BAB 3. TINJAUAN KHUSUS PT PRADJA PHARIN (PRAFA)
3.3. Production Department
Departemen produksi dipimpin oleh seorang apoteker sebagai manager produksi. Departemen produksi terdiri dari lima subdepartemen yaitu, General
Pharmacy (GP) solid, Sterile Liquid Injection (SLI), betalactam dan cephalosporin, P&G line, serta central packaging. Masing-masing subdepartemen
dipimpin oleh seorang supervisor yang dibantu oleh beberapa section head.
Gambar 3.4 Struktur organisasi Production Department.
PT Prafa memproduksi dua macam produk. Produk yang pertama yaitu produk PT Prafa sendiri yang biasa disebut Original Product dan yang kedua adalah produk Toll Manufacturing, yaitu memproduksi produk untuk perusahaan farmasi lain (Principal) yang bekerja sama dengan PT Prafa. Prinsipal yang bekerja sama dengan PT Prafa seperti P&G, PT Actavis, PT Servier, PT Guardian, PT Ika Pharmindo, PT Meiji, PT Pyridam, PT Lapi, PT Novartis, PT Pharos, PT Novell, PT Nufarindo, dan PT Kalbe Farma.
Kegiatan departemen produksi berdasarkan forecast dari bagian marketing yang dituangkan dalam perencanaan produksi oleh PAC. Kemudian bagian PAC akan mengeluarkan perintah produksi (Production Order, PrO) yang dilengkapi dengan dokumen permintaan bahan baku dan bahan kemas ke gudang (Picking
List), bukti pengeluaran bahan baku dan bahan kemas dari gudang (Production Issue), catatan pengolahan bets (Batch Production Record, BPR) dari PAC.
Departemen produksi melaksanakan produksi di bawah pengawasan QC (IPC). Produk ruahan yang dihasilkan dikirim ke Central Packaging Departement untuk dilakukan pengemasan sekunder, yang selanjutnya dikirim ke gudang obat jadi untuk disalurkan ke distributor.
Tabel 3.1 Daftar contoh original product PT Prafa.
Jenis Bentuk
Sediaan Contoh Produk
Sediaan Non Steril
1. Tablet
Penicillin V, Vicee, Mediamer, Griseofulvin 500 mg, Moloco, Spasmal, Ossopan 200 mg, Ossopan 800 mg,
Paratusin, Stop Cold, Fundamin E, Gastran,Sulprim, Mectan Forte, Glumet, Degirol
2. Kapsul dan
Sirup Kering Urticef 50 mg
Sediaan Steril 1. Infus Fortagyl 100 ml 2. Dry Injection Cefurox 3. Suspension Ready for Injection
Cortison Acetat Injection
4. Solution
Ready for Injection
Paramidon Injection 15 ml, Paradryl Injection 15 ml
Ruangan untuk proses produksi harus memenuhi persyaratan tertentu. Proses produksi dilakukan di white area atau grey area. Produksi steril seperti injeksi dilakukan di ruang kelas A (di bawah LAF/ Laminar Air Flow) dengan latar belakang kelas B. Produksi non steril seperti pembuatan tablet, pengisian kapsul, dan pengemasan primer dilakukan di ruang kelas D yang mempunyai persyaratan jumlah maksimum partikel/m3 (at rest) yang diperbolehkan adalah 3.520.000 (ukuran partikel ≥0,5 μm) dan 29.000 (ukuran partikel ≥5,0 μm). Ruangan untuk pengemasan sentral, kantor, dan gudang termasuk ruang hitam (black area).
Dalam memasuki ruangan produksi ada persyaratan tertentu yang harus dipatuhi. Untuk memasuki ruang kelas D harus mengenakan pakaian dan sepatu
masker. Sedangkan ruang kelas A dan B harus memakai pakaian antistatis poliester dan sarung tangan yang sudah disterilkan serta safety google. Untuk membatasi pertukaran udara suatu ruangan dengan tingkat kebersihan tertentu dengan ruangan lain diperlukan suatu ruang antara sehingga ruangan yang mempunyai tingkat kebersihan lebih tinggi tidak terkontaminasi oleh ruangan dengan tingkat kebersihan lebih rendah. Tata udara produksi untuk produk steril dan nonsteril diatur dengan sistem HVAC (Heating, Ventilating and Air
Conditioning) yang berperan dalam pengaturan jumlah partikel dan mikroba,
suhu, kelembaban, tekanan serta sirkulasi udara yang disesuaikan dengan persyaratan CPOB.
