POLA EKSPRESI HER 2 DAN GRADING HISTOPATOLOGI
PADA PENDERITA KANKER PAYUDARA
DI RSUP H.ADAM MALIK MEDAN
PENELITI
JOSUA PARTOGI SAING
DIVISI BEDAH ONKOLOGI
DEPARTEMEN ILMU BEDAH FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
KARYA TULIS TUGAS AKHIR
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS BEDAH
DEPARTEMEN ILMU BEDAH FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa, atas berkat dan
anugerah Nya saya berkesempatan mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Bedah di
Departemen Ilmu Bedah Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara dan RSUP H.Adam
Malik Medan sebagai tempat pendidikan, serta kesempatan yang diberikan Nya dalam menyusun
dan menyelesaikan penelitian ini sebagai salah satu syarat akhir pendidikan.
Rasa hormat dan ucapan terima kasih, saya sampaikan kepada Dr. Kamal Basri Siregar
SpB(K)Onk, Dr. Emir Taris Pasaribu SpB(K)Onk dan seluruh staf di Divisi Bedah Onkologi
RSUP H.Adam Malik Medan, yang senantiasa memberi bimbingan dalam penulisan penelitian
tugas akhir sehingga penelitian ini dapat diselesaikan.
Ucapan terima kasih dan penghargaan saya sampaikan kepada Prof. DR.Dr.Aznan Lelo
PhD,SpFK sebagai konsultan Metodologi Penelitian yang telah meluangkan waktu dalam
membantu menyelesaikan penelitian ini.
Ucapan terima kasih dan penghargaan saya sampaikan kepada Dr. Jamaluddin SpPA,
Dr.Sumondang Pardede SpPA, Junaidi serta pegawai Laboratorium Patologi Anatomi yang telah
meluangkan waktu, tenaga dan pikirannya dalam membantu menyelesaikan penelitian ini.
Rasa hormat dan ucapan terima kasih saya sampaikan kepada Prof.Dr.Bachtiar Surya
SpB-KBD sebagai Ketua Departemen Ilmu Bedah FK USU/RSUP H.Adam Malik Medan dan
Rasa hormat dan ucapan terima kasih saya sampaikan kepada Dr.Emir Taris Pasaribu
SpB(K)Onk, sebagai Ketua Program Studi Ilmu Bedah dan Ketua Divisi Bedah Onkologi FK
USU/RSUP H.Adam Malik Medan , Dr.Asrul Simangunsong SpB-KBD, sebagai Sekretaris
Program Studi Ilmu Bedah dan Dr.Erjan Fikri SpB,SpBA sebagai Sekretaris Departemen Ilmu
Bedah, yang telah memberi kesempatan kepada penulis dalam mengikuti program pendidikan
ini.
Rasa hormat dan ucapan terima kasih saya sampaikan kepada guru-guru saya
DR.Dr.Humala Hutagalung SpB(K)Onk, Dr.Gerhard Panjaitan SpB(K)Onk, Dr.Riahsyah
Damanik SpB(K)Onk, Dr.Albiner Simarmata SpB(K)Onk, Dr.Suyatno SpB(K)Onk, Dr. Tiur
Purba SpB serta pegawai di Divisi Bedah Onkologi yang telah membimbing dan membantu saya
dalam menyelesaikan penelitian ini.
Ucapan terima kasih dan penghargaan saya sebesar-besarnya kepada guru-guru saya
Prof.dr.Hafas Hanafiah SpB,SpOT(K)FICS, Prof.dr.Nazar Moesbar SpB,SpOT(K), Prof.dr.Adril
A.Hakim SpS,SpBS(K), Prof.dr.Gofar Sastrodiningrat SpBS(K), Prof.dr.Iskandar Djapardi
SpBS(K), dr.Ismet SpB, dr.Asmui Yosodiharjo SpB,SpBA, dr.Mahyono SpB,SpBA, dr.M.Iqbal
Pahlevi Nst SpBA, dr.Syahbuddin Harahap SpB, dr.Harry Soedjatmiko SpBTKV, dr.Marshal
SpBTKV, dr.Doddy Prabisma Pohan SpBTKV, dr.Ronald Sitohang SpB, dr.Bungaran
Sihombing SpU, dr.Syah Mirsya Warli SpU, dr.Chairiandi Siregar SpOT, dr.Nino Nst SpOT,
dr.Edy Sutrisno SpBP, dr.Frank B.Buchari SpBP, dr.Jaelani SpBP, dr.Liberti Sirait SpB-KBD,
dr.Budi Irwan SpB-KBD, dr.Adi Muradi Muhar SpB-KBD, dr.Ridha Darmajaya SpBS,
dr.Mahyudanil SpBS dan yang lain yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu yang tanpa
pamrih telah memberikan bimbingan, koreksi dan saran-saran kepada saya selama menngikuti
Ucapan terima kasih dan penghargaan kepada senior-senior yang lebih dahulu
menyelesaikan program pendidikan dan teman-teman peserta program pendidikan yang
bersama-sama menjalani suka duka selama pendidikan.
