PERANAN NEUROPROTEKTAN PADA STROKE AKUT
A.
A. LATAR LATAR BELAKANGBELAKANG
•
• Pengobatan strok iskemik secara strategis ditujukan kepada 2 dasar :Pengobatan strok iskemik secara strategis ditujukan kepada 2 dasar : (1). Pemulihan aliran darah otak (ADO) dan (2). Perlindungan terhadap sel otak (1). Pemulihan aliran darah otak (ADO) dan (2). Perlindungan terhadap sel otak (neuroproteksi). Maka upaya neuroproteksi untuk mencegah terjadinya/ (neuroproteksi). Maka upaya neuroproteksi untuk mencegah terjadinya/ meluasnya infark otak adalah dengan pemberian obat-obatan neuroprotektan meluasnya infark otak adalah dengan pemberian obat-obatan neuroprotektan sesegera mun
sesegera mungkin dalam mgkin dalam masa tertentu asa tertentu (jendela terap(jendela terapi / i / therapeutic window therapeutic window ).).
•
• Pada strok iskemik terdapat daerah yang mengalami penurunan aliran darahPada strok iskemik terdapat daerah yang mengalami penurunan aliran darah otak regional yang dikenal sebagai penumbra, daerah ini apabila tidak segera otak regional yang dikenal sebagai penumbra, daerah ini apabila tidak segera diobati akan berakibat terjadinya perluasan kematian sel otak
diobati akan berakibat terjadinya perluasan kematian sel otak (infark otak).(infark otak).
•
• Dikenal dua jenis obat-obat neuroproteksi yang didasarkan pada patogenegisDikenal dua jenis obat-obat neuroproteksi yang didasarkan pada patogenegis kerusakan sel otak yaitu (1). Neuroprotektan yang mencegah kematian sel akibat kerusakan sel otak yaitu (1). Neuroprotektan yang mencegah kematian sel akibat iskemik injuri. (2). Neuroprotektan yang mencegah kematian sel akibat reperfusi iskemik injuri. (2). Neuroprotektan yang mencegah kematian sel akibat reperfusi injuri.
injuri.
•
• Sampai saat ini Sampai saat ini penggunaapenggunaan neuroprotektan masih n neuroprotektan masih kontroversial.kontroversial. B.
B. JENIS-JENIS JENIS-JENIS NEUROPROTEKTANNEUROPROTEKTAN 1.
1. NeuroprotektaNeuroprotektan n untuk untuk mencegahmencegah Early Ischemic Injury Early Ischemic Injury 1,2,3,4,51,2,3,4,5..
•
• Antagonis Antagonis NMDA NMDA (N-methyl (N-methyl D-Aspartate)D-Aspartate)
Semua obat antagonis NMDA yang telah diuji coba tidak memberikan Semua obat antagonis NMDA yang telah diuji coba tidak memberikan manfaat.
manfaat. Yang sedang Yang sedang diuji coba diuji coba sampai fase III sampai fase III adalah magnesium denganadalah magnesium dengan dosis 16 mmol MgSO4 diberikan dalam 15 menit, diikuti 65 mmol selama 24 dosis 16 mmol MgSO4 diberikan dalam 15 menit, diikuti 65 mmol selama 24 jam
jam pada pada penderita penderita stroke stroke 12 12 jam jam sejak sejak awal awal serangan serangan (IMAGES (IMAGES :: Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke)
Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke)
•
• Antagonis AMPA.Antagonis AMPA.
Lebih aman dibanding antagonis NMDA, saat ini masih dalam penelitian fase Lebih aman dibanding antagonis NMDA, saat ini masih dalam penelitian fase II.
II.
•
• Na channel blocker, belum ada yang efektif.Na channel blocker, belum ada yang efektif.
•
• K channel modulator, masih diuji coba.K channel modulator, masih diuji coba. BMS-204352.
BMS-204352. dalam dalam trial fase trial fase III, III, BMS CNS-1BMS CNS-123-010 23-010 dalam dalam penelitian.penelitian. POST (Potasium Channel Opener Stroke
POST (Potasium Channel Opener Stroke Trial)Trial)
•
• Ca channel blocker, belum ada yang efektif.Ca channel blocker, belum ada yang efektif.
•
• Free radical scavenger.Free radical scavenger.