Proses produksi dimulai dengan pemeriksaan line clearance untuk memastikan kesesuaian bahan baku, kesiapan peralatan, dan kondisi ruangan. Setelah proses produksi selesai, dilakukan pembersihan terhadap semua mesin yang dipakai dan diberi label “BERSIH” lengkap dengan nama pelaksana, tanggal pembersihan, masa daluarsa, dan produk terakhir yang diproses.
3.3.1. General Pharmacy (GP) Solid Production
Bagian produksi sediaan GP solid menangani produksi tablet, kaplet, tablet salut gula dan salut film, tablet hisap, tablet effervescent, dan kapsul non-betalaktam serta pengemasan primer seperti blistering dan stripping. Produksi GP
solid menggunakan metode granulasi basah (wet granulation) dan metode
granulasi kering (dry granulation). 1. Granulasi Basah
Proses produksi tablet dimulai dengan proses premixing zat aktif dan filler menggunakan mixer. Premixing pada pengadukan basah dilakukan sebelum menambahkan pengikat dan zat warna. Selanjutnya dilakukan proses granulasi basah (mesh yang biasa digunakan adalah mesh 6 atau 8), kemudian dikeringkan dengan steam FBD. Pada tahap ini dilakukan pemeriksaan kadar air granul oleh bagian produksi. Nilai kadar air granul tergantung dari persyaratan yang ada pada dokumen pengolahan (Batch Production Record/BPR). Setelah dikeringkan,
granul dihaluskan (milling dengan powder mill) atau digranulasi kering dengan
comminutor. Penentuan mesh yang akan digunakan pada granulasi kering
bergantung pada diameter tablet yang akan dicetak. Apabila tablet yang akan dicetak berdiameter kecil, maka digunakan mesh yang lebih tinggi. Setelah dilakukan granulasi kering proses dilanjutkan pada tahap final mixing yaitu penambahan lubrikan dan disintegran. Pengadukan lubrikan dan granul dilakukan dalam waktu yang lebih singkat untuk menghindari banyaknya fines yang terbentuk. Selanjutnya dilakukan proses tabletting/capsule filling.
Gambar 3.5 Alur produksi sediaan solid dengan granulasi basah.
Pada metode granulasi basah ini terdapat metode/teknik spraying. Metode
spraying merupakan modifikasi dari granulasi basah sehingga proses produksi
lebih efisien, yaitu proses premixing dan pengadukan basah dilakukan menggunakan Fluid Bed Granulator. Larutan pengikat yang telah dibuat terlebih dahulu disemprotkan dengan menggunakan Premier mixer melalui sprayer
sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan. Setelah dilakukan uji nilai kadar air granul, dilakukan granulasi kering dengan mesin comminutor, lalu dilakukan final
mixing dan pencetakan. Pada dasarnya semua bahan/konsistensi dan jenis yang
digunakan dalam proses spraying sama halnya dengan proses granulasi basah, namun jumlah pelarut/total binder yang diperlukan lebih banyak. Modifikasi prosedur ini memberikan beberapa keuntungan seperti adanya penghematan man
hours, lead time produksi menjadi lebih singkat, biaya produksi berkurang,
penghematan ruang produksi serta dari segi formulasi diperoleh waktu hancur tablet yang lebih baik.
Gambar 3.6 Alur produksi sediaan solid dengan spraying.
