Hal ini sering sulit untuk menentukan persamaan yang banyak, harus digunakan untuk memecahkan masalah klinis yang spesifik. Suatu teknik yang digunakan oleh penulis ini untuk menghindari penggunaan persamaan yang tidak tepat adalah dengan menarik gambaran grafis dari konsentrasi obat plasma terhadap kurva waktu yang akan diharapkan berdasarkan regimen dosis pasien penerima. Setelah grafik ditarik dan konsentrasi plasma divisualisasikan, persamaan matematika yang menggambarkan perilaku farmakokinetik obat yang dipilih. Untuk memfasilitasi proses ini, serangkaian khas kurva tingkat plasma waktu dan formula yang sesuai mereka disajikan pada Gambar 21 sampai 27.
MUATAN DOSIS ATAU BOLUS DOSIS
Bila muatan dosis atau bolus obat telah diberikan (Gambar 21), konsentrasi plasma awal (C) dapat ditentukan dengan mengatur kembali "muatan dosis" pada persamaan (Lihat Persamaan 11):
(Y)(Z)(v\’•“P [\]^)
C =
t [Eq. 49]
Tingkat berikutnya plasma (C1) per waktu (t1) setelah dosis telah diberikan dapat dihitung dengan menggunakan variasi Persamaan 28 yang menggambarkan urutan pertama eliminasi:
C2 = (C1)(e–Kt1)
Dimana C1 digantikan oleh (Y)(Z)(v\’•“P [\]^)
t dan C2 digantikan oleh C1
C1 = (Y)(Z)(v\’•“P [\]^)
t (e-Kt1) [Eq. 50]
INFUSI BERKELANJUTAN UNTUK KEADAAN STABIL
Konsentrasi plasma terhadap kurva waktu yang dihasilkan oleh infusi kontinu yang telah diberikan sampai kondisi tunak dicapai diwakili oleh Gambar 22. Konsentrasi rata-rata pada keadaan yang stabil (Css ave) yang akan diproduksi oleh infusi dapat dihitung dengan menggunakan persamaan 35:
Css ave = (Y)(Z)([\]^/ )
s‚ [Eq. 50]
Gambar 21. Representasi grafis dari perubahan di tingkat plasma yang terjadi dari waktu ke waktu setelah muatan dosis. C merupakan konsentrasi awal segera setelah pemberian muatan dosis, dan C1 merupakan konsentrasi pada setiap interval waktu (t1) setelah dosis diberikan. Asumsikan model kompartemen satu dan penyerapan cepat jika obat diberikan secara lisan.
Gambar 22. Representasi grafik konsentrasi plasma terhadap kurva waktu yang terjadi ketika sebuah infusi dilanjutkan sampai keadaan stabil tercapai dan kemudian dihentikan Css ave adalah konsentrasi keadaan stabil dan C adalah konsentrasi.
PENGHENTIAN INFUSI SETELAH KEADAAN
STABIL
Kurva mewakili perubahan konsentrasi plasma setelah infusi telah dihentikan juga diwakili pada Gambar 22. Konsentrasi (C2) diproduksi setiap waktu (t2) setelah infusi telah dihentikan dapat dihitung dengan menggunakan variasi dari eliminasi persamaan orde pertama (Persamaan 28):
C2 = (C1)(e –Kt1)
Dimana C1 digantikan oleh Css ave, dan t1 oleh t2:
C2 = (Css ave)(e –Kt2) [Eq. 51]
C2 =
(Y)(Z)([\]^/ )
INISIASI DAN PENGHENTIAN INFUSI SEBELUM KEADAAN STABIL
Ketika suatu infusi dimulai dan dihentikan sebelum keadaan stabil tercapai (< 3 sampai 5 t½) kurva konsentrasi plasma waktu dapat digambarkan seperti digambarkan pada Gambar 19. Dalam situasi ini, konsentrasi (C1) yang terjadi setiap waktu (t1) setelah infusi telah dimulai dan konsentrasi (C2) yang terjadi setiap waktu (t2) setelah infusi dapat dihentikan didekati dengan Persamaan 37: dan Persamaan 41: C 1 = C2 = (Y)(Z)([\]^/ ) s‚ (Y)(Z)([\]^/ ) s‚ (1 - e-Kt1) (1 - e-Kt1)( e-Kt2)
