut:
RA – RE = (∆s)(t) ‘ (S)(F)ÕDosisäτÖ − R¢ = (CM − C_ )(V) t (S)(F)ÕDosisäτÖ − (CM − C_ )(V)= R¢ t (S)(F)ÕDosisäτÖ − (CM − C_ )(V)= (Cl)(C ave) t (Y)(Z)Õ[\]•]ä Ö} (߉»ßˆ)(Î) = Cl [Eq. 65] s ¡^
Perhatikan bahwa konsentrasi plasma rata (C ave) umumnya diasumsikan rata-rata C1 dan C2.
C ave = sˆž s‰
M [Eq. 66]
Sementara ini C ave bukan dalam kondisi yang stabil (steady-state), diasumsikan menjadi konsentrasi rata-rata yang mengakibatkan penghapusan obat sebagai hasil konsentrasi terhadap kondisi mapan. Persamaan 65 adalah metode yang tepat untuk memperkirakan clearance jika kondisi berikut ini terpenuhi: