Hal ini sering diinginkan untuk memprediksi bagaimana obat kadar plasma akan berubah terhadap waktu. Untuk obat yang dieliminasi oleh farmakokinetik orde pertama, prediksi ini didasarkan pada eliminasi bahwa baik clearance dan volume distribusi tidak berubah terhadap dosis atau konsentrasi.
FARMAKOKINETIK
ORDE-PERTAMA
Farmakokinetik Orde satu, peniadaan mengacu pada proses di mana jumlah atau konsentrasi obat di dalam tubuh berkurang berdasarkan logaritmik dari waktu ke waktu. (Gbr. 14)
Gambar 14. Eliminasi orde pertama C terhadap waktu. Jumlah atau konsentrasi obat secara logarithimik berkurang dari waktu ke waktu. Nilai awal dari konsentrasi plasma yang dihasilkan oleh dosis muatan adalah Ab0 atau C0. Setengah-waktu (t½) adalah waktu yang diperlukan untuk menghapus satu-setengah dari obat tersebut. Konsentrasi pada akhir suatu interval waktu tertentu (dalam contoh ini, 2 jam) adalah sama dengan konsentrasi pertama kali fraksi obat yang tersisa pada akhir dari interval waktu (ek-2 hr). Jumlah atau konsentrasi obat hilang di setiap interval 1 jam berkurang dari waktu ke waktu (5, 2,5, 1,25), namun fraksi obat yang hilang dalam setiap satuan waktu tetap konstan (0,5). Untuk contoh, lebih dari satu jam pertama (0-1 jam), dari jumlah total obat dalam tubuh (10), satu-setengah hilang (5). Dalam interval waktu berikutnya (1-2 jam), dari jumlah obat yang tersisa (5), satu setengah hilang (2.5).
Laju eliminasi (RE) adalah sebanding dengan konsentrasi obat, sehingga jumlah obat dihapus per unit waktu (RE) akan bervariasi dalam proporsi langsung dengan konsentrasi obat. Fraksi atau persentase dari jumlah total yang hadir obat dalam tubuh (Ab) yang dikeluarkan pada setiap instan saat, namun, akan tetap konstan dan independen dari dosis atau konsentrasi. Fraksi atau persentase yang diungkapkan oleh laju eliminasi konstan, K. persamaan yang menggambarkan eliminasi orde pertama obat dari tubuh adalah sebagai berikut:
atau
Ab = (Abo) (e-Kt) [Eq. 26]
C = (Co) (e-Kt) [Eq. 27]
dimana dalam Persamaan 26, Abo dan Ab merupakan jumlah total obat dalam tubuh pada awal dan interval waktu, t, masing-masing; dan e-Kt adalah fraksi yang tersisa pada waktu t. dalam Persamaan 27, Co dan C adalah konsentrasi plasma pada awal dan akhir dari interval waktu, masing-masing. Karena konsentrasi obat berkurang logaritmis, plot grafik logaritma dari tingkat plasma terhadap waktu menghasilkan sebuah garis lurus (Gbr. 15)
Jenis analisis grafik penurunan konsentrasi plasma obat yang sering digunakan untuk menentukan apakah obat tereliminasi dengan proses orde pertama. Elemen penting adalah bahwa konsentrasi obat kurva peluruhan ketika diplot sebagai waktu versus C adalah kurva cekung (lihat Gambar 14). Dan ketika diplot sebagai log C terhadap waktu adalah garis lurus (lihat Gambar. 15). Salah satu asumsi penting dalam analisis ini adalah bahwa tidak ada obat tambahan yang diserap atau ditempatkan ke dalam tubuh selama proses peluruhan.
Karena orde pertama obat memiliki volume distribusi dan clearance yang konstan (dengan asumsi tidak ada perubahan status klinis pasien), tapi tidak semua dosis untuk hubungan konsentrasi proporsional. Sebagai contoh, kondisi konsentrasi rata-rata cukup akan sebanding dengan tingkat dosis. Oleh karena itu, kondis konsentrasi yang cukup dapat disesuaikan dengan mengubah tingkat dosis obat secara proporsional dengan perubahan yang dikehendaki dalam konsentrasi (Gbr. 16).
Persamaan 27 juga bisa dianggap sebagai obat awal setiap konsentrasi C1 yang rusak selama beberapa interval waktu t1 untuk menghitung konsentrasi C2 obat berikutnya.
