Perbandingan Model Pertumbuhan Tumor Dengan Metode Pengobatan Virotherapy Dan Radiovirotherapy

(1)

VIROTHERAPY DAN RADIOVIROTHERAPY

FAJAR GUMILANG

DEPARTEMEN MATEMATIKA

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

INSTITUT PERTANIAN BOGOR

(2)

Virotherapy dan Radiovirotherapy. Dibimbing oleh ALI KUSNANTO dan PAIAN SIANTURI.

Tulisan ini membahas tentang analisa kestabilan dan perbandingan model pertumbuhan tumor dengan metode pengobatan virotherapy dan radiovirotherapy. Pengaruh nilai parameter terhadap pertumbuhan virotherapy dan radiovirotherapy tumor diperlihatkan dengan solusi numerik.

(3)

Radiovirotherapy Treatments. Supervised by ALI KUSNANTO and PAIAN SIANTURI.

In this paper, the study was about the stability analysis and comparison of tumour growth model under the Virotherapy and Radiovirotherapy treatments. The effect of parameter values on the tumor growth for both methods presented in numerical solutions.

(4)

VIROTHERAPY DAN RADIOVIROTHERAPY

FAJAR GUMILANG

Skripsi

Sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar

Sarjana Sains pada

Departemen Matematika

DEPARTEMEN MATEMATIKA

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

INSTITUT PERTANIAN BOGOR

(5)

Nama

: Fajar Gumilang

NIM

: G54070060

Menyetujui,

Pembimbing I

Drs. Ali Kusnanto, M.Si.

NIP. 19650820 199003 1 001

Pembimbing II

Dr. Paian Sianturi

NIP. 19620212 199011 1 001

Mengetahui,

Ketua Departemen Matematika

Dr. Berlian Setiawaty, MS.

NIP. 19650505 198903 2 004

(6)

segala limpahan rahmat dan karunia-Nya sehingga karya ilmiah ini berhasil diselesaikan. Shalawat serta salam semoga senantiasa tercurah kepada Rosulullah Muhammad SAW beserta keluarga, sahabat dan pengikutnya hingga akhir zaman. Penyusunan karya ilmiah ini juga tidak lepas dari dukungan dan bantuan banyak pihak. Untuk itu penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada:

1. Keluargaku tercinta : Mamah dan Papah yang telah memberikan kasih sayang, didikan, semangat, dukungan baik secara moril, materi, nasihat dan motivasi, serta doa yang tiada henti-hentinya. Doa yang selalu menjadi penerang jalan penulis. Untuk adikku, Tofan Faisal, terima kasih atas doa dan dukungannya,

2. Drs. Ali Kusnanto, M.Si. selaku dosen pembimbing I dan Dr. Paian Sianturi selaku dosen pembimbing II. Terima kasih atas waktu, ilmu yang diberikan dan kesabaran dalam membimbing penulis. Semua ilmu yang Pak Ali dan Pak Paian berikan sangat bermanfaat bagi penulis. Terima kasih,

3. Ir. N. K. Kutha Ardana, M.Sc. selaku dosen penguji. Terima kasih atas waktu dan ilmu yang sangat bermanfaat bagi penulis,

4. Semua dosen Departemen Matematika, terima kasih atas ilmu yang telah diberikan,

5. Pak Yono, Bu Susi, Bu Ade, Pak Bono, Mas Heri, Mas deni dan seluruh staf pegawai Departemen Matematika, terima kasih atas bantuannya dalam memperlancar administrasi akademik bagi penulis di Departemen Matematika,

6. Teman-taman satu bimbingan : Sri, Rachma dan Lazuardi. Terima kasih atas doa, bantuan, dukungan semangat dan nasihatnya,

7. Teman-teman satu kontrakkan : Yasser, Cahya, Suci N Hidayat dan Riza serta Aa Mukhlis dan Teh Novi. Terima kasih atas doa, bantuan, dukungan semangat dan nasihatnya,