2. Granulasi Kering
Proses produksi tablet dimulai dengan mixing zat aktif, filler, dan lubrikan. Selanjutnya dilanjutkan dengan proses slugging. Setelah itu, dilakukan sieving, kemudian tahapan final mixing dan tabletting. Sebelum dimulai proses pengadukan basah, final mixing, tabletting (filling capsule), coating, dan
stripping maka dilakukan pemeriksaan line clearance dan ditandatangani oleh
Control (IPC). Bagian produksi akan melakukan IPC pada akhir pengeringan
dengan memeriksa kadar air granul (Loss On Drying/LOD), sedangkan bagian QC akan mengambil sampel pada tahap final mixing pada titik atas, tengah dan bawah untuk pemeriksaan homogenitas kadar. Proses produksi dapat dilanjutkan bila granul final mix sudah ada pernyataan released dari QC. Kemudian dilanjutkan dengan proses pencetakan tablet atau pengisian kapsul lalu dilakukan pengemasan primer (blistering/stripping). Pada tahap pencetakan, bagian QC melakukan IPC meliputi variasi bobot, bobot rata-rata, waktu hancur, friabilitas, ketebalan, dan kekerasan. Selain itu juga dilakukan pemeriksaan kadar zat aktif, keseragaman bobot, disolusi, dan angka kuman (bila diperlukan). Untuk produk yang memerlukan penyalutan, setelah proses pencetakan dan mendapat izin
released QC maka akan memasuki tahap coating kemudian pengemasan primer
(blistering/stripping).
Gambar 3.7 Alur produksi sediaan solid dengan
granulasi kering.
Terdapat dua jenis proses coating yang dilakukan, yaitu sugar coating dan
(seal coat), sub coat (dalam hal ini penambahan bobot banyak),
smoothing/colouring (dalam hal ini penambahan bobot sedikit), dan polishing.
Pada lapisan isolasi terdapat parameter kritis yaitu core harus tertutup sempurna dengan lapisan seal coat sehingga core tidak terkena dengan lapisan sub coat (gula hidrofilik) yang dapat menyebabkan tablet rusak. Pada proses film coating, material dilarutkan dengan bahan pelarut organik dan water soluble sebagai lapisan isolasi dan sebagai lapisan film digunakan Eudragit dan Pharmacoat. Proses film coating dimulai dengan pembuatan larutan, kemudian larutan dihomogenisasi lalu disaring. Cairan ini selanjutnya disemprotkan pada core melalui peristaltic pump.
Setelah melewati proses tabletting maupun coating, tablet kemudian dikemas primer (stripping/blistering). Selama proses stripping/blistering, dilakukan pemeriksaan secara visual, meliputi tampilan hasil sampling, penandaan nomor batch, dan tanggal kadaluarsa. Selain itu juga dilakukan uji kebocoran oleh petugas QC. Selanjutnya produk dapat dikirim ke bagian pengemasan sentral untuk dilakukan pengemasan sekunder.
3.3.2 Sterile Liquid Injection (SLI) Production
Sterile Liquid Injection (SLI) menangani produksi sediaan injeksi,
suspensi (vial), liquid (ampul), tetes mata, tetes telinga, dan infus (100 ml). Proses produksi SLI menggunakan dua cara yaitu aseptis dan sterilisasi akhir. Untuk bahan aktif yang tidak tahan panas dilakukan teknik aseptis sedangkan yang tahan panas dilakukan sterilisasi akhir. Proses pengisian untuk produk aseptis dilakukan pada ruangan kelas A di bawah LAF (Laminar Air Flow) dengan latar belakang kelas B.
Proses produksi sediaan SLI dimulai dengan pencucian wadah (ampul/vial/botol infus) yang dilakukan sehari sebelumnya dengan menggunakan WFI (Water For Injection). Setelah dicuci, wadah akan disterilisasi dengan menggunakan oven (suhu 215 oC selama 2 jam), sedangkan alat-alat non gelas
seperti baju steril, sarung tangan dan rubber stopper disterilisasi menggunakan autoklaf (121 oC selama 1 jam).
Gambar 3.8 Alur produksi sediaan steril.
Penimbangan bahan untuk sediaan injeksi dan mixing dilakukan di grey
area di bawah LAF. Proses mixing terdiri dari proses pelarutan dan pencampuran
bahan obat yang telah ditimbang. Setelah itu dilakukan filtrasi dengan prefilter 0,45 μm dan absolut filter 0,2 μm. Kemudian dilakukan sampling oleh QC untuk pemeriksaan pemerian, pH dan kadar zat aktif. Setelah released, dilanjutkan dengan proses filling pada kelas A, yaitu pengisian larutan ke dalam wadah primer steril. Untuk pengisian dry injection dilakukan di dalam filling cabinet dengan RH < 30% (low humidity) dan suhu ruang steril < 25 oC. Setelah itu dilakukan proses
rubbering dan sealing cap. Uji sterilitas dilakukan dengan menginkubasi sampel
produk pada media yang sesuai selama 14 hari.