C2 = (C1) (e-Kt
40 Gambar 15. Pertama-eliminasi antar log C terhadap waktu. Sebuah grafik log Ab atau C terhadap waktu menghasilkan sebuah garis lurus. Waktu paruh adalah waktu yang diperlukan untuk Ab atau C untuk penurunan nilai satu setengah dari nilai sebenarnya.
41 Gambar 16. Pengaruh perubahan dosis pemeliharaan pada konsentrasi plasma keadaan siap. Bandingkan angka ini dengan Gambar 10. Dalam ilustrasi di atas, clearance atau volume kecil dibersihkan dari tempat melekat tetap sama, namun dosis pemeliharaan atau sejumlah kecil ditambahkan ke bagian per unit waktu telah ditingkatkan dari 2/min ke 3/min. Oleh karena itu, konsentrasi kecil atau "obat" meningkat sampai keadaan stabil baru tercapai. Pada titik ini, tingkat di mana sebagain kecil ditambahkan ke bagian lagi sama dengan tingkat di mana sejumlah kecil dieliminasi dari wadah. Jika dosis pemeliharaan menurun, konsentrasi kecil akan menurun secara bertahap sampai keadaan siap baru telah tercapai.
NILAI KONSTAN ELIMINASI
(K)
Tingkat eliminasi konstan, K, adalah fraksi atau persentase dari jumlah total obat dalam tubuh dihapus per unit waktu dan merupakan fungsi dari clearance dan volume distribusi:
s‚
K = [Eq. 29]
t
Seperti persamaan di atas menggambarkan, K juga dapat dianggap sebagai bagian dari volume distribusi yang akan dibersihkan dari obat per unit waktu (lihat Gambar 10).. Sebagai contoh, obat dengan clearance dari 10 L/hari dan V dalam 100 L akan memiliki tingkat eliminasi konstan sebesar 0,1 hari-1.
42
_K v/š•
K =
_KK v
= 0,1 hari-1
Laju eliminasi konstan 0,1 hari-1 menunjukkan bahwa dalam 1 hari volume dibersihkan adalah 1/10th atau 10% dari total volume distribusi. Nilai K adalah berdasarkan satuan yang digunakan untuk pembersihan dan volume distribusi dan sesuai yang digunakan. Sebagai contoh menggunakan clearance yang sama dari 10 L/hari dinyatakan sebagai 0.417
L/jam (10 L/hari dibagi dengan 24 jam/hari) dan V 100 L, nilai K akan terkait 0,00417 hr-1
atau 0.417% dari total volume distribusi dibersihkan dalam 1 jam. Seperti dijelaskan sebelumnya, unit-unit yang dipilih untuk pembersihan dan volume distribusi harus konsisten dengan satuan yang digunakan untuk melaporkan dosis, konsentrasi, dan dosis interval [lihat Clearance (Cl) dan Pemeliharaan Dosis].
Karena laju eliminasi obat konstan kemiringan log alami atau ln C terbanding plot waktu, konsentrasi plasma dua diukur selama peluruhan atau fase eliminasi (yakni, antara dosis atau setelah dosis tunggal) dapat digunakan untuk menghitung nilai K pada pasien khusus. Persamaan yang digunakan untuk menghitung K adalah penyusunan kembali
persamaan 28:
[Eq. 30]
di mana C1 adalah konsentrasi plasma pertama atau lebih tinggi, C2 adalah konsentrasi plasma kedua atau lebih rendah, dan t adalah interval waktu antara sampel plasma. Misalnya, jika C1 adalah 5 mg/L dan C2 adalah 2 mg/L, dan interval waktu antara sampel tersebut adalah 8 jam, tingkat eliminasi konstan (K) akan 0.115 jam-1.
43 Salah satu masalah utama dalam persamaan 30 adalah untuk memperkirakan secara akurat nilai K, waktu antara C1 dan C2 harus setidaknya satu setengah bagian [lihat Half-Life (t½)]. Dengan kata lain, C2 harus sama dengan atau kurang dari setengah C1. Hal ini adalah interval waktu satu setengah dari waktu minimum, dan selang waktu lebih lama dari waktu paruh yang diinginkan. Sedangkan K dapat dihitung dari dua konsentrasi obat selama fase eliminasi, ketika interval kurang dari waktu paruh, kesalahan hasil uji sendiri dalam perkiraan sangat bervariasi dan ketidak akuratan nilai K.