8. Teman-teman SMAN 1 Serang (XII IPA 2). Terima kasih atas doa, bantuan, dukungan semangat dan nasihatnya,

9. Teman-teman seperjuangan (Cilegon) : Wawan dan Istri, Eros, Adit, Fredika, Angga, Cecep, Tyo, Yan, Yoki, Ferli, Yulia, Cynthia dan lainnya yang tidak bisa ditulis satu per satu, Terima kasih atas doa, bantuan, dukungan semangat dan nasihatnya,

10.Kakak kelas angkatan 41, 42 dan 43 yang tidak bisa penulis sebutkan satu per satu,

11.Teman-teman angakatan 44 : Mutia, Sri, Rachma, Ayung, Della, Tyas, Rofi, Pandi, Dian tile, Abe, Denda, Imam, Ima, Lili, Yanti, Dora, Lingga, Iyam, Ririh, Sari, Lugina, Ruhiyat, Wahyu, Pepi, Wenti, Tita, Nadiroh, Anis, Yuyun, Nurul N, Nurul A, Istiti, Devi, Deva, Cita, Tanti, Selvi, Fani kodok, Fani R, Ayum, Yuli, Ipul, Puying, Endro, Na’im, Indin, Aqil, Lilis, Tendy, Ikhsan, Yogi, Olih, Arina, Resha, Nurus, Atik, Masay, Siska, nunuy, Lukman, Eka, Aswin, Ali, Aje, Vianey, Gan gan, dan Fikri. Terima kasih atas doa, bantuan, dukungan semangat dan nasihatnya,

12.Adik Kelas angkatan 45 dan 45 yang tidak bisa penulis sebutkan satu per satu, 13.Teman-teman Tim Basket Matematika dan Tim Basket MIPA.

Semoga karya ilmiah ini dapat bermanfaat bagi kita semua, bagi dunia ilmu pengetahuan alam khususnya Matematika dan menjadi inspirasi bagi penelitian-penelitian selanjutnya.

Bogor, Juni 2011

(7)

Penulis lahir di Serang, Banten pada tanggal 19 Maret 1989 sebagai anak pertama dari dua bersaudara, anak dari pasangan Subejo dan Tugi Suprihatin. Tahun 2001 penulis lulus dari SD YPWKS 5 Cilegon. Tahun 2004 penulis lulus dari SMPN 1 Cilegon. Tahun 2007 penulis lulus dari SMAN 1 Serang dan pada tahun yang sama penulis lulus seleksi masuk IPB melalui jalur Ujian Saringan Masuk IPB (USMI). Penulis memilih jurusan Matematika, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam.

(8)

DAFTAR ISI………. vii

DAFTAR TABEL………. viii

DAFTAR GAMBAR……….... viii

DAFTAR LAMPIRAN………. viii

I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang………... 1

1.2 Tujuan Penulisan……… 1

II LANDASAN TEORI 2.1 Sistem Persamaan Diferensial……… 2

2.2 Titik Tetap……….. 2

2.3 Pelinearan………... 2

2.4 Nilai Eigen dan Vektor Eigen………. 2

2.5 Analisis Kestabilan Titik Tetap……….. 3

III PEMODELAN 3.1 Model Virotherapy……….. 4

3.2 Model Radiovirotherapy………. 5

IV PEMBAHASAN 4.1 Analisis Model Virotherapy……… 7

4.1.1 Penentuan Titik Tetap……….. 7

4.1.2 Analisis Kestabilan Titik Tetap………... 7

4.1.3 Dinamika Populasi Pertumbuhan Tumor……… 8

a. Pertumbuhan Tumor……….. 8

b. Dinamika Populasi untuk >�……….. 9

c. Dinamika Populasi untuk <�……….. 10

d. Dinamika Populasi untuk =�……….. 11

4.1.4 Keberhasilan Terapi……… 11

4.2 Analisis Model Radiovirotherapy……….. 12

4.2.1 Penentuan Titik Tetap………. 12

4.2.2 Analisis Kestabilan Titik Tetap……….. 12

4.2.3 Dinamika Populasi Pertumbuhan Tumor……….... 13

4.2.4 Keberhasilan Terapi……… 15

V SIMPULAN………. 16

VI DAFTAR PUSTAKA……….. 17

(9)