Rasa syukur dan terima kasih sebesar-besarnya saya persembahkan untuk kedua orang
tua saya tercinta,Ayahanda Prof.Dr.Bistok Saing SpA(K) dan Ibunda Elisabeth Panggabean atas
segala jerih payah, pengorbanan, pengertian, nasehat serta semangat beliau berdua dalam
mengasuh, membimbing dan mendidik saya. Demikian juga kepada abang, kakak dan kakak ipar
saya yang telah memberi bantuan moral maupun materil selama saya mengikuti program
pendidikan ini.
Semoga ilmu dan keterampilan yang telah saya dapatkan, bantuan dan kemurahan hati
yang telah diberikan kepada saya selama mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis Bedah,
dapat menjadi bekal untuk melayani masyarakat.
Akhirnya hanya kepada Tuhan Yang Maha Esa jualah kita kembali, semoga kita semua
senantiasa diberkati dan diberi perlindungan.
Penulis
DAFTAR ISI
3.2 Lokasi dan Waktu Penelitian
3.3 Objek Penelitian
3.3.1 Sampel
3.3.2 Kriteria inklusi
3.4 Pelaksanaan Penelitian
BAB IV HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
4.1 Hasil Penelitian
4.2 Pembahasan
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN
5.1 Kesimpulan
5.2 Saran
DAFTAR PUSTAKA
LAMPIRAN I Daftar isian penelitian
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 LATAR BELAKANG
Kanker payudara salah satu kanker yang sering di alami wanita di seluruh negara,terutama
negara berkembang dan masih berperan sebagai penyebab kematian pada wanita masa
pertengahan.
Di Amerika serikat tahun 2005, ditemukan kasus baru berkisar 212.390 kasus dan sekitar
40.870 meninggal (Zager SJ et al,2006). Di Eropa tahun 2006 ditemukan 429.900 kasus baru
dengan proporsi sekitar 13,5% dari keseluruhan penderita kanker yang baru Sedangkan di
Indonesia kanker payudara merupakan kedua tertinggi setelah kanker leher rahim dengan insiden
relatif sebesar 12,6% menurut data dari Pathology Based Cancer Registries dengan ASCAR
(Age Standarize Cancer Ratio) sebesar 17,46% dan diperkirakan di Indonesia akan dijumpai
minimal 20 ribu kasus baru tiap tahunnya.
Kanker payudara masih merupakan masalah kesehatan karena etiologi yang belum jelas dan
banyaknya faktor pendukung dan terutama minimnya pengetahuan masyarakat sendiri mengenai
penyakit ini, mengakibatkan penderita datang dalam keadaan stadium lanjut, hal ini juga
mungkin disebabkan karena kurangnya informasi, letak geografis, pendidikan, banyaknya iklan
yang menerangkan pengobatan alternatif serta kurangnya alat diagnosis seperti mammografi,
USG maupun dari segi keterampilan tenaga medis dalam mendiagnosis keganasan payudara.
(200 juta populasi). Pada penelitian Muchlis Ramli dkk di RSCM, per tahun mendapatkan
stadium IIIA & IIIB sebanyak 43,4% dan stadium IV sebanyak 14,3% yang merupakan stadium
lanjut, berbeda dengan negara maju dimana kanker payudara ditemukan lebih banyak pada
stadium dini.
Oleh karena penderita kanker payudara datang dalam keadaan stadium lanjut maka periode
bebas penyakit dan peningkatan harapan hidup semakin rendah serta kepatuhan pengobatan dari
penderita sendiri yang kurang, menyebabkan ketidakberhasilan pengobatan. Namun dengan
berkembangnya pengetahuan dan penanganan kanker payudara serta pemeriksaan faktor
prognostik seperti tumor marker dan status hormonal reseptor sehingga modalitas terapi kanker
payudara semakin baik yang secara umum meliputi operasi, kemoterapi, radioterapi, terapi
hormonal, maupun terapi target yang akhir ini semakin banyak penelitian yang bertujuan
menghambat proses pertumbuhan sel-sel kanker.
Akhir-akhir ini telah banyak penelitian mengenai faktor pertumbuhan tumor, seperti telah
teridentifikasinya overekspresi HER 2 pada kanker payudara yang berperan sebagai faktor
pertumbuhan sel tumor dan sering dikaitkan dengan akselerasi sel maupun proliferasi sel,
sehingga meningkatkan rekurensi dan menurunkan overall survival. Dengan ditemukannya
faktor pertumbuhan tumor dan jalurnya sehingga terapinya menjadi spesifik yang dikenal dengan
target terapi. (DeVita Jr.VT,2008)
Terapi target ini bekerja langsung di reseptor HER 2 dan terbukti memiliki aktivitas anti
tumor pada kanker payudara dengan overekspresi HER 2 yang positif walaupun overekspresi
Diharapkan dengan penanganan kanker payudara secara rasional akan meningkatkan dan
memperbaiki angka morbiditas dan mortalitas.