Ebselen ( benzisosenasol). Dari uji klinis terbatas memperlihatkan perbaikan Ebselen ( benzisosenasol). Dari uji klinis terbatas memperlihatkan perbaikan pada stroke.
pada stroke.66
•
• Agonis GABA.Agonis GABA.
Chlometiazole, pada uji coba fase III pada stroke iskemik luas memberikan Chlometiazole, pada uji coba fase III pada stroke iskemik luas memberikan perbaikan, sedangkan pada stroke hemoragik, iskemik dan pada pasien yang perbaikan, sedangkan pada stroke hemoragik, iskemik dan pada pasien yang diobati dengan tPA masih diuji coba (CLASS-IHT: The Chlomethiazole Acute diobati dengan tPA masih diuji coba (CLASS-IHT: The Chlomethiazole Acute Stroke Study in Ischemic, Hemorrhagic, and tPA-treated patient)
Stroke Study in Ischemic, Hemorrhagic, and tPA-treated patient)
•
• Stabilisasi membran (lihat poin C)Stabilisasi membran (lihat poin C) 77 a. Citicholin.
a. Citicholin. b. Piracetam. b. Piracetam. 2.
2. NeuroprotekNeuroprotektan untan untuk metuk mencegah ncegah Reperfusion Reperfusion InjuryInjury
•
C.
C. OBAT-OBAT GOLONOBAT-OBAT GOLONGAN NEUROPRGAN NEUROPROTEKTAN YANG OTEKTAN YANG TERDAPAT DITERDAPAT DI INDONESIA
INDONESIA a.
a. Piracetam (2 Piracetam (2 – – oxo-1-pyrolioxo-1-pyrolidine dine acetamide)acetamide) 77
•
• Mekanisme kerja:Mekanisme kerja:
o
o Pada level neuronal :Pada level neuronal :
-- Berkaitan dengan kepala polar phospholipid membranBerkaitan dengan kepala polar phospholipid membran 8,9,108,9,10
-- MemperbaiMemperbaiki ki fluiditas membran sel.fluiditas membran sel. 7,8,9,107,8,9,10
-- MemperbaiMemperbaiki ki neurotransmineurotransmisisi 7,9,7,9,
-- Menstimulasi adenylate kinase yang mengkatalisa konversiMenstimulasi adenylate kinase yang mengkatalisa konversi ADP menjadi ATP
ADP menjadi ATP 1111
o
o Pada level vaskular :Pada level vaskular :
-- Meningkatkan deformabilitas eritrositMeningkatkan deformabilitas eritrosit 1212, maka aliran darah, maka aliran darah otak meningkat
otak meningkat
-- Mengurangi hiper-agregasi plateletMengurangi hiper-agregasi platelet 9,119,11
-- MemperbaiMemperbaiki ki mikrosirkulasimikrosirkulasi 9,119,11
•
• Farmakokinetik:Farmakokinetik:1111
Piracetam diabsorbsi sempurna setelah pemberian oral. Kosentrasi Piracetam diabsorbsi sempurna setelah pemberian oral. Kosentrasi puncak
puncak dalam dalam plasma plasma dicapai dicapai dalam dalam waktu waktu 30–40 30–40 menit, menit, dandan bioavailabili
bioavailabilitas oral tas oral 100%. 100%. Waktu paruh Waktu paruh eliminasi 5–6 eliminasi 5–6 jam, namun jam, namun dapatdapat meningkat pada
meningkat pada usia usia lanjut terutama lanjut terutama pada pada mereka dengan mereka dengan berbagaiberbagai penyakit. Piraceta
penyakit. Piracetam diekskresi m diekskresi melalui urine semelalui urine secara utuh lebih dari 98 %cara utuh lebih dari 98 %
•
• Indikasi:Indikasi:
Strok iskemik akut dalam 7 jam
Strok iskemik akut dalam 7 jam pertama dari onset strokepertama dari onset stroke 1313
•
• Kontra indikasi :Kontra indikasi :
o
o HipersensitiHipersensitivitas vitas terhadap piracetamterhadap piracetam
o
o Penderita dengan gangguan fungsi ginjal yang berat (Penderita dengan gangguan fungsi ginjal yang berat ( creatinine creatinine clearance
clearance < 20 ml/menit)< 20 ml/menit)
o
o Perlu perhatian khusus pada pasien dengan stroke hemoragik danPerlu perhatian khusus pada pasien dengan stroke hemoragik dan gangguan immunitas.
gangguan immunitas.