1 Kondisi Kestabilan Titik Tetap……….. 8

DAFTAR GAMBAR

Halaman 1 Skema Diagram Model Virotherapy……….. 4

2 Skema Diagram Model Radiovirotherapy………. 5

3 Dinamika Populasi Pertumbuhan Tumor………... 9

4 Dinamika Populasi untuk Kondisi >�………. 9

5 Dinamika Populasi untuk Kondisi <�………. 10

6 Dinamika Populasi untuk Kondisi =�………. 11

7 Dinamika Populasi Keberhasilan Terapi (Virotherapy)……… 12

8 Dinamika Populasi , , dan ………... 13

9 Dinamika Populasi , , dan ( dan ditingkatkan)……….. 14

10 Bidang Fase Hubungan Antara , , dan ……… 15

11 Dinamika Populasi Keberhasilan Terapi (Radiovirotherapy)………... 15

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman 1 Penentuan Titik Tetap Model Virotherapy………. 19

2 Penentuan Nilai Eigen dari Persamaan (2), (3), (4)……… 22

3 Penentuan Titik Tetap Model Radiovirotherapy……… 24

4 Penentuan Nilai Eigen dari Persamaan (5), (6), (7), (8)………. 26

5 Kode Mathematica 7 untuk Gambar 3………... 28

6 Kode Maple13 untuk Gambar 4………. 29

12 Kode Maple13 untuk Gambar 10………... 36

(10)

Tumor adalah penyakit yang disebabkan oleh pertumbuhan sel-sel jaringan tubuh yang tidak normal. Sel-sel tumor berkembang dengan cepat, tidak terkendali, dan akan terus membelah diri. Sel tumor akan membelah terus meskipun tubuh tidak memerlukannya, sehingga akan terjadi penumpukan sel baru yang disebut tumor ganas.

Gabungan dari sekumpulan genetik dan lingkungan merupakan penyebab dari tumor, contohnya virus. Serangan virus sebenarnya bisa membentuk antibodi (efek positif), namun di sisi lain juga menyebabkan kematian sel (efek negatif). Virus mampu melakukan mutasi dan adaptasi secepat kilat, sehingga dengan mudah virus berkembang biak dalam sel yang dibajaknya kemudian mengubah sel tersebut menjadi medium pengembangbiakan partikel-partikel virus. Hal ini terus menerus dilakukan hingga sel yang ditumpanginya mati.(www.cancerhelp.com)

Dalam dunia kedokteran, para ahli mengkombinasikan efek positif dan negatif dari serangan virus menjadi suatu terapi pengobatan tumor yang disebut virotherapy. Terapi pengobatan tumor tersebut menggunakan virus jenis Measles Virus (MV) yang dapat diatur secara khusus untuk menginfeksi sel tumor, karena ekspresi virus MV sangat tinggi terhadap receptor CD46 yang digunakan oleh virus sebagai alat untuk masuk ke sel tumor target. MV sangat selektif dan mempunyai potensi aktivitas kerusakan sel atau oncolytic (Ding li et al 2006).

Selain itu, terdapat terapi pengobatan tumor yang disebut radiovirotherapy yang merupakan bentuk eksperimen pengobatan

virus dan penyinaran radiasi. Virus diatur ke ekspresi bentuk human sodium iodide symporter (NIS) yang menyediakan sel tumor terinfeksi ke konsentrasi isotop iodide131I. Virus MV-NIS ini menahan aktivitas oncolytic alami dari virus induk, tetapi mempunyai keuntungan dapat melenyapkan hambatan tumor ke virus ketika dikombinasikan dengan radioidide (Ding li et al 2006).