1.2 IDENTIFIKASI MASALAH
Saat ini pemeriksaan HER 2 telah dilakukan secara rutin sebagai faktor prediktif dan
prognostik pada penderita kanker payudara di Amerika Serikat (Symmans WF & Bernstam
FM,2008). Namun di Rumah Sakit Haji Adam Malik Medan belum dilakukan pemeriksaan
HER 2 secara rutin untuk mendukung faktor prognosis dan prediktif dengan harapan dapat
dilakukan penanganan multimodal serta individual.
1.3 PERUMUSAN MASALAH
Masih belum ada data pemeriksaan HER 2 pada kanker payudara di RS H.Adam Malik Medan
dalam rangka mendukung prognosis dan prediktif faktor maupun strategi pengobatan
selanjutnya pada penderita kanker payudara.
1.4 TUJUAN PENELITIAN
Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pola ekspresi HER2 dan grading histopatologi pada
penderita kanker payudara.
1.5 KONTRIBUSI PENELITIAN
Diharapkan penelitian ini dapat menambah wawasan bagi penulis , sejawat calon ahli bedah dan
ahli bedah tentang pola ekspresi HER 2, grading histopatologi serta sifat-sifat biologi molekuler
pada kanker payudara stadium III untuk kepentingan ilmiah dan pelayanan kesehatan bedah
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
Kanker payudara bukan merupakan penyakit yang homogen, namun sangat heterogen
yang dapat berasal dari beberapa subtipe tumor dengan sifat-sifat natural yang berbeda sehingga
dapat mempengaruhi penanganan.
HER 2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) merupakan suatu protooncogene
golongan Erb B dari transmembrane tyrosin kinase yaitu suatu reseptor yang berperan dalam
faktor pertumbuhan dan bekerja pada intrasel ataupun ekstrasel. Pada intrasel HER 2 aktif
melalui tyrosin kinase pathway yang dapat meregulasi aspek-aspek penting dari fisiologi,
proliferasi dan diferensiasi sel. Sedangkan pada ekstrasel HER 2 sebagai koreseptor dan
memfasilitasi signal transduksi sebagai bagian dari heterodimer complex yang terbentuk setelah
pengikatan ligand.(Harold JB,2005)
Amplifikasi HER 2 berhubungan dengan elemen genetik pada kromosom 17 yang
menyebabkan peningkatan pada ekspresi HER 2 di permukaan sel tumor payudara. Overekspresi
HER 2 menyebabkan transformasi pertumbuhan sel dan mengakselerasi proliferasi
DNA.(Harold JB,2005;Mukohara T & Jannet AP,2007)
Overekspresi HER 2 mendukung pembentukan reseptor homodimer dan heterodimer
termasuk HER2 itu sendiri dengan perbedaan signal dari normal. Overekspresi dan amplifikasi
terjadi selama pertumbuhan tumor dan setelah itu HER 2 phenotype menetap sepanjang invasi
HER 2 menjadi indikasi klinis yang relevan oleh karena HER 2 positif pada kanker
payudara memiliki prognosis yang jelek dibandingkan HER 2 negatif,dan diperkirakan
20%-30% HER 2 positif pada kanker payudara. (Deena MA & Vahdat TL 2008)
HER 2 positif pada kanker payudara memiliki tanda molekular yang jelas
berbeda,termasuk perubahan yang besar pada pola ekspresi dari jenis kanker lainnya. Dari studi
populasi dan analisa retrospektif menunjukkan bahwa overekspresi HER 2 dapat menjadi
prognostik faktor yang dihubungkan dengan grading histologi yang tinggi, proliferasi sel,
keterlibatan kelenjar getah bening maupun resistensi kemoterapi.
Amplifikasi ataupun overekspresi HER 2 dapat dievaluasi dengan dua cara, yaitu dengan
pemeriksaan FISH dan pemeriksaan Immunohistochemical analysis (IHC). Pemeriksaan FISH
dilakukan dengan menggunakan fluoresence labelled DNA probe untuk HER 2 pada kromosom
17 dan chromosom enumeration probe pada kromosom 17. Sehingga akan dievaluasi rasio
antara sinyal orange (gen HER 2) dan sinyal hijau (centromer 17).
Sedangkan pemeriksaan IHC menggunakan monoklonal antibodi komersil anti HER 2/neu
dengan prinsip ikatan antibodi yang diberi warna. Pemeriksaan IHC lebih mudah dan lebih
murah daripada pemeriksaan FISH dan telah menjadi standar untuk HER 2. (Deena MA &
Vahdat TL 2008)
Grading histopatologi kanker payudara yang invasif ditemukan kira-kira 70 tahun yang
lalu oleh Greenhough, dimana ditemukan delapan bagian penting morfologi dari sel kanker
payudara. Kemudian penemuan ini dinilai ulang oleh Scarff dan melaporkan hanya tiga saja
yang penting yaitu tubule formation, nuclear pleomorphism dan hyperchromatism. Grading
protokol yang disetujui. Bloom dan Richardson melakukan modifikasi ulang dengan melakukan
pemeriksaan rutin yaitu tubule formation, nuclear pleomorphism dan mitotic count, sehingga
perubahan ini bersifat kualitatif dan kuantitatif.