•
• Efek samping:Efek samping:
Gelisah, irritabilitas, insomnia, ansietas, tremor, dan agitasi. Gelisah, irritabilitas, insomnia, ansietas, tremor, dan agitasi.
•
• Dosis dan cara pemberian :Dosis dan cara pemberian :
Pemberian pertama 12 gram perinfus habis dalam 20 menit, dilanjutkan Pemberian pertama 12 gram perinfus habis dalam 20 menit, dilanjutkan dengan 3 gram bolus intravena per 6 jam atau 12 gram/24 jam dengan dengan 3 gram bolus intravena per 6 jam atau 12 gram/24 jam dengan drip kontinyu sampai dengan hari ke 4. Hari ke 5 sampai dengan akhir drip kontinyu sampai dengan hari ke 4. Hari ke 5 sampai dengan akhir minggu ke 4 diberikan 4,8 gram 3 kali per hari per oral. Minggu ke 5 – 12 minggu ke 4 diberikan 4,8 gram 3 kali per hari per oral. Minggu ke 5 – 12 diberikan 2,4 gram 2 kali sehari peroral
diberikan 2,4 gram 2 kali sehari peroral 1313 b.
b. Citicholin Citicholin (cytidine-5 (cytidine-5 –diphosphocho–diphosphocholine)line) 1414
•
• Mekanisme kerja dan farmakologik:Mekanisme kerja dan farmakologik:
o
o Pada level neuronal:Pada level neuronal:
−
− Mekanisme Mekanisme kerja kerja utama utama citikoline citikoline adalah adalah meningkatkanmeningkatkan pembentukan choline dan menghambat pengrusakan pembentukan choline dan menghambat pengrusakan phosphatydilcholine (menghambat phospholipase)
phosphatydilcholine (menghambat phospholipase) 14,1514,15..
−
−Pada Pada metabolisme metabolisme neuron neuron meningkatkan meningkatkan ambilan ambilan glukosa,glukosa, menurunkan pembentukan asam laktat, mempercepat pembentukan menurunkan pembentukan asam laktat, mempercepat pembentukan asetilkolin dan menghambat radikalisasi asam lemak dalam asetilkolin dan menghambat radikalisasi asam lemak dalam keadaan iskemia
keadaan iskemia 1313..
−
− −
Memelihara asam arachidonat terikat
Memelihara asam arachidonat terikat pada fosfatidilkolinpada fosfatidilkolin
− −
Merangsang pembentukan glutation
Merangsang pembentukan glutation 14,1514,15 yang merupakanyang merupakan antioksidan endogen otak terhadap radikal bebas hidrogen antioksidan endogen otak terhadap radikal bebas hidrogen peroksida dan lipid peroksida
peroksida dan lipid peroksida 1414
−
− Mengurangi peroksidasi lipidMengurangi peroksidasi lipid
− −
Mengembal
Mengembalikan aktivitas ikan aktivitas NaNa++ / K / K++ATP aseATP ase1414
o
o Pada level vaskular.Pada level vaskular.
−
−Meningkatkan aliran darah otak.Meningkatkan aliran darah otak.
−
−Meningkatkan konsumsi OMeningkatkan konsumsi O2.2.
−
−Menurunkan resistensi vaskuler.Menurunkan resistensi vaskuler.
•
• Farmakokinetik:Farmakokinetik:1414
o
o Absorbsi oral hampir 100%, diserap dalam bentuk cytidine danAbsorbsi oral hampir 100%, diserap dalam bentuk cytidine dan choline
choline
o
o BioavailabiBioavailabilitas oral dan litas oral dan i.v. sama.i.v. sama.
o
o Brain up take Brain up take 30 menit .30 menit .
o
o T-max T-max 6 6 jam.jam.
o
o Hasil akhir metabolisme citicoline adalah asetilkolin, glutation, danHasil akhir metabolisme citicoline adalah asetilkolin, glutation, dan phosphatidylcholine.
phosphatidylcholine.
•
• Indikasi:Indikasi:
o
o Strok iskemik daStrok iskemik dalam lam < 24 jam pertam< 24 jam pertama dari onseta dari onset 7,14,167,14,16
o
o Strok hemoragik Strok hemoragik intraserebralintraserebral..
•
• Kontra indikasi:Kontra indikasi: Penderita yang
Penderita yang hipersensihipersensitifitas terhadap tifitas terhadap citicholine.citicholine.