WAKTU PARUH (t½)
Tingkat penghapusan konstan sering dinyatakan dalam waktu paruh obat-, nilai yang lebih mudah diterapkan pada pengaturan klinis. Waktu paruh (t½) suatu obat adalah waktu yang dibutuhkan untuk jumlah total obat dalam tubuh atau konsentrasi obat plasma menurun satu-setengah (lihat Gambar. 15). Kadang-kadang disebut sebagai β t½ untuk membedakannya dari waktu paruh saat distribusi (α t½) dalam model dua kompartemen, dan merupakan fungsi dari laju eliminasi konstan, K:
t½ =K,·¸u
¹ [Eq. 31]
Jika K digunakan dalam persamaan 31 berasal dari konsentrasi plasma yang dicapai selama fase eliminasi, maka interval waktu di mana sampel diambil harus meliputi setidaknya waktu paruh seperti yang disebutkan sebelumnya (lihat diskusi tentang persamaan 30).
Karena interval dosis sering sama atau lebih pendek dari waktu paruh biasa untuk obat banyak, Hal ini sering tidak praktis untuk memperoleh tingkat puncak dan melalui interval dosis untuk menentukan waktu paruh (misalnya, theophyline, Procainamide, digoxin, fenobarbital ).
Jika volume distribusi dan clearen untuk obat diketahui, waktu paruh dapat diestimasi dengan menggunakan Persamaan 32 di bawah ini. Waktu paruh, seperti K, bergantung dan ditentukan oleh Cl dan V. hubungan ini digambarkan dalam persamaan 32, yang diperoleh dengan menggantikan persamaan 29 ke dalam persamaan 31.
t½ = K,·¸u(t)
s‚ [Eq. 32]
Ketergantungan t½ atau K dan Cl pada V ditekankan karena volume distribusi dan kliren untuk obat dapat mengubah secara bebas satu sama lain dan dengan demikian, mempengaruhi waktu paruh atau eliminasi konstan dalam arah yang sama atau berlawanan.
hal ini yang perlu diperhatikan untuk saat ini. Hal Ini merupakan kesalahpahaman umum karena Persamaan 29 dapat diatur kembali ke:
Cl = (K)(V) [Eq. 33]
dimana clearance itu ditentukan oleh K (atau t½) dan V, namun, ini tidak benar mengingat model fisiologis yang digunakan dalam penerapan farmakokinetik ke pengaturan klinis, K dan t½ bergantung pada clearance dan volume distribusi. Oleh karena itu, harus diwaspadai jika digunakan saat membuat asumsi tentang volume distribusi atau clearance suatu obat yang hanya didasarkan pada pengetahuan waktu paruh. Sebagai contoh. Jika waktu paruh obat berkepanjangan, clearance mungkin meningkat, menurun, atau tidak berubah tergantung pada perubahan yang sesuai pada volume distribusi. Sebagai prinsip umum, namun, ketika waktu paruh obat yang lama, lebih mungkin karena penurunan clearance dari peningkatan volume distribusi. Hal ini karena variabilitas di kedua ginjal dan fungsi hati (yaitu, clearance) lebih mungkin untuk diubah daripada plasma dan karakteristik distribusi jaringan (volume distribusi) suatu obat. Namun, ada beberapa situasi ketika volume distribusi secara signifikan diubah dan harus dipertimbangkan bila menggunakan farmakokinetik dalam pengaturan klinis (lihat dua Bagian: aminoglikosida, Antibiotik, Digoxin, Lidokain, dan Procainamide).
APLIKASI KLINIS LAJU ELIMINASI KONSTAN (K) DAN WAKTU PARUH (t½) Waktu Paruh untuk Mencapai Steady State
Waktu paruh adalah variabel penting untuk dipertimbangkan saat menjawab pertanyaan mengenai waktu seperti: "Berapa lama waktu yang diperlukan konsentrasi obat untuk mencapai keadaan tunak pada regimen dosis konstan" atau "Berapa lama waktu yang diperlukan konsentrasi obat untuk mencapai keadaan tunak pada regimen dosis yang diganti". Bila obat yang diberikan kronis, obat menumpuk dalam tubuh sampai jumlah yang diberikan dalam suatu periode tertentu (dosis pemeliharaan) adalah sama dengan jumlah dieliminasi dalam periode yang sama, yaitu sama dengan tingkat eliminasi. Ketika ini terjadi, konsentrasi obat dalam plasma akan palteau dan akan mencapai "keadaan stabil" (lihat Gambar 10 dan 16). Waktu yang dibutuhkan untuk konsentrasi obat untuk mencapai kondisi stabil ditentukan oleh waktu paruh obat. Ini memerlukan 1 waktu paruh untuk mencapai
50%, 2 waktu paruh untuk mencapai 75%, 3 waktu paruh untuk mencapai 87,5%, 3,3 waktu paruh untuk mencapai 90%, dan 4 waktu paruh untuk mencapai 93,75% dari kondisi stabil.