Ding li (2006) memodelkan secara matematis pertumbuhan tumor virotherapy dan radiovirotherapy berdasarkan populasi partikel virus dan penyinaran radiasi. Tulisan ini membahas analisis kestabilan dan perbandingan dinamika populasi pertumbuhan tumor virotherapy dan radiovirotherapy terhadap waktu. Pertama, menentukan titik tetap untuk setiap model. Selanjutnya matriks Jacobi dengan melakukan pelinearan terhadap setiap variabel. Kemudian menentukan nilai eigen dengan menyelesaikan persamaan karakteristik, nilai eigen digunakan untuk menganalisis kestabilan titik tetapnya.

1.2 Tujuan Penulisan

Tujuan utama penulisan karya ilmiah ini adalah

1. Mengkaji model pertumbuhan tumor dengan virotherapy dan radiovirotherapy.

(11)

II LANDASAN TEORI

2.1 Sistem Persamaan Diferensial

Misalkan terdapat suatu model dinamika dengan state variabel 1, 2,…, yang

dinyatakan dengan buah persamaan diferensial biasa yang bergantung pada waktu dan vektor parameter p, maka sistem persamaan diferensialnya didefinisikan sebagai:

Misalkan diberikan persamaan diferensial sebagai berikut:

2.4 Nilai Eigen dan Vektor Eigen

Misalkan matriks � berukuran × , berukuran × , maka persamaan (2.4) dapat ditulis sebagai berikut:

� − �� = 0 (2.5)

dengan � adalah matriks identitas. Persamaan (2.5) mempunyai solusi taknol jika dan hanya jika:

� − �� = � − �� = 0 (2.6)

(12)

(Anton 1995)

2.5 Analisis Kestabilan Titik Tetap

Misalkan diberikan matriks � berukuran 2 × 2 sebagai berikut:

Dengan demikian diperoleh nilai eigen dari matriks � sebagai berikut:

(13)

III PEMODELAN

Model yang akan dianalisis merupakan sebuah model yang dibangun berdasarkan pertumbuhan populasi sel tumor. Pada umumnya, pertumbuhan tumor dinyatakan oleh fungsi Gompertz, namun untuk beberapa tumor yang lebih umum model Bertalanffy-Richards (generalized logistic) dapat juga digunakan untuk menjelaskan pertumbuhan tumor. Dalam karya ilmiah ini menggunakan model Bertalanffy-Richards yang diberikan dalam bentuk persamaan:

= 1− (1) dengan

menyatakan ukuran populasi sel tumor yang tak terinfeksi virus pada waktu . parameter yang menyatakan laju

konstan pertumbuhan efektif populasi sel tumor. mempertimbangkan dinamika tiga interaksi populasi, yaitu: menginfeksi pada waktu .

Pemodelan interaksi populasi sel tumor dan partikel virus dinyatakan dalam bentuk persamaan:

= 1− + − � +� (2)

=� − (3) = − � +� (4)

dengan

Laju pertumbuhan efektif sel yang tidak terinfeksi ( 3_{per hari).}

Ukuran maksimal sel tumor ( 3_).

� Laju infeksi ( 3 per hari).

� Laju sel yang bergabung ( 3_{per hari).}

Laju kematian efektif sel yang terinfeksi ( 3_{per hari).}

� Laju virus yang mati ( 3 per hari). Laju produksi virus dari sel tumor yang

terinfeksi ( 3_{per hari).}

Gambar 1 menyatakan representasi model virotherapy pada persamaan (2) - (4). Garis panah tebal menandakan populasi bertambah atau populasi berkurang, sedangkan garis putus-putus menunjukkan pengaruh.

Gambar 1 Skema diagram model virotherapy.