•
• Peringatan dan perhatian:Peringatan dan perhatian:
o
o Dalam keadaan akut dan gawat, citicoline harus diberikan bersama-Dalam keadaan akut dan gawat, citicoline harus diberikan bersama-sama dengan obat-obat yang dapat menurunkan tekanan intrakranial sama dengan obat-obat yang dapat menurunkan tekanan intrakranial atau obat hemostatik, suhu badan dijaga agar tetap rendah.
atau obat hemostatik, suhu badan dijaga agar tetap rendah.
o
o Pada strok hemoragik intraserebral jangan memberikan citicholinePada strok hemoragik intraserebral jangan memberikan citicholine dosis
dosis lebih lebih dari dari 500 500 mg mg sekaligus, sekaligus, jadi jadi harus harus dosis dosis kecil kecil 100 100 mg mg – – 200 mg, 2 – 3
200 mg, 2 – 3 kali sehari.kali sehari.
o
o Pemberian secara intravena harus perlahan-lahan.Pemberian secara intravena harus perlahan-lahan.
•
• Efek samping:Efek samping:
o
o Reaksi hReaksi hipersensitif ipersensitif : : ruam kulruam kulit.it.
o
o Insomnia, sakit kepala, pusing, kejang, mual, anoreksia, nilai fungsiInsomnia, sakit kepala, pusing, kejang, mual, anoreksia, nilai fungsi hati abnormal pada pemeriksaan laboratorium, diplopia, perubahan hati abnormal pada pemeriksaan laboratorium, diplopia, perubahan tekanan darah sementara dan malaise.
tekanan darah sementara dan malaise.
•
• Dosis dan cara pemakaian:Dosis dan cara pemakaian:
Bisa diberikan dalam 24 jam sejak awal stroke. Bisa diberikan dalam 24 jam sejak awal stroke. Untuk strok iskem
Untuk strok iskemik :250 – 1000 ik :250 – 1000 mg/hari, i.v. terbagi mg/hari, i.v. terbagi dalam dalam 2 – 3 kali/hari2 – 3 kali/hari selama 2 – 14 hari,
selama 2 – 14 hari,
Untuk stroke hemoragik : 150-200 mg/hari, i.v, terbagi dalam 2-3 kali/hari Untuk stroke hemoragik : 150-200 mg/hari, i.v, terbagi dalam 2-3 kali/hari selama 2 – 14 hari
selama 2 – 14 hari 5,125,12
KEPUSTAKAAN KEPUSTAKAAN 1.
1. American Academy American Academy of Neurology, of Neurology, Neurology 2001; Neurology 2001; 57; 1592 57; 1592 – – 1602.1602. 2.
2. Diener, HC, AlDiener, HC, AlKhadedr. et alKhadedr. et al. Treatment of Acute Isch. Treatment of Acute Ischemic Stroke wemic Stroke with The Low-ith The Low-affinity, Use-Dependent NMDA Antagomist AR-R15896AR. A Safety and affinity, Use-Dependent NMDA Antagomist AR-R15896AR. A Safety and Tolerability Study. Journal of Neurology, 2002,5: 561-568.
Tolerability Study. Journal of Neurology, 2002,5: 561-568.
3. Goldberg MP. Cellular Mechanism of Brain Injury in Stroke is Glutamate 3. Goldberg MP. Cellular Mechanism of Brain Injury in Stroke is Glutamate
Excitotoxicity still Useful Concept ?, American Annual of Neurology, 2002. Excitotoxicity still Useful Concept ?, American Annual of Neurology, 2002. 4.
4. Pettigrew Pettigrew C. NC. Neuroprotectioneuroprotection, , American American Annual Annual of Nof Neurology, eurology, 20032003 5.
6.
6. Yamaguchi Yamaguchi et al. Ebeleet al. Ebelen in Acute n in Acute Ischemic StrokIschemic Stroke. Stroke 199e. Stroke 1998; 29: 12-18; 29: 12-17.7. 7.
7. Wahlgren Wahlgren N.G.,Thoren N.G.,Thoren M. NeuM. Neuroprotective roprotective Therapy. Therapy. In : In : Current Current Review Review ofof Cerebrovascu
Cerebrovascular. lar. 33rdrd Edition. Butterworth Heinemann. 1999: 173 – Edition. Butterworth Heinemann. 1999: 173 – 183.183. 8.