Grading histopatologi menurut Bloom Richardson dibagi atas tiga bagian berdasarkan
penilaian yaitu grade I (skor 3-5), grade II (skor 6-7) dan grade III (skor 8-9).
Dari pemeriksaan dan penilaian ini dapat dikatakan istilah low differentiated tumor (grade I)
dengan prognosis yang lebih baik, moderately differentiated tumor (grade II) dan poorly
BAB III
METODOLOGI PENELITIAN
3.1 RANCANGAN PENELITIAN
Penelitian ini adalah penelitian deskriptif dengan studi cross sectional
3.2 LOKASI DAN WAKTU PENELITIAN
Penelitian dilakukan di Divisi Bedah Onkologi dan Laboratorium Patologi Anatomi
FK USU/RSUP H.Adam Malik Medan dari bulan April-Juni 2010.
3.3 OBJEK PENELITIAN
3.3.1 Sampel
Penderita yang telah di diagnosis kanker payudara stadium III
3.3.2 Kriteria inklusi
Penderita kanker payudara dengan histopatologi infiltrating duct carcinoma
3.3.3 Kriteria eksklusi
Penderita kanker payudara dengan blok parafin yang tidak adekuat
Penderita kanker payudara dengan data tidak lengkap
3.4 PELAKSANAAN PENELITIAN
3.4.1 Cara Pengumpulan data
Data primer dikumpulkan setelah penderita ditegakkan diagnosis kanker payudara
stadium III dengan hasil histopatologi infiltrating duct carcinoma dan grading
histopatologi, kemudian dari blok parafin tersebut dilakukan pemeriksaan
immunohistokimia HER 2 di Laboratorium Patologi Anatomi RSUP H.Adam
Malik Medan.
3.4.2 Parameter yang dinilai
Ekspresi HER 2 dari jaringan kanker payudara
Grading histopatologi jaringan kanker payudara
3.4.3 Cara kerja
Dari block parafin dilakukan pemotongan yang diinginkan yang ideal 3 micron
Blok parafin Slide yang akan diproses
diletakkan di hotplate sekitar 30-60 menit dan ditetesi xylol I,II,III (2-5 menit),
bilas dengan alkohol 100% selama 2 menit, alkohol 96 selama 2 menit dan alkohol
70% selama 2 menit, dibilas dengan aquadest mengalir, dimasukkan ke staining
berisi reagen TRS sampai tenggelam, kemudian dimasukkan ke microwave dengan
power level tinggi selama 5 menit sampai mendidih, set power level rendah 5 menit
dan keluarkan dari microwave dibiarkan sampai dingin.
Slide di dalam staining berisi reagen TRS Dimasukkan dalam microwave
Kemudian direndam ke larutan PBS (Phosfat Buffer saline) selama 1-2 menit
dibersihkan pakai kertas tissue. Lalu diletakkan di moist chamber satu persatu dan
dilingkari dengan DAKO pen, kemudian ditetesi dengan blocking endogen selama 5
menit, dibuang cairannya dan direndam kembali dalam PBS dan dibersihkan
dengan tissue.Kemudian ditetesi dengan Normal rabbit serum polyclonal 3%
dibuang dengan PBS langsung ditetesi dengan antibodi primer (30-60 menit) dan
dibiarkan 1 malam.
Slide dilingkari dengan DAKO pen Normal rabbit serum polyclonal antibodi
(DAKO,Glostrup,Denmark AO485)
Slide ditetesi dengan larutan DAKO Slide dibiarkan dalam 1 malam
Setelah itu dicuci dengan larutan PBS dengan pipet mengalir, dan ditetesi
dengan inversion sampai menutup jaringan selam 30 menit. Dipersiapkan DAB dan
ditetesi selama 2-5 menit kemudian dibersihkan dengan PBS, setelah itu tetesi
dengan HE dan ditutup dengan entelan dan slide siap untuk dibaca.
Slide dibaca dengan mikroskop dan dilakukan penilaian dari pengikatan
antibodi dengan menilai sel neoplasma dimana HER 2 (-) bila pewarnaan membran
lemah atau kurang dari 10% dari sel neoplasma, HER 2 (+1) bila pewarnaan tidak
komplit namun lebih dari 10%, HER 2 (+2) bila pewarnaan moderate dan komplit
lebih dari 10% sedangkan HER 2 (+3) bila pewarnaan kuat dan komplit lebih dari
10% dari sel neoplasma.