Model input untuk Persamaan 37 dan 41 adalah model infusi. Apakah bolus atau model infus digunakan untuk mewakili input atau penyerapan obat ke dalam tubuh tergantung pada hubungan antara durasi input obat relatif terhadap waktu paruh obat. Sebagai contoh, jika suatu obat diberikan dengan cepat melalui bolus intravena atau jika obat secara oral diserap cepat relatif terhadap waktu paruh obat, obat yang sangat kecil akan dihapus atau dihilangkan selama pemebrian atau proses penyerapan. Oleh karena itu, penyerapan dapat dianggap(Y)(Z)([\]^/ )
sebagai sesaat, dan model bolus s‚ dapat digunakan. Namun, jika suatu obat diserap dalam waktu yang relatif lama untuk waktu paruh, suatu jumlah yang signifikan obat akan dihilangkan selama masukan atau periode penyerapan dan tingkat konsentrasi plasma yang dihasilkan dari oral akan mirip dengan yang dihasilkan dari model infus. Sebagai aturan umum, jika waktu input obat (tin) adalah kurang dari sepersepuluh paruh, maka bisa berhasil dimodelkan sebagai dosis bolus, namun jika waktu input obat lebih besar dari satu setengah waktu paruhnya, itu lebih sesuai untuk menggunakan model infus. Ketika durasi input obat jatuh antara sepersepuluh dan satu setengah waktu paruhnya, sebuah pilihan yang berubah- rubah dapat dibuat antara dosis bolus dan model infus.
Sebagai pedoman klinis, penulis menggunakan seperenam waktu paruh obat sebagai titik istirahat berubah-rubah. Artinya, untuk obat-obatan yang diserap selama periode sama dengan seperenam waktu paruh atau kurang, model bolus digunakan, karena obat tersebut diserap dalam jangka waktu yang lebih besar dari satu keenam paro, model infus digunakan. Sedangkan seperenam waktu paruh memiliki "aturan" yang berubah-rubah, itu dipilih karena perbedaan dalam konsentrasi plasma dihitung ketika menggunakan model infus bolus atau pendek <10% (lihat Gambar 24).
Jika ada ketidakpastian tentang model mana yang lebih tepat, model infus harus digunakan karena lebih mendekati penyerapan aktual dan kurva konsentrasi plasma obat selama penyerapan dan eliminasi. Gambar 23 merupakan konsentrasi plasma diperoleh pada akhir infus pendek, perhitungan Persamaan 53:
Ctln =
(Y)(Z)([\]^/‘~ )
60 Catatan dalam persamaan di atas bahwa tin merupakan durasi input obat dan bahwa (1-e -Ktin) merupakan bagian dari kondisi mapan yang akan dicapai selama waktu infus. Konsentrasi (Ct-in) sehingga merupakan tingkat puncak pada akhir infus.Secara konseptual, hal ini berguna untuk membandingkan Persamaan 53 di atas untuk
Persamaan 37.
Gambar 23. Representasi grafis dari infus pendek. Konsentrasi plasma pada akhir infus pendek (Ct-in) dapat dihitung dengan cara mengalikan "diproyeksikan konsentrasi keadaan stabil" (----) oleh fraksi keadaan stabil dicapai (1-e-Ktin) selama periode infus (t ).in
C1 = (Y)(Z)([\]^/ )
s‚ (1 - e-Kt1)
Kedua persamaan merupakan proses mengalikan konsentrasi keadaan stabil rata-rata fraksi keadaan stabil tercapai. Interval dosis (τ) dan durasi infus (t1) dalam Persamaan 37 diganti Persamaan 53 dengan durasi input obat (tin). Meskipun kedua persamaan merupakan proses dasar yang sama, Persamaan 37 paling sering digunakan ketika infus kontinyu (misalnya, teofilin, lidokain, dll) dihentikan sebelum keadaan stabil tercapai, dan Persamaan
53 digunakan ketika dosis harus diberikan selama waktu yang relatif singkat (misalnya, antibiotik aminoglikosida).