Dengan setiap waktu paruh tambahan, fraksi sisa dari waktu paruh berkurang, dan pada beberapa titik (biasanya ≤ 10%) sisa ini dianggap diabaikan, dan keadaan stabil diasumsikan telah dicapai. Dalam situasi klinis yang paling, pencapaian keadaan stabil dapat diasumsikan setelah 3 sampai 5 waktu paruh (Gbr. 17).
Gambar 17. Akumulasi orde pertama. Ketika dosis pemeliharaan dimulai, dibutuhkan 3 sampai 5 waktu paruh untuk mencapai tingkat mapan plasma; 3,3 waktu paruho merupakan 90% dari kondisi mapan. Contoh ini mengasumsikan bahwa dosis pemeliharaan diberikan akan menghasilkan tingkat rata-rata kondisi-mapan (ave css atau Css) dari 8
Gambar 18. Orde pertama eliminasi: Jumlah obat yang tersisa dalam tubuh setelah 1-4 hidup setengah telah berlalu. Jumlah obat dieliminasi per unit waktu pernah berkurang waktu, tapi fraksi dieliminasi dalam setiap interval waktu (dalam hal ini, 0,5 sebagai interval adalah salah satu t½) tetap sama; 3,3 t½ mewakili 90 % dihilangkan atau hanya 10% sisanya.
Ž Waktu untuk Eliminasi Obat
Waktu paruh juga dapat digunakan untuk menentukan berapa lama waktu yang diperlukan untuk secara efektif menghilangkan semua obat dari tubuh setelah obat telah dihentikan. Ini memerlukan waktu 1 waktu paruh untuk menghilangkan 50%, 2 waktu paruh untuk menghilangkan 75%, 3 waktu paruh untuk menghilangkan 87,5%, 3,3 waktu paruh untuk menghilangkan 90%, dan 4 waktu paruh untuk menghilangkan 93 , 75% dari jumlah total obat dalam tubuh. Sekali lagi, dalam kebanyakan situasi klinis dapat diasumsikan bahwa semua obat telah dieliminasi secara efektif setelah 3 sampai 5 waktu paruh (Gbr. 18).
Prediksi Tingkat Plasma Setelah Inisiasi sebuah Infus
Sering kali, ketika obat-obatan diberikan melalui infus konstan, adalah berguna untuk memprediksi konsentrasi plasma yang akan dicapai pada jangka waktu tertentu (Gbr. 19). Tingkat di mana pendekatan keadaan stabil obat juga diatur oleh laju eliminasi konstan, karena itu, parameter ini dapat digunakan untuk menghitung fraksi dari keadaan stabil yang dicapai pada setiap saat setelah inisiasi dari infus (t1):
Fraksi Steady State = 1 - eKt1 [Eq.34] Dicapai pada saat t1
Konsentrasi plasma rata-rata pada keadaan stabil (Css ave) dapat dihitung dengan mengatur ulang rumus clearance (Persamaan 15)
Cl = (S ) ( F(Css ave) )( Dos i s/ τ )
Css ave = (S )( F)( Dosi s/τ ) [Eq. 35] Cl
Diharapkan konsentrasi plasma (C1) pada waktu tertentu (t1) setelah inisiasi dari infus dapat dihitung dengan mengalikan konsentrasi rata-rata kondisi stabil (Css ave) oleh fraksi kondisi stabil dicapai pada t1.