Proses selanjutnya adalah inspeksi, yang dilakukan secara manual dengan melihat partikel-partikel pengotor berupa benang, pecahan kaca dan kotoran hitam. Inspeksi lain berupa penyeleksian terhadap seal-cap yang rusak, bocor,
Vial aseptis mixing filling rubbering seal cap inspection Ampul aseptis mixing filling inspection Sterilisasi Akhir mixing filling sterilisasi akhir 121°C, 15 menit uji kebocoran inspection Botol sterilisasi akhir mixing filling rubbering seal cap sterilisasi akhir 121°C, 15 menit inspection
mulut vial yang pecah ketika di-seal cap dan vial yang kotor sebelum dilakukan pengemasan sekunder.
3.3.3 Betalactam and Cephalosporin Production
Produksi sediaan betalaktam dan sefalosforin dilakukan pada bangunan yang terpisah dengan bangunan produksi lainnya. Unit produksi betalaktam dan sefalosforin dipisahkan oleh gudang kemas PT Prafa. Masing-masing unit produksi mempunyai gudang, ruang timbang, laundry, kantin, pengemasan (packaging), dan toilet yang hanya khusus digunakan oleh para karyawan yang bekerja pada produksi betalaktam dan sefalosforin.
Sediaan-sediaan yang diproduksi bagian betalaktam dan sefalosforin antara lain dry syrup, tablet, dry injection, dan kapsul. Proses produksi solid betalaktam dan non solid betalaktam hampir sama, yang membedakan adalah pada metode granulasi. Proses produksi solid betalaktam dan sefalosporin tidak menggunakan metode granulasi basah tetapi granulasi kering (dry granulation) dan cetak langsung. Hal ini disebabkan sifat bahan aktif golongan betalaktam yang mudah terhidrolisis.
Bangunan betalaktam- sefalosforin dirancang agar tekanan di koridor lebih tinggi dari ruang produksi sehingga udara mengalir masuk ke dalam ruang produksi serta alur masuk dan alur keluar karyawan yang terpisah. Hal ini dilakukan untuk mencegah terjadinya kontaminasi silang karena senyawa betalaktam dan sefalosporin dapat menyebabkan reaksi alergi hingga shock
anafilaksis pada orang yang hipersensitif terhadap antibiotik tersebut.
Pencegahan kontaminasi produk juga terlihat pada peraturan terhadap karyawan, yaitu setiap karyawan yang akan meninggalkan bangunan tersebut diharuskan mandi terlebih dahulu sebelum keluar area produksi. Selain itu, pengolahan limbah terhadap sisa produksi betalaktam juga terlebih dahulu mengalami proses pre-treatment untuk memecah cincin beta pada struktur betalaktam.
3.3.4 Central Packaging (Pengemasan Sentral)
Pengemasan merupakan tahap akhir proses produksi. Terdapat dua tahap proses pengemasan, yaitu :
1. Pengemasan primer : pengemasan yang berhubungan/kontak langsung dengan produk. Proses ini dilakukan oleh masing–masing sub bagian produksi dan dilakukan di grey area atau white area.
2. Pengemasan sekunder : pengemasan yang tidak berhubungan/kontak langsung dengan produk dan dilakukan di black area. Seluruh produk yang telah dikemas dengan kemasan primer dikirim ke pengemasan sentral untuk dilakukan pengemasan sekunder.
Bagian pengemasan sentral dibagi menjadi dua bagian, yaitu pengemasan produk non betalaktam dan pengemasan produk betalaktam dan sefalosforin. Bagian ini dikepalai oleh seorang supervisor.
Sebelum pengemasan sekunder, dilakukan sortir untuk memisahkan produk yang tidak memenuhi syarat untuk dilakukan pengemasan sekunder. Produk yang tidak memenuhi syarat dicatat dan dilaporkan oleh supervisor
pengemasan sentral, kemudian dikembalikan ke bagian produksi untuk dilakukan restripping.