Setelah infus dapat disimpulakan, ada konsentrasi obat berikutnya (C2) dapat dihitung dengan mengalikan konsentrasi pada akhir infus (Ct-in) oleh fraksi sisa setiap selang waktu
sejak akhir infus (t2).
C2 = (Y)(Z)([\]^/‘~ )
s‚ (1 - e-Ktln)(e-Kt2) [Eq. 54]
Gambar 24. Grafis wakil dari obat yang diberikan sebagai bolus ( --- )Fatau sebagai infus pendek (- - -) dan (----). Model dosis bolus mengasumsikan bahwa obat masukan atau diserap seketika. Interval peluruhan, t1 (yaitu, tin + t2), oleh karena itu diasumsikan dimulai pada infus. Sebaliknya, model infus mengasumsikan bahwa interval peluruhan (t2) dimulai pada akhir periode infus (tin). Ketika tin ≤ 1/6th pada t ½ (----), konsentrasi yang kurang lebih sama untuk infus pendek dan model dosis bolus. Ketika tin > 1/6th dari pada ½ (- - -), konsentrasi dihitung oleh infus pendek dan model dosis bolus secara substansial berbeda.
Hubungan antara konsentrasi plasma diramalkan oleh persamaan dosis bolus (Persamaan 49 dan 50) dan persamaan infus pendek (Persamaan 53 dan 54) yang digambarkan pada Gambar 24. Perhatikan bahwa dosis bolus diasumsikan cepat diserap pada awal infus, sehingga konsentrasi puncak awal lebih tinggi daripada yang diperkirakan oleh model infus pendek. Namun, konsentrasi plasma sesuai dengan kesimpulan dari model infus pendek (tin jam setelah memulai infus) dan semua tingkat plasma berikutnya lebih rendah untuk model dosis bolus daripada model infus. Jika waktu infus tin kurang dari seperenam waktu paruh obat, maka perbedaan antara konsentrasi plasma diprediksi dengan dosis bolus
dan model infus pendek akan minimal. Meskipun persamaan baik dapat digunakan, model dosis bolus jauh lebih sederhana.
Dosis diasumsikan akan cepat diserap pada awal infus, oleh karena itu, konsentrasi puncak awal lebih tinggi daripada yang diperkirakan oleh model infus pendek. Namun, konsentrasi plasma awal akan sesuai dengan yang disimpulkan pada model infus pendek (t ln waktu setelah infuse dimulai) dan semua tingkat plasma berikutnya lebih rendah untuk model dosis bolus daripada model infus. Jika waktu t infus kurang dari seperenam waktu paruh obat-, maka perbedaan antara konsentrasi plasma diprediksi dengan dosis bolus dan infus model semacam akan minimal. Meskipun persamaan baik dapat digunakan, model dosis bolus jauh lebih sederhana.
DOSIS AWAL DIIKUTI DENGAN INFUS
DOSIS
Ketika seorang pasien memberikan dosis muatan diikuti oleh sebuah infus, konsentrasi plasma (C1) setiap saat (t1) dapat dihitung dengan cara menjumlahkan persamaan yang menggambarkan konsentrasi yang dihasilkan oleh dosis muatan pada t1 (persamaan 50) dan konsentrasi yang dihasilkan oleh infus pada t1 (persamaan 37) lihat C1 pada gambar 21 dan C1 pada Gambar 19.
Perhatikan bahwa (S) (F) (dosis/Ƭ) di bagian kedua persamaan di atas merupakan laju infus.Hal ini importans mengingat dalam situasi ini bahwa dosis loadning tereliminasi menurut farmakokinetik orde pertama yang dijabarkan dalam gambar 21 bahkan ketika infus Maintence dimulai. Ini harus diperhitungkan saat memprediksi konsentrasi plasma. Dengan kata lain, infus Maintence adalah mengumpulkan sedangkan konsentrasi akibat dosis muatan berkurang (Gbr.25) INTERMITEN ADMINISTRASI SECARA BERKALA KE
STEADY
Bila obat ini dikelola sebentar-sebentar pada interval dosis teratur sampai steady state dicapai (setidaknya 3-5 setengah-hidup), konsentrasi rata-rata kondisi mapan dapat dihitung dengan menggunakan persamaan 35:
Dengan asumsi penyerapan relatif cepat untuk t½, mantap dan konsentrasi maksimum minimum dapat didekati dengan menggunakan persamaan 43 dan 47, masing-masing.