Jika dengan menggantikan bagian-bagian yang sesuai Persamaan 34 dan Persamaan 35 ke Persamaan 36 di atas, sebuah persamaan baru untuk konsentrasi plasma C1 di t1 diturunkan:
Jika dengan menggantikan bagian yang sesuai Persamaan 34 dan Persamaan 35 ke Persamaan 36 di atas, sebuah persamaan baru untuk konsentrasi plasma C1 di t1 adalah turunan:
C1=(Y)(Z)(’\]^⁄ )(1 - e-Kt1) [Eq. 37]
s‚
Semua unit dalam Persamaan 37 harus konsisten (misalnya, waktu di τ, Cl, dan t1; volume pada Cl, V, dan C; massa dalam dosis dan C). Menurut Persamaan 37, seperti durasi infus (t1) pendekatan tiga sampai lima waktu paruh, fraksi steady state dicapai pendekatan satu, dan untuk semua tujuan praktis pasien berada pada kondisi mapan. Sebaliknya, jika konsentrasi plasma obat (C1) telah diperoleh sebelum steady-state konsentrasi tercapai, konsentrasi steady-state perkiraan yang akhirnya harus dicapai dapat diperkirakan melalui pengaturan ulang dari Persamaan 37 dan mengganti Css untuk (S) (F) (Dosis/τ):
Css ave = s_
_ – ^»¼ˆ
[Eq. 38]
Jika konsentrasi steady-state diperkirakan adalah sangat tinggi, efek samping atau keracunan bisa dihindari dengan mengurangi infus pemeliharaan sebelum pencapaian steady state.
Prediksi Tingkat Plasma Setelah Pemutusan dari Infusion (Gbr. 19)
Konsentrasi plasma setiap saat setelah infus adalah dihentikan (C2) dapat diperkirakan dengan mengalikan diukur atau diperkirakan konsentrasi plasma (C2) pada saat infus dihentikan oleh fraksi obat yang tersisa di t2 jam dari ujung infus.
Fraction of Drug Remaining at tM = (e
}¹‘‰
C2 = (C1)(e–Kt2) [Eq. 40]
Jika perasamaan sisi kanan 37 :
C1 = (½)(¾)(¿ÀÁÂ/Ã)
ÄÅ (1 – e –Kt1)
diganti untuk C1 dalam Persamaan 40, konsentrasi plasma (C2) setiap saat (t2) setelah sebuah infus dihentikan adalah sebagai berikut:
C1 = (½)(¾)(¿ÀÁÂ/Ã)
ÄÅ (1 – e–Kt1)(e–Kt2) [Eq. 41]
(Lihat Gambar 19)
Meskipun Persamaan 41 mungkin terlihat rumit, sangat serangkaian persamaan sederhana dihubungkan bersama untuk model infus kontinu yang dihentikan sebelum steady state (Persamaan 37) diikuti oleh peluruhan pertama.(Persamaan 39).
Perhitungan konsentrasi teofilin, yang akan diharapkan 8 jam setelah infus teofilin dari 80 mg/jam dihentikan, dapat digunakan untuk ilustrate prinsip ini. Asumsikan teofilin yang telah diberikan selama 16 jam untuk pasien dengan clearance teofilin 2,8 L/jam dan waktu paruh dari 8 jam (K dari 0.087 jam-1). Perhitungan dapat dilakukan langkah demi langkah sebagai berikut:
1. The steady-state teofilin diharapkan konsentrasi infus yang dihasilkan dari teofilin dari 80 mg/jam untuk pasien dengan clearance teofilin 2,8 L/jam dan diasumsikan S dan F dari 1 dapat dihitung menggunakan persamaan 35:
2. Konsentrasi diharapkan setelah 16 jam infus (t1) dapat dihitung dengan menggunakan persamaan 37:
3. Konsentrasi diharapkan 8 jam setelah akhir infus dapat dihitung dengan menggunakan Persamaan 40:
50 Tentu saja, tiga langkah bisa dikombinasikan dengan menggunakan Persamaan 41 mana akan t1 16 jam dan akan t2 8 jam.
C1 = (Y)(Z)([\]^/ )
s‚ (1 – e–Kt1)(e–Kt2)
Apakah persamaan gabungan langkah-bijaksana atau tunggal yang digunakan tergantung pada bagaimana urutan peristiwa divisualisasikan dan karena itu bagaimana masalah atau persamaan dinyatakan (lihat Gambar 19).
