Protokol Pemeriksaan ENMG pada neuropati medianus
II.3. CARPAL TUNNEL SYNDROME PADA DIABETES MELLITUS
II.4.1. Struktur Methylcobalamin
Vitamin B12 merupakan istilah untuk sekelompok zat yang mengandung cobalt sebagai ion sentral pada suatu cincin corrin, yang disebut juga sebagai cobalamin. (Aguilar,2008) Vitamin B12 atau cyanocobalamin merupakan suatu koenzim . Suatu bagian dari molekulnya dikenal sebagai inti corrin yang mengikat atom kobalt, analog dengan heme pada hemoglobin yang mengikat atom ferrum. Inti corrin bersama atom lain membentuk cobalamin yang merupakan bagian dari vitamin B12. Terdapat berbagai bentuk cobalamin tergantung gugus yang terikat dengan molekul utamanya. Methylcobalamin adalah cobalamin yang berikatan dengan gugus metil. (Meliala,2008)
Bentuk utama vitamin 12 yang highly crsytallizable dan mengandung cyanide, yaitu cyanocobalamin (CNCbl) merupakan bentuk yang relatif stabil dan tampaknya tidak memiliki fungsi fisiologis sendiri. Derivatif vitamin B12 yang penting adalah bentuk koenzim organometalik yang lebih labil secara kimia, yaitu adenosylcobalamin (2,5’-deoxy-5’-adenosylcobalamin,AdoCbl) dan methylcob(III)alamin (3,MeCbl) begitu pula derivatif yang inorganik yaitu aquocob(III)alamin (dalam bentuk chloride 4+.Cl-,H2Ocbl.Cl) dan hydroxycob(III)alamin (5,HOCbl). (gambar 11) (Kelly,1997; Krautler, 1998; Eisai,Co Ltd,2007).
Gambar 11. Struktur vitamin B12
Dikutip dari : Aguilar,F., Charrondiere,U., Dusemund,B., Galtier,P., Gilbert,J., Gott,D.M., Grilli,S., Guertler,R., Kass,G.E.N., Koenig,J., Lambré,C. Larsen,J.C., Leblanc,J.C., Mortensen,A., 2008.
Scientific opinion. On 5’-deoxyadenosylcobalamin and methylcobalamin as sources for vitamin B12
added as a nutritional substance in food supplements. The EFSA Journal 815: 1-21.
Hanya ada dua cobalamin yang aktif sebagai koenzim, yaitu adenosylcobalamin dan methylcobalamin. Tubuh manusia mempunyai kemampuan untuk mengubah cobalamin menjadi salah satu bentuk aktif tadi. Cyanocobalamin (molekul sianida terikat pada B12) adalah bentuk tersering yang dijumpai pada suplemen makanan karena mempunyai struktur yang paling stabil. Dalam tubuh cyanocobalamin akan diubah menjadi salah satu bentuk cobalamin aktif. (Meliala,2008)
II.4.2. Farmakokinetik
Bukti-bukti menunjukkan bahwa methylcobalamin digunakan dengan lebih efisien dibanding cyanocobalamin untuk meningkatkan kadar salah satu bentuk
koenzim dari vitamin B12. Bukti-bukti juga menunjukkan absorpsi yang serupa dari
methylcobalamin setelah pemberian oral. Jumlah cobalamin yang terdeteksi setelah pemberian methylcobalamin dosis kecil secara oral serupa dengan setelah pemberian cyanocobalamin; namun lebih banyak cobalamin yang terakumulasi di jaringan hepar setelah pemberian methylcobalamin. Ekskresi methylcobalamin melalui urin sekitar sepertiga dibandingkan dengan dosis cyanocobalamin yang sama, menunjukkan retensi jaringan yang lebih besar. Dosis untuk penggunaan klinis adalah 1500-6000 mcg. Tidak dijumpai manfaat terapeutik dengan dosis diatas dosis maksimum ini. Methylcobalamin dapat digunakan secara oral, intramuskular dan intravena. Methylcobalamin menunjukkan tolerabilitas yang tinggi dan tidak ada toksisitas yang diketahui. (Bachmann, 2001;Kelly 1997)
Melalui pemberian secara oral, methylcobalamin diabsorbsi melalui saluran cerna. Setelah pemberian dosis tunggal 1500 mcg kepada seorang dewasa sehat konsentrasi maksimum 255 pg/mL akan dicapai dalam 3,6 jam. Setelah pemberian intravena dengan dosis 500 mcg/hari selama 10 hari, total konsentrasi serum meningkat dari 3,9 1,2 ng/mL setelah 24 jam dan 6,8 1,5 ng/mL setelah 3 hari. Konsentrasi ini cenderung dipertahankan sampai pemberian dosis terakhir. Waktu paruh serum setelah pemberian dosis tunggal 1500 mcg adalah 12,5 jam. (Meliala, 2008)