�

(14)

Populasi sel tumor yang tidak terinfeksi terus berkembang biak. Perkembangbiakan sel-sel ini terjadi karena pengaruh laju pertumbuhan efektif ( ), ukuran maksimal tumor ( ), dan parameter yang merupakan bentuk karakteristik pertumbuhan tumor. Namun, perkembangbiakan tersebut diikuti oleh laju infeksi �> 0 dan laju sel yang bergabung dengan sel yang terinfeksi �> 0 yang mengakibatkan populasi sel tumor yang tidak terinfeksi akan berkurang, diberikan oleh penjumlahan � +� .

Populasi sel tumor yang terinfeksi bertambah karena dipengaruhi oleh laju infeksi. Setelah itu, beberapa sel tumor yang terinfeksi tersebut akan mengalami kematian karena pengaruh laju kematian efektif > 0.

Populasi partikel virus dapat berkembang biak karena pengaruh laju produksi virus dari sel yang terinfeksi, dinyatakan dengan dimana 0. Proses ini sama seperti populasi sel yang tidak terinfeksi, setelah berkembangbiak, populasi virus akan berkurang karena pengaruh laju infeksi dan laju virus yang mati � 0 .

3.2 Model Radiovirotherapy

Untuk memodelkan pengaruh radiasi pada populasi partikel virus ( ), sel tumor yang tidak terinfeksi ( ) dan sel tumor yang terinfeksi ( ), Ding li (2006) memperkenalkan sel yang dirusak oleh radiasi ( ). Sel-sel ini tidak berkembangbiak dan pada akhirnya

mati, namun mereka masih berada ditempat. Nilai kerusakan sel-sel tumor baik yang tidak terinfeksi maupun yang terinfeksi virus setara dengan dosis radiasi ( ) yang diserap oleh sel-sel tersebut. Dengan demikian model yang digunakan untuk radiovirotherapy adalah

= 1− + + − � − (5)

=� − − (6) = + − (7) = − � (8) dengan

Laju pertumbuhan efektif sel yang tidak terinfeksi ( 3 per hari).

� Laju infeksi ( 3_{per hari).}

Laju kematian efektif sel yang telah rusak ( 3 per hari).

Gambar 2 menyatakan representasi model pada persamaan (5) - (8). Garis panah tebal menandakan populasi bertambah atau populasi berkurang, sedangkan garis putus-putus menunjukkan pengaruh.

Gambar 2 Skema diagram model radiovirotherapy.

�

(15)

Pada model ini laju infeksi virus ke sel tumor tak terinfeksi (� ) hanya merupakan pengaruh dari populasi partikel virus dan tidak ikut dalam persamaan populasi partikel virus. Begitu juga dengan laju produksi virus dari sel tumor yang terinfeksi . Pada model radiovirotherapy ini, menunjukkan populasi sel tumor yang tidak terinfeksi dan tidak rusak oleh radiasi. Populasi partikel virus ditunjukkan oleh , menunjukkan populasi sel tumor yang terinfeksi juga tidak rusak oleh radiasi, dan merupakan populasi sel yang rusak akibat radiasi.

Populasi sel tumor yang tidak terinfeksi dan tidak rusak oleh radiasi terus berkembang biak karena pengaruh , , . Namun, perkembangbiakan tersebut diikuti oleh laju infeksi � dan tingkat kerusakan sel tumor yang tidak terinfeksi akibat radiasi yang mengakibatkan populasi sel tumor yang tidak terinfeksi akan berkurang. Untuk populasi sel tumor yang terinfeksi juga tidak rusak oleh radiasi , populasinya terus bertambah karena dipengaruhi oleh laju infeksi. Setelah itu, beberapa sel tumor yang terinfeksi tersebut akan mengalami kematian karena pengaruh laju kematian efektif dan tingkat kerusakan sel tumor yang terinfeksi akibat radiasi .

