BAB 2 : TINJAUAN PUSTAKA
2.3 Penyakit Perlemakan hati non alkoholik dan Obesitas
Pada metabolisme lipid normal, setelah makan trigliserida (TAG) diangkut ke hati dari usus melalui kilomikron, selain itu sintesis trigliserida hati dari asam lemak bebas dan gliserol terjadi dibawah pengaruh insulin dalam keadaan postprandial. TAG disekresikan ke dalam darah sebagai lipoprotein densitas sangat rendah (VLDL) yang tersimpan dalam jaringan adiposa sebagai TAG reesterifikasi atau dimetabolisme menjadi asam lemak digunakan sebagai sumber energi. TAG yang berlebihan dalam hati dapat disimpan sebagai tetesan (droplet) lemak dalam hepatosit dalam gambar 2.7. Sumber asam lemak untuk pembentukan TAG hati yaitu dari plasma atau asam lemak non-esterifikasi (NEFA) atau asam lemak bebas yang baru disintesis dalam hati melalui de novo lipogenesis (DNL). Dalam keadaan postprandial energi (ATP) berlebih, kelebihan glukosa digunakan sebagai substrat asam lemak. Glukosa melalui konversi menjadi piruvat memasuki siklus kreb mitokondria. Sitrat terbentuk dalam sikus kreb bergerak menuju sitosol dan dikonversi menjadi asetil-koA dengan ATP sitrat lipase. Asetil-koA karboksil-1 (ACC-1) enzim kemudian mengubah asetil koA menjadi malonil koA, yang digunakan oleh asam lemak sintase untuk membentuk rantai panjang asam lemak yang berbeda dalam sitosol.31
Penyerapan asam lemak dihati dari sumber NEFA tidak diatur dan sebagai hasilnya masuk secara langsung berkaitan dengan konsentrasi asam lemak bebas plasma. Diet pada zaman modern seperti saat ini menyebabkan akumulasi lemak di hepatosit dengan masukan TAG, asam lemak (sumber NEFA meningkat), serta glukosa (sebagai substrat DNL) lebih banyak dari makanan. Peningkatan kadar insulin setelah makan mendukung semua jalur akumulasi lemak dihati. Oksidasi asam lemak terjadi di mitokondria, peroksisom dan mikrosom. Dengan pembagian sebagai berikut : asam lemak rantai pendek dan sedang hanya dioksidasi dimitokondria, sedangkan rantai panjang dan sangat panjang diperpendek oleh extramitokondrial yaitu peroksisom dan mikrosom sebagai
oksidasi pertama dan kemudian enzim mitokondria untuk proses lengkapnya.31 Masuknya asam lemak ke dalam mitokondria dibatasi sebagai langkah oksidasi. Asam lemak harus diaktifkan oleh lemak asil koA sintase untuk lemak asil koA dalam sitoplasma. Pengangkutan lemak asil koA ke dalam mitokondria dibantu oleh intermediation of carnitine acyltransferaseI (CPT-1) yaitu enzim yang berada diluar membran mitokondria.31
Gambar 2.7 Metabolisme Lemak dihati. Semua step distimulasi oleh insulin, insulin menekan sekresi dari VLDL dan B-oksidasi dari asam lemak. Pada keadaan hiperinsulinemia dimana terjadi resistensi insulin menyebabkan akumulasi TAG di hati.31
Terdapat tiga mediator molekul metabolisme lipid yang penting yaitu : Sterol regulatory element-binding protein (SREBP1-c), carbohydrate response element-binding protein (ChREBP) dan peroxisome proliferative activated receptor (PPAR-γ). Insulin bekerja pada SREBP1-c pada membran sel hepatosit, yang diaktifkan sebagian besar oleh gen yang teribat dalam DNL. SREBP1-c juga mengaktifkan ACC-2, sebuah isoform dari ACC yang menghasilkan malonil-CoA pada membran mitokondria. Kenaikan malonil-CoA menurunkan b-oksidasi karena menghambat CPT-1 pada konsentrasi yang lebih tinggi dan karenanya mengarah kepada pembentukan asam lemak.31
Hiperglikemia juga bisa menstimulasi lipogenesis langsung dengan mengaktifkan ChREBP, yang menginduksi ekpresi gen liver-type pyruvate kinase
(L-PK) yaitu enzim kunci dalam regulasi glikolisis. L-PK mengkatalis konversi phosphoenolpyruvate (PEP) menjadi piruvat yang kemudian memasuki siklus kreb menghasilkan sitrat. Sitrat merupakan sumber utama asetil-KoA yang digunakan untuk mensitesis asam lemak. Oleh karena hiperglikemia menstimulasi glikolisis dan lipogenesis, sehingga memfasilitasi konvergensi glukosa menjadi asam lemak pada kondisi kelebihan energi.31
Pada keadaan resistensi insulin, kondisi dimana dibutuhkan kadar insulin yang lebih tinggi dari biasanya agar mencapai respon metabolik normal, kadar insulin yang normal gagal untuk mempertahankan respon metabolik normal. Resistensi insulin hepatik dimanifestasikan dengan produksi glukosa hepatik yang terkendali akibat gangguan sintesis glikogen dan kegagalan insulin untuk menekan glukoneogenesis, keadaan resistensi insulin ini bisa juga disebebkan oleh penumpukan lemak di hepatosit sendiri. Metabolisme dan mekanisme yang menjelaskan hubungan antara resitensi insulin dan PPHNA belum sepenuhnya diketahui, namun keadaan PPHNA dapat diperberat misalnya dengan obesitas, dm, dan lipoatrofi.31