HER 2 (-) HER 2 (+1)
3.5 PENGOLAHAN DATA
3.5.1 Besar sampel
Menurut penelitian observasional pada populasi kanker payudara stadium III dengan
menetapkan persentase estimasi proporsi yang dipastikan dengan HER 2 (+) adalah
20% dan jumlah populasi penderita kanker payudara stadium III yang berobat ke
Klinik perbulannya sekitar 50 orang dengan program komputer sum size modifikasi
Prof.dr.Iskandar Z.Lubis SpA(K), maka besar sampel adalah 40 orang.
3.6 ALUR PENELITIAN DAN KERANGKA KONSEP
3.6.1 Alur Penelitian
Blok parafin kanker payudara stadium III
HER 2 Grading Histopatogi
(+)/(++)/(+++) (-) (I) (II) (III)
3.6.2 Kerangka Konsep
BAB IV
HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN
4.1 Hasil penelitian
Berdasar hasil penelitian yang dilakukan pada penderita kanker payudara stadium III dengan
besar sampel sebanyak 40 penderita dengan histopatologi infiltrating duct carcinoma dan grading
histopatologi yang diambil dari divisi bedah onkologi RSUP H.Adam Malik Medan dan
dilakukan pemeriksaan HER 2 di laboratorium patologi anatomi. Dilakukan analisa data dan
Dari diagram 4.1.1 didapatkan stadium III A sebanyak 9 orang (22,5%), stadium III B sebanyak
30 orang (75%) dan stadium III C sebanyak 1 orang (2,5%). Jumlah penderita terbanyak pada
stadium III B, sedangkan terendah pada stadium III C.
4.1.2 Diagram berdasarkan grade histopatologi
Dari diagram 4.1.2 didapatkan grade I sebanyak 6 orang (15%), grade II sebanyak 23 orang
(57,5%) dan grade III sebanyak 11 orang (27,5%). Jumlah grade terbanyak adalah grade II,
4.1.3 Diagram berdasarkan pemeriksaan HER 2
Dari diagram 4.1.3 didapatkan hasil pemeriksaan HER 2 (-) sebanyak 8 orang (20%), HER 2
(+1) sebanyak 15 orang (37,5%), HER 2 (+2) sebanyak 9 orang (22,5%) dan HER 2 (+3)
sebanyak 8 orang (20%).Jumlah terbanyak adalah HER 2 (+1) dan terendah pada HER 2 (-&+3).
4.1.4 Diagram berdasarkan pemeriksaan grading dan HER 2
Dari diagram 4.1.4 didapatkan jumlah HER 2 (-) grade I sebanyak 3 orang (7,5%), HER 2 (-)
grade II sebanyak 4 orang (10%) dan grade III sebanyak 1 orang (2,5%). Pada HER 2 (+1) grade
I sebanyak 2 orang (5%), grade II sebanyak 9 orang (22,5%) dan grade III sebanyak 4 orang
(10%). Pada HER 2 (+2) grade I sebanyak 1 orang (2,5%), grade II sebanyak 4 orang (10%),
grade III sebanyak 4 orang (10%) sedangkan pada HER 2 (+3) tidak dijumpai pada grade I,
grade II sebanyak 6 orang (15%) dan grade III sebanyak 2 orang (5%). Dapat dilihat dari tabel:
Tabel 4.1.4 Jumlah pemeriksaan grading dan HER 2
Grade I Grade II Grade III
Dari data hasil pemeriksaan grading histopatologi dan overekspresi HER 2 dilakukan analisis
statistik dengan uji korelasi nonparametrik Kendall’s tau test dengan perhitungan SPSS, didapati
nilai koefisien korelasi adalah 0.229 , dengan nilai probabilitas p > 0,05, maka dari uji korelasi
nonparametrik Kendall’ tau test dapat disimpulkan bahwa hubungan bermakna antara grading
4.2 Pembahasan
Dari hasil penelitian yang dilakukan sebanyak 40 sampel dengan parameter pemeriksaan
berupa HER 2 dan grading histopatologis pada penderita kanker payudara stadium III yang
dilakukan di RSUP H.Adam Malik Medan, pada diagram 4.1.1 dilakukan analisa dari stadium
penderita kanker payudara didapati stadium III A sebanyak 9 orang (22,5%), stadium III B
sebanyak 30 orang (75%) dan stadium III C sebanyak 1 orang (2,5%), jumlah paling banyak
dijumpai pada stadium III B. Adapun pengambilan sampel ini dibatasi pada stadium III karena
kasus yang paling sering datang ke RSUP H.Adam Malik pada stadium III dan didapati jumlah
terbanyak pada stadium IIIB, dan dengan pola sekitar 60-70% penderita kanker payudara datang
dalam keadaan stadium III-IV.
Pada diagram 4.1.2 berdasarkan grade histopatologi, pada grade I didapati sebanyak 6
orang (15%), pada grade II didapati sebanyak 23 orang (57,5%) sedangkan pada grade III
sebanyak 11 orang (27,5%), berdasarkan grade histopatologi didapati grade II yang terbanyak.