Gambar 25. Grafik representasi kurva tingkat plasma-waktu itu hasil dari dosis muatan diikuti dengan infus pemeliharaan. Kurva respresents ringkasan dari kurva dosis muatan (...) dan kurva infus (...). Ct adalah konsentrasi waktu (t1). setelah dosis muatan telah diberikan dan setelah infus pemeliharaan telah dilakukan.
Prediksi dari konsentrasi plasma di setiap saat (t1) setelah puncak dapat dicapai dengan menggunakan Persamaan 48. Gambar 26 menggambarkan kurva konsentrasi plasma versus waktu yang terjadi dengan jenis rejimen dosis (juga lihat konsentrasi plasma maksimum dan minimum).
SERI DOSIS INDIVIDU
Pada saat serangkaian dosis individu ini dikelola dan konsentrasi steady state saatnya harus dihitung, ada beberapa pendekatan yang dapat diambil. Satu pendekatan adalah untuk jumlah kontribusi tiap dosis pf individu. Hal ini dilakukan dengan konsentrasi puncak membusuk dosis setiap waktu di mana konsentrasi plasma harus diperkirakan. Gambar 27
Gambar 26. Representasi grafis dari kurva plasma steady-state konsentrasi-versus-waktu yang terjadi saat obat diberikan sesekali pada interval dosis teratur. Setiap konsentrasi maksimum (maks Css) adalah saling dipertukarkan dengan konsentrasi maksimum lain, dan setiap konsentrasi minimum (Css min) adalah saling dipertukarkan dengan konsentrasi minimum lainnya. Selain itu, setiap konsentrasi (Csst) pada waktu t1 dalam interval dosis adalah dipertukarkan dengan konsentrasi yang sesuai pada t1 sama dalam setiap interval lainnya.
mewakili serangkaian tiga dosis kontribusi individu yang dihitung dan kemudian dijumlahkan untuk memperkirakan total konsentrasi plasma yang ada di beberapa titik waktu setelah dosis ketiga. Catatan bahwa ini hanyalah jumlah dari tiga dosis individu sebagai dimodelkan oleh persamaan 50. Pendekatan ini paling praktis saat interval antara dosis atau jumlah obat diberikan dengan dosis masing-masing bervariasi. Perhatikan bahwa sepending di mana tanda kurung ditempatkan, persamaan penjumlahan dapat memprediksi konsentrasi dari satu dosis ke yang berikutnya atau kontribusi masing dosis ke final dari satu dosis ke yang berikutnya atau kontribusi masing-masing dosis konsentrasi akhir atau Csum. The pf pendekatan menghitung konsentrasi dari dosis dengan dosis yang paling berguna ketika pola akumulasi obat dan potensi efek obat pada setiap titik waktu yang menarik. Namun, jika tujuannya adalah untuk melihat berapa banyak dosis masing-masing individu memberikan kontribusi atau jika solusi berulang untuk revisi dari parameter farmakokinetik yang harus
Gambar 27. Representasi grafik dari penjumlahan stabil-negara bukan dosis individu. Garis solid merupakan persamaan penjumlahan atas dan konsentrasi plasma masing-masing dosis administreres (D1, D2, D3), ketika mereka mengumpulkan t1 adalah waktu dari D1 ke D2, t2 adalah waktu dari D2 menjadi D3 dan t3 adalah waktu dari D3 ke waktu di mana konsentrasi plasma (Csum) akan dihitung. Garis putus-putus merepresentasikan oashed dan persamaan penjumlahan bawah dan kontribusi masing-masing individu untuk dosis konsentrasi total atau Csum yang t1, t2 dan t3 merupakan waktu dari masing-masing diberikan dosis ke waktu di mana konsentrasi plasma (Csum) adalah akan dihitung.
dilakukan, maka pendekatan yang memungkinkan seseorang untuk melihat berapa banyak dosis masing-masing memberikan kontribusi kepada solusi akhir lebih disukai.