Populasi partikel virus dapat berkembang biak karena pengaruh laju produksi virus dari

sel yang terinfeksi, dinyatakan dengan . Proses ini sama seperti populasi sel yang tidak terinfeksi, setelah berkembangbiak, populasi virus akan berkurang karena pengaruh laju virus yang mati � . Dan populasi sel yang rusak akibat radiasi akan terus bertambah karena pengaruh + . Setelah itu, akan mengalami kematian efektif sel yang rusak yang dinyatakan oleh .

Populasi awal untuk model virotherapy dan radiovirotherapy yaitu 0 = ₀,

0 = 0, 0 = 0, dan 0 = 0. Model

ini menggunakan beberapa asumsi sebagai berikut:

1. Semua parameter yang digunakan non negatif.

4. Populasi partikel virus dapat menginfeksi populasi sel tumor secara kontinu.

(16)

IV PEMBAHASAN

dan = 0 sehingga diperoleh

persamaan-persamaan di bawah ini:

1− + − � +� = 0 (i)

� − = 0 (ii)

− � +� = 0 (iii)

Dengan menyelesaikan persamaan (i) – (iii) secara bersamaan akan diperoleh tiga titik tetap yaitu �1 0,0,0 , �2 , 0,0, dan Dengan melakukan pelinearan pada persamaan , , maka akan diperoleh matriks Jacobi sebagai berikut:

=

(Bukti lihat lampiran 2)

Analisis Kestabilan di Titik Tetap �

Untuk memperoleh kestabilan sistem di titik tetap �1 0,0,0 terlebih dahulu

melakukan pelinearan pada persamaan (9) maka diperoleh matriks Jacobi: menyelesaikan persamaan karakteristik

0,0,0 − � = 0, sehingga akan

diperoleh nilai eigen untuk matriks _0,0,0 yaitu:

�1= , �2=− , �3=−�

Karena parameter diasumsikan tidak negatif, maka �1> 0 dan �2 ,�3< 0.

Sehingga kestabilan titik tetapnya bersifat sadel.

Untuk memperoleh kestabilan sistem di titik tetap �₂ , 0,0 terlebih dahulu melakukan pelinearan pada persamaan (9) maka diperoleh matriks Jacobi: menyelesaikan persamaan karakteristik

,0,0 − � = 0, sehingga akan

diperoleh nilai eigen untuk matriks _,0,0 yaitu:

(17)

tetap yang diperoleh dipengaruhi oleh laju kematian efektif sel yang terinfeksi dan laju produksi virus dari sel tumor yang terinfeksi sehingga harus diperiksa dari kondisi < dan > .

Untuk kasus yang pertama nilai parameter < akan menghasilkan �₁,�₃< 0 dan �2>0, sehingga dari nilai-nilai eigen yang

diperoleh kestabilan titik tetapnya bersifat sadel. Kasus yang kedua nilai parameter > akan menghasilkan �1,�2,�3< 0,

sehingga dari nilai-nilai eigen yang diperoleh kestabilan titik tetapnya bersifat simpul stabil.

Untuk memperoleh kestabilan sistem di titik tetap �3 ∗, ∗, ∗ terlebih dahulu

melakukan pelinearan pada persamaan (9) dan menyelesaikan persamaan karakteristik

∗_, ∗_, ∗ − � = 0, sehingga akan

menghasilkan �₁< 0, �₂ dan �₃ adalah imajiner murni, sehingga dari nilai-nilai eigen yang diperoleh kestabilan titik tetapnya bersifat spiral stabil.

Berdasarkan titik tetap yang diperoleh, laju kematian sel yang terinfeksi dan laju produksi virus dari sel yang terinfeksi memengaruhi kestabilan titik tetapnya. Namun, untuk titik tetap �₁ dalam kondisi apapun kestabilannya bersifat sadel. Berikut adalah tabel kondisi kestabilan dari ketiga titik tetap yang diperoleh. Dari Tabel 1 dapat dilihat bahwa kondisi kestabilan dari titik tetap yang diperoleh tidak mungkin stabil secara bersamaan.