Setelah pemberian dosis tunggal secara oral pada individu dewasa yang sehat dengan dosis 120 mcg dan 1500 mcg saat puasa, kadar puncak vitamin B12 dalam serum dicapai setelah 3 jam untuk kedua dosis dan ini bersifat dose- dependent. Empat puluh hingga 80 % dari jumlah total vitamin B12 yang dieksresikan di urin dalam 24 jam pertama setelah pemberian terjadi dalam 8 jam
pertama. Setelah pemberian methylcobalamin dengan dosis 1500 mcg per hari selama 12 minggu berturut-turut dan perubahan pada konsentrasi B12 total pada serum diukur 4 minggu setelah pemberian terakhir. Konsentrasi serum meningkat dalam 4 minggu pertama setelah pemberian hingga dua kali dibanding kadar awal. Konsentrasi serum menurun setelah pemberiaan terakhir (12 minggu), namun tetap lebih tinggi 1.8 kali dibanding 4 minggu setelah pemberian terakhir. (Esai Co LTd, 2007)
Tanaka et al (1981) (cited in Meliala,2008) melakukan penelitian tentang profil farmakokinetik methylcobalamin. Didapatkan data bahwa setelah pemberian oral dosis tunggal 3000 mcg kadar serum cobalamin meningkat 150 sampai 160% setelah 3 jam pemberian dan selanjutnya menurun secara gradual. Tidak ada perbedaan kadar serum yang signifikan antara 4 sediaan cobalamin (cyanocobalamin, hidroxycobalamin, adenocylcobalamin, dan methylcobalamin). Eksresi urin sampai 8 jam setelah pemberian berkisar antara 1,3 sampa 1,9 mcg. Pemberian cobalamin dalam dosis tinggi sebagian akan diabsorbsi dalam bentuk tak terkonjugasi dan sebagian diekskresi dalam urin. Pemberian cobalamin oral 1500 mcg selama 4 minggu menunjukkan peningkatan kadar dalam serum sebanyak dua kali lipat dibanding kontrol. Dua belas minggu setelah pemberian injeksi methylcobalamin intramuskuler 3 kali seminggu kadarnya dalam serum dan urin meningkat dengan jelas. Kadar serum dan urin meningkat 15 kali dalam 4 minggu dan 30 kali dalam 12 minggu. Dari 4 sediaan cobalamin, cyanocobalamin menunjukkan tingkat peningkatan kadar serum yang paling lambat, diikuti methylcobalamin, adenocylcobalamin dan hydroxycobalamin, Di lain pihak
cyanocobalamin menunjukkan tingkat eksresi urin paling tinggi, diikuti methylcobalamin, hydroxycobalamin dan adenocylcobalamin. (Meliala, 2008).
II.4.3. Farmakodinamik
Vitamin B12 memegang peranan spesifik pada metabolisme asam amino. Koenzim vitamin B12 mengkatalisasi reaksi enzimatis methylmalonyl-coenzyme A menjadi succinyl-coenzyme A, dan methylcobalamin berfungsi sebagai kofaktor enzim yang mengkatalisasi metilasi pada ugus sulfur homosistein menggunakan gugus metil dari N5-methyltetrahydrofolat, yang memproduksi tetrahydrofolate dan methionine. (Aguilar,2008;Krautler,1998)
Methylcobalamin adalah kofaktor enzim methyonine synthase yang berfungsi dalam reaksi transfer metil untuk regenerasi metionin dari homosistein. Methylcobalamin (CH3 –B12) dipakai oleh tubuh lebih efisien daripada
cyanocobalamin (CN-B12). (Meliala, 2008)
Gambar 12. Reaksi enzimatis yang melibatkan methylcobalamin
Dikutip dari : Krautler,B. B12 oenzymes, the central theme. In: Krautler,B., Arigoni,D., Golding,B.T. 1998. Vitamin B12 and B12 proteins. Wiley. New York.
Methylcobalamin adalah bentuk cobalamin yang aktif secara biologis, artinya methylcobalamin dapat langsung dipakai oleh tubuh dalam reaksi kimiawi tertentu untuk mencapai tujuan tertentu. Hepar tidak mengubah cyanocobalamin, bentuk konservatif dari cobalamin, menjadi methylcobalamin dalam jumlah yang cukup sesuai kebutuhan tubuh dalam memperbaiki kerusakan neurologis. Beberapa penelitian, walaupun dalma skala kecil, menunjukkan bahwa untuk memperbaiki kerusakan saraf dibutuhkan dosis tinggi, dan belum ditemukan adanya kisaran dosis toksis dari methylcobalamin. Methylcobalamin mengalami transpor lebih baik dalam organel sel saraf dibanding cyanocobalamin. Secara spesifik, methylcobalamin bertindak sebagai donor metil langsung pada reaksi metilasi DNA. Methylcobalamin juga menstabilisasi protein enzim methionine synthetase pada kondisi defisiensi cobalamin. (Meliala,2008).