Jika setiap dosis dan interval antara dosis yang sama, mungkin lebih mudah untuk melipatgandakan maks Css atau konsentrasi puncak yang akan dicapai pada steady state (persamaan 43)
Persamaan 57 adalah sama dengan persamaan 56 kecuali 56 kecuali bahwa dosis bolus dalam model menaruh sekarang diganti dengan model input infus pendek. 57 Persamaan jarang digunakan dalam praktek klinis. Hal ini karena waktu paruh obat, yang mengharuskan penggunaan model input infus pendek, mungkin akan cukup singkat sehingga steady state akan dicapai setelah 2-3 dosis telah diberikan.
BENTUK SUSTAINED-RELEASE
Bentuk rilis paling mantap dosis dirancang untuk menghasilkan konsentrasi yang berfluktuasi sedikit dalam interval dosis. Oleh karena itu, konsentrasi sebagian besar kasus yang diproduksi oleh produk rilis yang berkelanjutan dapat diestimasi dengan menggunakan persamaan yang menggambarkan konsentrasi rata-rata negara yang stabil (persamaan 35): Cssave = (S)(F)(Dose/t)
Cl
Seperti digambarkan di bawah ini, gunakan rumus Cs menyimpan produk rilis berkelanjutan didasarkan pada asumsi bahwa waktu yang diperlukan untuk absoption (tn) adalah approximatemately sama dengan interval pemberian dosis (t).
Dalam persamaan di atas, 1-e-kt di pembilang dan penyebut membatalkan dan dengan asumsi t2 adalah nol, kita memiliki persamaan 35.
Cssave = (S)(F)(Dose/t) Cl
Jika t (dalam) adalah persis sama dengan t input dari satu berhenti dosis pada saat yang sama dosis berikutnya dimulai proses infus nya. Akibatnya, konsentrasi rata-rata negara mapan dengan tidak naik atau turun dalam interval dosis dicapai. Ini akan menjadi exavtly sama dengan perubahan IV yang lama untuk infus konstan tanpa mengganggu proses infus. Dalam prakteknya, kali penyerapan tidak persis sama dengan interval pemberian dosis, tetapi untuk sebagian besar produk pelepasan obat yang berkelanjutan, mereka cukup dekat dan, oleh karena itu, konsentrasi plasma dapat dianggap sebagai nilai rata-rata negara stabil. Perlu ditekankan, bagaimanapun, bahwa persamaan penggunaan produk obat, tapi juga interval pemberian dosis dipilih dan paruh obat pada pasien tertentu. Sebagai aturan umum, penyerapan kali yang melebihi interval dosis tidak masalah. Namun, jika durasi penyerapan (timah) secara substansial kurang dari interval dosis, maka akan ada beberapa fluktuasi dari konsentrasi plasma. Pendekatan yang berguna adalah mempertimbangkan jangka waktu dimana konsentrasi plasma akan membusuk mengikuti akhir penyerapan. Ini dapat diperkirakan dengan mengurangi waktu penyerapan dari interval dosis.
T(ln) = waktu dalam interval dosis tanpa penyerapan obat [Eq.59]
Jika kali ini dalam interval dosis bila tidak ada druginput pendek dibandingkan dengan kehidupan setengah-obat, ini menunjukkan bahwa akan ada sedikit fluktuasi konsentrasi plasma dalam interval dosis. Sebagai guidline klinis, jika t(ln) adalah, 1/3 t½, persamaan kondisi mapan rata-rata (persamaan 35) dapat digunakan. Perhatikan bahwa pedoman ini sangat mirip dengan guidnelines digunakan untuk menggantikan persamaan keadaan stabil
rata-rata (persamaan 35) untuk sesekali konsentrasi plasma obat: memilih model untuk merevisi atau memperkirakan izin pasien di STAE mantap). Namun, perlu diketahui dalam gambar 31 peluruhan waktu dianggap sesaat dan tn adalah nol.
Algoritma untuk memilih persamaan yang sesuai
Memilih persamaan yang sesuai untuk digunakan dalam situasi klinis tertentu dapat menjadi proses yang kompleks. Algoritma pada Gambar 28 menawarkan pendekatan langkah-bijaksana untuk ini mengikuti aturan yang digariskan process.the dalam teks. Pertama, kita harus mempertimbangkan apakah tunak telah dicapai, kemudian, model yang sesuai dipilih untuk memprediksi atau menghitung konsentrasi obat.