Pada diagram 4.1.3 berdasarkan pemeriksaan HER 2 yang dilakukan, didapati HER 2 (-)
sebanyak 8 orang (20%), HER 2 (+1) sebanyak 15 orang (37,5%), HER 2 (+2) sebanyak 9 orang
(22,5%) sedangkan HER 2 (+3) sebanyak 8 orang (20%). Dari hasil ini ditemukan HER 2 (+1)
terbanyak, sedangkan HER 2 (+3) yang merupakan hasil yang overekspresi untuk dilakukan
pemberian anti HER 2 dijumpai sebesar 20% dari keseluruhan sampel yang diperiksa. Dari hasil
penelitian ini didapatkan HER 2 (+) secara keseluruhan sebanyak 32 orang (80%), dimana
berdasarkan literatur bahwa overekspresi HER 2 positif berkisar 20%-30% dari keseluruhan
stadium kanker payudara. Sedangkan pada penelitian ini didapati sebanyak 42,5%, dimana
serta masih diperlukan pemeriksaan lebih lanjut pada HER 2 (+2) untuk lebih memastikan
apakah hasilnya lebih overekspresif untuk dapat dilakukan pemberian anti HER 2. Umumnya
pada penelitian yang dilakukan, HER 2 yang dikatakan positif adalah HER 2 (+2) dan HER 2
(+3) sedangkan HER 2 (-) dan HER 2 (+1) merupakan hasil yang negatif atau dengan kata lain
skor 0 dan +1 adalah non overekspresi HER 2, skor +2 merupakan overekspresi HER 2 yang
lemah, sedangkan skor +3 merupakan overekspresi HER 2 yang kuat. Oleh karena itu masih
diperlukan pemeriksaan lanjutan seperti FISH pada overekspresi HER 2 (+2).
Pada penelitian yang dilakukan oleh Hyoungsuk Ko dkk. di Korea, didapati hasil sebesar
25 % dimana HER 2 (+2) sebesar 20% dan HER 2 (+3) sebesar 5% dan pada penelitian ini,
mereka melakukan pemeriksaan HER 2 dengan FISH untuk lebih memastikan penilaian dari
imunohistokimia, namun kedua pemeriksaan ini pada diskusi panel ahli di ASCO/CAP
menunjukkan bahwa hasil pemeriksaan sekitar 20 % belum cukup akurat dan masih akan
dilakukan perbaikan guideline pada pemeriksaan HER 2 dan modifikasi interpretasi kriteria dari
pemeriksaan IHC dan FISH. Ada yang menduga bahwa pemeriksaan FISH lebih akurat
dibandingkan pemeriksaan IHC, dan beberapa laboratorium melakukan pemeriksaan FISH
sebagai metode pertama karena dianggap lebih efektif dan lebih murah dibandingkan dengan
pemeriksaan IHC terlebih dahulu kemudian diikuti dengan pemeriksaan FISH, terutama pada
hasil pemeriksaan HER 2 (+2) yang kemudian dilakukan pemeriksaan FISH sebagai
konfirmasinya.
Pada penelitian yang dilakukan Magali Lacroix-Triki dkk di Perancis, di dapati hasil
pemeriksaan imunohistokimia pada 75 kasus dimana HER 2 (-) 33 kasus (44%), HER 2 (+1) 10
kasus (13%), HER 2 (+2) 9 kasus (12%), HER 2 (+3) 23 kasus (31%). Walaupun pemeriksaan
masih diperdebatkan dengan alasan, pertama tanpa pemeriksaan ulang di laboratorium dalam hal
fiksasi yang bervariasi, proses jaringan, protokol pemeriksaan imunohistokimia, antibodi anti
HER 2 dan skoring yang digunakan berbeda-beda pada setiap laboratorium. Kedua pemeriksaan
imunohistokimia HER 2 bisa merupakan suatu penilaian yang subjektif oleh karena penilaian
derajat staining maupun persentase sel-sel tumor yang dinilai menyebabkan banyaknya variasi
yang terjadi. Pada penelitian yang dilakukan Mehdi Farzadnia dkk di Iran mendapatkan hasil
pemeriksaan HER 2 positif (+2 dan +3) sebanyak 32 kasus (43%) dan HER 2 negatif sebanyak
42 kasus (57%).
Dari hasil laporan pemeriksaan HER 2 pada kanker payudara oleh Elena Provenzano
dan Nicola Johnson keakuratan pemeriksaan HER 2 dimulai dari fiksasi sampel jaringan yang
optimal dan preanalitik spesimen yang baik. Dimana jaringan dimasukkan ke dalam cairan
fiksasi dengan volume yang cukup dan jenis fiksasi buffer formalin dengan lama fiksasi 6-48
jam, karena bila difiksasi dengan bahan lain menghilangkan ekspresi protein. Ketebalan
pemotongan jaringan dapat mempengaruhi interpretasi berupa intensitas pengecatan yang
meningkat dengan latar belakang yang berlebihan. Ketebalan yang direkomendasikan 3-5
mikrometer, dan slide harus di staining dalam 4-6 minggu setelah pemotongan jaringan karena
mengakibatkan hilangnya antigenisitas bila disimpan dalam waktu yang lama serta pemanasan
slide dalam waktu yang lama dan suhu yang tinggi menghasilkan hilangnya intensitas staining
dari HER 2. Bahkan skor imunohistokimia HER 2 memiliki subjektifitas yang tinggi pada setiap
penilaian terutama pada HER 2 (+2).