Jaringan adiposa dan obesitas, sekitar 60-85% dari berat jaringan adiposa putih adalah lipid, dengan 90-99% menjadi TAG. Terdapat pula sejumlah kecil dari asam lemak bebas, digliserida, kolesterol dan fosfolipid. Asam lemak dikonversi menjadi TAG dalam adiposit pada keadaan kelebihan kalori dan dikeluarkan kembali sebagai NEFA ke sirkulasi pada keadaan kekurangan kalori seperti saat puasa, kelaparan dan olahraga. Jaringan adiposa pada orang dewasa dibagi menjadi dua jenis, bergantung kepada lokasi yaitu subkutan dan viseral (intraperitoneal; omentum dan mesenterika). Adipositas viseral lebih kaut berkorelasi dengan PPHNA.31
Peran jaringan adiposa dalam kejadian PPHNA, kelebihan jaringan adiposa menjadi predisposisi terhadap berkembangnya kejadian resistensi insulin berdasarkan faktor yang disekresikannya. Lebih dari 100 faktor yang disekresikan telah diidentifikasi. Salah satunya adipokines, protein aktif yang disekresikan oleh stroma jaringan adiposa. Selain itu adiposit juga mensekresikan asam lemak, sitokin, kolesterol, hormon steroid dan prostaglandin. Sekresi dari seluruh faktor kecuali adiponektin meningkat pada peningkaan jaringan adiposa pada orang
dengan obesitas. Berbagai penjelasan mengenai peningkatan adipokines pada orang dengan obesitas adalah akibat peningkatan massa, peradangan kronik dengan infiltrat jaringan adiposa oleh makrofag, hipoksia, stress retikulum endoplasma dan stress oksidatif. Peningkatan ini bersifat reversibel dan menurun dengan penurunan berat badan.31
Dari prespektif anatomi adiposit viseral menjadi sumber penting untuk asam lemak. Asam lemak meningkat pada serum pasien dengan obesitas dan dm. Seperti juga hormon protein asam lemak bebas juga dianggap sebagai molekul sinyal kuat, yang menyempurnakan pengiriman asam lemak dari jaringan adiposa viseral yang membesar ke hati. Asam lemak merangsang glukoneogenesis hepatik dan sintesis TAG. Adipositokin memiliki efek luas pada asupan makanan, pengeluaran energi dan metabolisme. Asam lemak dilepaskan dari jaringan adiposa memiliki berbagai efek sistemik termasuk induksi resitensi insulin perifer, dalam miosit asam lemak bersaing dengan glukosa untuk masuk menyebabkan deplesi ATP, berkurangnya GLUT-4 dan mengurangi sintesis glikogen otot.31
Untuk leptin adalah adipokine pertama yang dijelaskan, dikode oleh "ob" gen terutama disintesis dan dilepaskan ke sirkulasi oleh adiposit matang dalam menanggapi perubahan dalam massa lemak tubuh dan status gizi. Dalam hipotalamus, leptin merangsang jalur anorexigenic dan mengurangi asupan makanan. Tingkat leptin yan tinggi disirkulasi pada pasien obesitas sebanding dengan IMT, dan menurun secara cepat pada puasa atau pembatasan energi serta jumlah leptin yang rendah bertindak sebagai sinyal keseimbangan energi negatif. Leptin bertindak sebagai insulin sensitizing hormon dan mengurangi kadar lemak miosit, hepatosit dan β sel pankreas. Dalam otot sensitasi insulin dicapai melalui penghambatan sintesis malonil-coA, yang meningkatkan transportasi asam lemak ke dalam mitokondria. Leptin langsung merangsang adenosine monophosphate kinase (AMPK) yang mengaktifkan ATP memproduksi jalur katabolik seperti b-oksidasi, glikolisis, dan menghambat ATP digunakan untuk jalur anabolik.31
Pada pasien PPHNA yang obesitas, kadar leptin tinggi secara langsung berkorelasi dengan keparahan penyakit, dalam hal ini yang dijelaskan adalah konsep resistensi leptin. Alasan secara pasti untuk konsep ini belum sepenuhi dipahami, kemungkinann defects pada sinyal leptin atau transport melewati sawar
darah otak. Dalam sebuah penelitian menggunakan model hewan, dijelaskan bahwa leptin merupakan faktor fibrogenik. Dimediasi oleh transforming growth factor (TGF)-β atau mungkin melibatkan aktivasi langsung hepatic stellate cells (HSC). HSC pada saat aktivasi menghasilkan leptin, yang selanjutnya merangsang fibrogenesis.31
Adiponektin berkorelasi terbalik dengan IMT, IL-6 dan TNF-a berpotensi menghambat ekspresi adiponektin dan tingginya sitokin dalam obesitas dan PPHNA menjelaskan hubungan antara keduanya. Penurunan kadar adiponektin bertepatan dengan terjadinya resistensi insulin dan peningkatan kandungan lemak hati. Sifat insulin sensitizing pada adiponektin disebabkan oleh kemampuannya mengaktivasi AMPK dihepatosit, miosit dan lokal adiposit. Pada gilirannya hal itu meningkatkan oksidasi asam lemak hepatik dengan inaktivasi ACC-1 dan liposisis di jaringan adiposa. Adiponektin juga memiliki efek anti-inflamasi dan menghambat produksi lokal TNF-a dan IFN. Tingkat adiponectin yang rendah kemungkinan mempengaruhi nekrosis sel hati dan berkorelasi dengan keparahan SHNA serta kelainan enzim hati.31