Bagian kemas sentral memiliki dua kegiatan utama yaitu persiapan dan pengemasan. Line clearance dilakukan terlebih dahulu sebelum melaksanakan kegiatan utama. Alur proses pengemasan sekunder yaitu bagian PAC mengeluarkan PrO (untuk bagian proses produksi), PDRS (Packaging Direction
Record Secondary), dan Picking List yang ditujukan pada bagian pengemasan
sentral untuk mengambil material kemas dari gudang bahan kemas. PrO dan
Picking List dikirim ke bagian gudang bahan kemas tiga hari sebelum pengemasan
(H-3). Pada dua hari sebelum pengemasan, gudang akan mengirimkan bahan kemas ke bagian pengemasan sentral. Setelah bahan kemas datang disertai dengan PI dari bagian gudang, sehari sebelum pengemasan dilakukan penandaan (coding) (meliputi penomoran batch, manufacturing date, harga eceran tertinggi,
pemberian tanggal kadaluarsa pada label dan kemasan sekunder) menggunakan mesin coding dan folding (untuk pelipatan brosur dan leaflet). Cara coding yaitu satu kemasan di-coding terlebih dahulu kemudian dikoreksi lalu ditandatangani oleh group leader, petugas IPC, dan operatornya. Setelah itu, coding dapat dilanjutkan untuk semua kemasan. Kemasan kemudian dimasukkan ke dalam satu ruangan dan jika diambil harus dicatat oleh line leader sebagai bukti. Kemudian pengemasan dimulai dan dilakukan berdasarkan PDR.
Gambar 3.9 Alur pengemasan sekunder.
Pada saat pengemasan, IPC dilakukan tiap jam di setiap tahap dan inspeksi dilakukan setelah pengemasan selesai (sebelum dimasukkan ke shipper). Setelah itu, dilakukan penimbangan menggunakan alat timbang yang telah diverifikasi setiap hari seperti yang terdapat dalam SOP. Sebelum menimbang (tiap hari walau nomor batch sama), operator mengambil 10 box berikut isinya dan ditimbang, kemudian mengambil isinya dan hanya menimbang box saja untuk mengetahui variasi berat box yang digunakan. Penyimpangan penimbangan master box tidak boleh sama atau lebih dari berat 1 unit box. Setelah penimbangan selesai, bagian kemas sentral akan membuat dokumen PHP (Pengiriman Hasil Produksi) untuk diserahkan ke gudang obat jadi dan memasukan data ke sistem EXACT. Produk jadi tersebut belum released secara resmi. Produk jadi dinyatakan released apabila tiga dokumen telah terkumpul di QA, yaitu dispensary, produksi, dan pengemasan sentral serta tidak ada penyimpangan.
3.3.5 Line P&G
Line P&G terpisah dari produksi PT Prafa karena kegiatan produksinya dalam skala (batch size) besar sehingga untuk produk P&G memiliki jalur produksi sendiri. Terdapat tiga jenis produk yang diproduksi pada line P&G, yaitu:
1. Formula 44, ada 3 varian yaitu F44 adult, F44 anak-anak dan F44 DT (Day Time). Masing-masing ada dalam kemasan botol (ukuran 27 ml, 54 ml, 100 ml) dan dalam kemasan sachet (ukuran 7 ml) hanya untuk F44 DT.
2. Vicks Vaporub, dalam kemasan ukuran 10 gr dan 50 gr. 3. Vicks Inhaler.
Proses produksi di line P&G menggunakan sistem automatic line yaitu proses pembuatan produk mulai dari bahan awal, pengisian, pengemasan primer dan sekunder, secara langsung berurutan dan tidak terputus. Hal ini ditujukan untuk meningkatkan efektivitas dan efisiensi produk. Hal ini pulalah yang membedakannya dengan proses pengemasan produk Prafa, yaitu untuk produk Prafa setelah dilakukan pengemasan sekunder, produk harus dikirim ke pengemasan sentral untuk dilakukan pengemasan sekunder sedangkan untuk produk P&G langsung dikemas di area produksi P&G.