Interval dosis (τ)
Waktu paruh juga dapat digunakan untuk memperkirakan dosis interval yang sesuai atau tau (τ) untuk terapi pemeliharaan ketika obat diberikan sebentar-sebentar dan penyerapan atau masukan ke dalam tubuh relatif cepat. Misalnya, jika tujuan terapi adalah untuk mengurangi fluktuasi plasma tidak lebih dari 50% antara dosis, interval dosis (τ) harus kurang dari atau sama dengan waktu paruh. Dosis pemeliharaan dapat dihitung dengan menggunakan persamaan 16:
Jika tau kurang dari atau sama dengan waktu paruh obat, dosis pemeliharaan dihitung akan menghasilkan konsentrasi plasma yang akan berfluktuasi oleh ≤ 50% selama interval pemberian dosis. Tingkat plasma akan berada di atas tingkat plasma steady-state rata-rata untuk paruh pertama interval dosis dan di bawah tingkat steady-state plasma rata-rata selama paruh kedua interval dosis (Gbr. 20).
Jika setengah hidup-perkiraan dan dosis interval diketahui, tingkat perubahan konsentrasi plasma obat yang akan terjadi selama suatu interval dosis dapat ditentukan. Setelah tingkat fluktuasi diketahui, salah satu kemudian dapat menentukan apakah penentu utama dari tingkat plasma antara interval dosis adalah volume distribusi atau ijin tersebut.
Dalam situasi tertentu, interval dosis yang lebih lama daripada kehidupan-setengah dan, untuk tujuan praktis, semua obat tersebut tereliminasi sebelum dosis berikutnya. Oleh karena itu, tiap dosis baru pada dasarnya adalah dosis muatan baru. Dalam situasi ini, konsentrasi puncak akan ditentukan terutama oleh volume distribusi obat karena hampir tidak ada sisa-sisa dari dosis sebelumnya.
Antibiotik umumnya tertutup dengan cara ini. Indeks terapeutik untuk antibiotik biasanya sangat besar bahwa fluktuasi luas dalam kadar plasma dapat diterima dan bahkan mungkin diserable. Selanjutnya, efek terapi mungkin memerlukan tingkat plasma yang berada
di atas konsentrasi hambat minimal bakterisida atau hanya untuk periode singkat relatif terhadap interval dosis.
Bila interval dosis yang lebih pendek daripada kehidupan-setengah, konsentrasi plasma berfluktuasi sangat sedikit di seluruh interval pemberian dosis. Dalam hal ini, konsentrasi plasma akan terutama ditentukan oleh bersihan. Digoxin dan fenobarbital diberikan secara lisan dan setiap obat yang diberikan oleh infus konstan atau sebagai suatu bentuk sediaan yang berkelanjutan-release yang melepaskan obat di atas seluruh interval dosis adalah contoh yang baik seperti situasi (juga lihat Maksimum dan Minimum Plasma Konsentrasi).
Detemining parameter yang terutama mempengaruhi konsentrasi plasma untuk setiap regimen dosis yang diberikan (ketika τ lebih panjang atau pendek dari ½ t) adalah penting karena salah satu kemudian tahu siapa yang dapat dihitung parameter andal dari konsentrasi steady-state melaporkan plasma. Sebagai contoh, jika seorang pasien yang telah mengambil dosis digoksin 0.375 mg per hari memiliki kondisi mapan melalui dilaporkan konsentrasi plasma dari 3,8 g/L, satu reliaby dapat menghitung bersihan digoksin untuk pasien dengan menggunakan Persamaan 15.
Cl =
(Y)(Z)([\]^/ ) s]] ¡^
Karena interval dosis yang lebih pendek daripada kehidupan-setengah, konsentrasi adalah melalui pendekatan yang baik dari ave Css dan karenanya clearance adalah determinan utama konsentrasi plasma pasien. Seseorang tidak dapat dipercaya menggunakan konsentrasi plasma melaporkan untuk menghitung V karena kondisi mapan konsentrasi rata- rata hanya fungsi dari clearance (lihat Maksimum dan Minimum Plasma Konsentrasi).
Dengan nilai izin baru, kita dapat memperkirakan dosis pemeliharaan baru. Loading dosis berdasarkan volume distribusi dan akan memerlukan perkiraan sastra, karena tidak ada informasi pasien-spesifik tentang. V dapat ditentukan dari tingkat obat. Selain itu, dengan menggunakan nilai V dari literatur dan pembersihan kami direvisi, perkiraan baru K (Persamaan 29) atau ½ t (Persamaan 32) dapat diperoleh:
K = ts‚|yÆ{zyx €zzÇÈyx
t½ =K,·¸u (t€zzÇÈyx )
s‚|yÆ{zyx
Tentu saja, kepercayaan ini K baru atau t ½ akan sangat tergantung pada kepercayaan di diasumsikan V berasal dari literatur.