Pada tabel 4.1.4 berdasarkan pemeriksaan HER 2 dan grade histopatologi, pada HER 2 (-)
dengan grade I sebanyak 3 orang, dengan grade II sebanyak 4 orang dan grade III sebanyak 1
orang, dengan grade II sebanyak 9 orang dan grade III sebanyak 4 orang, paling banyak
ditemukan pada grade II. Pada HER 2 (+2) dengan grade I sebanyak 1 orang, dengan grade II
sebanyak 4 orang, dengan grade III sebanyak 4 orang, dimana pada grade II dan III mendapat
jumlah yang sama. Pada HER 2 (+3) dengan grade I tidak dijumpai, dengan grade II sebanyak 6
orang dan dengan grade III sebanyak 2 orang, paling banyak ditemukan pada grade II.
Pada penelitian Farzadnia M dkk, tidak dijumpai adanya korelasi antara grade tumor dengan
BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
5.1 KESIMPULAN
1. Pada penelitian ini dijumpai penderita stadium III B yang lebih banyak (75%) dan grade
histopatologi yang terbanyak pada grade II (57,5%).
2. Pada pemeriksaan imunohistokimia overekspresi HER 2 dikatakan positif bila HER 2
(+2 dan +3) sedangkan negatif bila HER 2 (0 dan +1), dan pada penelitian ini dijumpai
HER 2 positif sebanyak 17 kasus (44,5%) dan HER 2 negatif sebanyak 23 kasus (57,5%).
3. Sedangkan hasil pemeriksaan HER 2 yang dilihat dengan grade histopatologi hanya di
jumpai 4 kasus pada HER 2 (+2) dan 2 kasus pada HER 2 (+3).
4. Dari hasil analisa statistik hubungan bermakna antara HER 2 dan grading histopatologi di
dapat nilai p > 0,05 dengan kesimpulan tidak dijumpai hubungan yang signifikan.
5. Besarnya jumlah pemeriksaan overekspresi HER 2 pada penelitian ini ataupun keakuratan
pemeriksaan ditentukan sejak dari fiksasi jaringan setelah operasi, lamanya pengolahan
jaringan, ketebalan jaringan yang diambil, staining jaringan bahkan pembacaan dengan
kriteria skor yang sangat subjektif, maupun standar setiap laboratorium yang berbeda
5.2 SARAN
1. Perlunya cairan fiksasi jaringan yang tepat yaitu formalin buffer yang sebaiknya
disediakan oleh rumah sakit, waktu pemrosesan jaringan maupun validasi metode
pemeriksaan imunohistokimia untuk dapat menghasilkan sampel yang baik, serta pembacaan
oleh lebih dari satu patolog oleh karena penilaian yang sangat subjektif.
2. Karena pemeriksaan imunohistokimia HER 2 masih baru dilakukan di RS H.Adam Malik
Medan, dan ahli patologi anatomi yang mendalami imunohistokimia hanya seorang,
tentunya masih banyak dijumpai kesulitan maupun kekurangan dalam pemeriksaan HER 2,
oleh karena itu sebaiknya hasil pemeriksaan ini dapat dikonfirmasi ke laboratorium patologi
anatomi lain.
3. Kemungkinan untuk dilakukan pemeriksaan lainnya seperti Fluorescence In Situ
Hybridization (FISH) untuk lebih memastikan hasil pemeriksaan terutama HER 2 (+2)
dalam rangka pemberian anti HER 2 terhadap penderita.
DAFTAR PUSTAKA
1. Atieh MD, Vahdat TL. Targeted therapy for Breast Cancer. In: Kaufman LH, Wadler S, Antman K, editor. Molecular Targeting in Oncology. USA:Humara Press,2008.p.309-342.
2. Baum M, Schipper H. Fast facts – Breast Cancer 3rd ed. Oxford: Health Pub Limited, 2005.p:36-45.
3. Bramwell VH et al; HER2 and Responsiveness of Breast Cancer to Adjuvant Chemotherapy. A randomized controlled trial. N ENGL J MED 2006; 2103-2111.
4. Burstein HJ. The Distinctive Nature of HER2-Positive Breast Cancers. N ENGL J MED 2005; 1652-1654.
5. Conzen SD, Grushko AT.Section 1.The Molecular Biology of Breast Cancer. Burstein JH, Harris JR, Morrow M. Section 2. Malignant Tumor of The Breast. In: DeVita Jr VT, Lawrence ST, Rosenberg AS, editor. Cancer Principles & Practices of Oncology.Lippincot William Wilkin,2008.p.1602-1603: 1632-1639.