8. Peuvot J, SchPeuvot J, Schank A, Deleeank A, Deleers M, et al, Pirars M, et al, Piracetam Induced cetam Induced Changes to Changes to MembraneMembrane Physical Properties, 1995, Biochemical Pharmacology, vol.50
Physical Properties, 1995, Biochemical Pharmacology, vol.50 (8), 1129-1134.(8), 1129-1134. 9.
9. Muller W.E., Muller W.E., Koch., ScheueKoch., Scheuer K., et alr K., et al. Effects of . Effects of Pyracetam on Pyracetam on Membrane Membrane FluidityFluidity in The Aged Mouse, Rat, and Human Brain, 1997, Biochemical Pharmacology, in The Aged Mouse, Rat, and Human Brain, 1997, Biochemical Pharmacology, vol 53, 135-140
vol 53, 135-140 10.
10. Muller W.E., Eckert Muller W.E., Eckert A. Pyracetam : A. Pyracetam : Novelty in Unique Mode Novelty in Unique Mode of Action, 1999,of Action, 1999, Pharmacops
Pharmacopsychiatry, Supp 1, ychiatry, Supp 1, Vol.32, 2-9.Vol.32, 2-9. 11.
11. Vernon M.W. Vernon M.W. Sorkin.E.M. Piracetam : Sorkin.E.M. Piracetam : An An Overview of Overview of Its Its PharmacoloPharmacologicalgical Properties and A Review of Its Therapeutic Use in Senile Cognitive Disorder, Properties and A Review of Its Therapeutic Use in Senile Cognitive Disorder, 1991 Drugs and Aging (1) : 17–35.
1991 Drugs and Aging (1) : 17–35.
12. Clark W.M. et al. A Randomized Dose-Response Trial of Cyticholine in Acute 12. Clark W.M. et al. A Randomized Dose-Response Trial of Cyticholine in Acute
Ischemic Stroke Patients. Neurology 1997; 671 – 678. Ischemic Stroke Patients. Neurology 1997; 671 – 678.
13. Orgogozo,JM. Pyracetam Acute Stroke Study (PASS), 1977. 13. Orgogozo,JM. Pyracetam Acute Stroke Study (PASS), 1977. 14.
14. Adibhatla R.M., Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Dempsey R.J. Cyticholine : Cyticholine : NeuroprotecNeuroprotectivetive Mechanisms in Cerebral Ischemia. Journal of Neurochemistry, 2002.80
Mechanisms in Cerebral Ischemia. Journal of Neurochemistry, 2002.80: 12 : 12 – 23.– 23. 15.
15. Adibhatla Adibhatla R.M.,Hatcher JR.M.,Hatcher J.F., Dempsey .F., Dempsey R.J. R.J. Effects of CEffects of Citicoline iticoline on Phospon Phospholipidholipid and Glutathione L
and Glutathione Levels in Transient Cevels in Transient Cerebral Ischemiaerebral Ischemia. . Stroke, 2000;32: 237Stroke, 2000;32: 2376 – 6 – 2381.
2381.
16. Clark W.M et al. Randomized Efficacy Trial of Citicoline in Patients With Acute 16. Clark W.M et al. Randomized Efficacy Trial of Citicoline in Patients With Acute
Ischemic Stroke, 1999; 30: 2592 –
Ischemic Stroke, 1999; 30: 2592 – 2597.2597.
17. Department of Medicine, Kitasato Univ. Sagamihara : Stroke 1988; 19
17. Department of Medicine, Kitasato Univ. Sagamihara : Stroke 1988; 19 :211– 216.:211– 216. 18.
18. International Society International Society for for NeurochemiNeurochemistry, stry, Journal Journal of of NeurochemiNeurochemistry stry 2002;2002; 80;12–23
80;12–23 19.
19. Nagy I. Nagy I. Zs, Zs, The Membrane Hypothesis of The Membrane Hypothesis of Aging; Its Aging; Its Relevance to RecentRelevance to Recent Progress in Genetic Research, 1997, J.Mol Med, 75:
Progress in Genetic Research, 1997, J.Mol Med, 75: 703-714.703-714.
20. Waegemans, T. Colin R.W., Danniau A., et al. Clinical Efficacy of Pyracetam in 20. Waegemans, T. Colin R.W., Danniau A., et al. Clinical Efficacy of Pyracetam in Cognitive Impairment: A Meta-Analysis, 200. Dement Geriatr Cogn Disord Cognitive Impairment: A Meta-Analysis, 200. Dement Geriatr Cogn Disord 13:217-227.