6. Craft SB,, Moulder S. Targeted Therapy in Breast Cancer . In: Kurzrock R, Markman M,editor. Targeted Cancer Therapy. USA:Humara Press.2008.p.43-60.
8. Mukohara T, Janne AP. Her 2 Inhibition and Clinical Achievements. In: Giaccone G, Soria JC, editor. Targeted Therapies in Oncology, Informa Healthcare Inc.USA,2007. p:45-54.
9. Pinder SE, Ellis IO, Lee AHS, Elston CW. Prognostic Factors in Invasive Breast Cancer Using Histology. In: Morrow, Jordan ,editor. Managing Breast Cancer Risk.London: Decker BC Inc. Hamilton , 2003 . p.168-169.
10. Rayson D, Richel D, Chia S, Jackisch C, Van der Vegt S, Suter T. Anthracycline-trastuzumab regimens for HER2/neu overexpressing breast cancer: current experience and future strategies: a review. Annals of Oncology Advance Access. 2008.p.1-10.
11. Suyatno, Pasaribu ET. Bedah Onkologi Diagnostik Dan Terapi.Jakarta: Sagung Seto.2010.p.35-81.
12. Symmans WF, Inghirami G. Molecular Pathology Assay for Breast Cancer. In: Roses FD, editor. Breast Cancer.2nd edition. Philadelphia: Elsevier Churcill Livingstone.2005.p.145-168.
13. Tonkin K, Reese MD, Aapo SM, Budzer AU. Breast Cancer Management 2nd ed.Lippincott William Wilkin 2003; 393-398 :411-418.
14. Zager SJ, Solorzano CC, Thomas E, Feig BW, Babiera GV. Invasive Breast Cancer. In: Feig WB, Berger DH, Fuhrman GM,editor.The MD Anderson Surgical Oncology Handbook .4th edition. Houston: Lippincot William Wilkin, 2006. p.24-59.
1. Halimatusakdiah , 42 tahun
HER 2 (-)
Grade III
2. Raminah , 62 tahun
HER 2 (+3)
3. Asnah Sirait , 64 tahun
HER 2 (+2)
Grade II
4. Nelva Hutabarat , 52 tahun
HER 2 (+1)
5. Sulastri , 53 tahun
HER 2 (+3)
Grade II
6. Sukinem , 78 tahun
HER 2 (+2)
Grade II
7. Sarifan , 39 tahun
HER 2 (+2)
8. Rasmini , 46 tahun
HER 2 (+2)
Grade II
9. Darni , 50 tahun
HER 2 (-)
10.Rahmina , 62 tahun
HER 2 (+3)
Grade I
11.Milarna Barus , 54 tahun
HER 2 (+3)
Grade II
12.Nur Betty Sinaga , 63 tahun
HER 2 (+3)
13.Juni Darsyah , 40 tahun
HER 2 (+2)
Grade II
14.Nursiah , 52 tahun
HER 2 (+3)
15.Sarifan , 39 tahun
HER 2 (+3)
Grade III
16.Khanijah Trg , 46 tahun
HER 2 (+1)
Grade I
17.Arma , 50 tahun
HER 2 (+2)
18.Marsinta Parapat, 43 tahun
HER 2 (+2)
Grade II
19.Dahniar Hsb, 36 tahun
HER 2 (+1)
20.Beryana, 55 tahun
HER 2 (+2)
Grade II
21.Watinem, 27 tahun
HER 2 (+2)
22.Siti Jaleha, 51 tahun
HER 2 (+3)
Grade III
23.Annisah, 45 tahun
HER 2 (+3)
Grade I
24.Sarjuniani, 50 tahun
HER 2 (+2)
25.Suriati, 47 tahun
HER 2 (+3)
Grade II
26.Nino Ismail, 29 tahun
HER 2 (+2)
27.Rotua Simamora, 36 tahun
HER 2 (+3)
Grade II
28.Budina, 37 tahun
HER 2 (+3)
29.Nilawati, 45 tahun
HER 2 (+1)
Grade II
30.Azimah, 41 tahun
HER 2 (+3)
Grade II
31.Lesmen Manik, 48 tahun
HER 2 (+2)
Grade III
32.Telah Br Ginting, 51 tahun
HER 2 (+2)
33.Hapsah, 44 tahun
HER 2 (+3)
Grade II
34.Sri Karwati, 44 tahun
HER 2 (+2)
35.Sukirah, 50 tahun
HER 2 (+3)
Grade II
36.Nasliah, 54 tahun
HER 2 (+3)
37.Ponimun, 77 tahun
HER 2 (+2)
Grade II
38.Megawati, 46 tahun
HER 2 (+3)
39.Basar, 51 tahun
HER 2 (+2)
Grade II
40.Juliana Zebua, 51 tahun
HER 2 (+3)