Tabel 1 Kondisi kestabilan titik tetap.

Kondisi � � �

Untuk mengamati pengaruh pertumbuhan populasi sel tumor baik tanpa perlakuan maupun dengan virotherapy maka diperlukan kurva bidang solusi yang menunjukkan hubungan banyaknya populasi dengan variabel waktu. Solusi numerik menggunakan software Maple 13 dilakukan dengan mensubstitusikan nilai-nilai parameter ke persamaan (2) – (4), sehingga diproleh hubungan antara populasi sel tumor yang tidak terinfeksi, populasi sel terinfeksi, dan populasi partikel virus berdasarkan analisis kestabialn titik tetapnya. Pengaruh yang signifikan pada model virotherapy ini adalah laju kematian sel yang terinfeksi dan laju produksi virus dari sel yang terinfeksi . Namun pada simulasi ini akan diberikan nilai laju infeksi � dan laju virus yang mati � yang berbeda.

a. Dinamika Populasi Pertumbuhan Tumor

Solusi numerik menggunakan software Mathematica 7 dilakukan dengan mensubstitusikan nilai parameter kontrol dan ke persamaan (1), sehingga diperoleh hubungan antara populasi sel tumor terhadap waktu yang ditunjukkan pada semakin besar maka pertumbuhan populasi tumor akan semakin cepat pada beberapa waktu tertentu.

(18)

Gambar 3 Dinamika populasi pertumbuhan Tumor.

b. Dinamika populasi untuk �>

Untuk menampilkan plot dinamika populasi diambil nilai parameter yaitu

= 0.106, = 1000, = 1.00, �=

0.000959, �= 0.215, = 0.511, =

0.001, dan �= 0.0001. Nilai awal yang

diberikan pada kasus ini adalah = 107.900,

= 0, dan = 5. Hasil simulasi dapat dilihat

pada Gambar 4. Garis putus-putus menunjukkan laju infeksi � dan laju virus yang mati � ditingkatkan.

Saat laju kematian efektif sel yang terinfeksi yang dihasilkan lebih besar dari pada laju produksi virus dari sel tumor yang terinfeksi maka dinamika populasi sel terinfeksi menunjukkan kenaikan. Namun penurunan populasi virus mengakibatkan populasi sel yang terinfeksi akan mulai turun

(19)

partikel virus mengakibatkan populasi sel terinfeksi ikut menurun dan stabil menuju nol. Populasi sel tak terinfeksi mencapai ukuran maksimal lebih cepat daripada sebelumnya.

c. Dinamika Populasi untuk �<

= 0.106, = 1000, = 1.00, �=

0.000959, �= 0.215, = 0.511, = 1.3,

dan �= 0.0001. Nilai awal yang diberikan pada kasus ini adalah = 107.900, = 0, dan = 5. Hasil simulasi dapat dilihat pada Gambar 5. Garis putus-putus menunjukkan laju infeksi � dan laju virus yang mati � ditingkatkan.

Saat laju kematian efektif sel yang terinfeksi yang dihasilkan lebih kecil dari pada laju produksi virus dari sel tumor yang terinfeksi maka dinamika populasi sel yang tak terinfeksi dan dinamika populasi sel yang terinfeksi mengalami penurunan dan stabil menuju nol. Hal ini bertolak belakang dengan populasi partikel virus yang semakin meningkat seiring dengan bertambahnya waktu.

Ketika laju infeksi � dan laju virus yang mati � ditingkatkan yaitu 0.01 dan 0.3. Terjadi penurunan populasi sel tumor yang tidak terinfeksi yang diikuti oleh penurunan jumlah virus. Hal ini terjadi pula pada populasi sel yang terinfeksi. Walaupun di awal terapi populasi sel yang terinfeksi meningkat, tetapi karena pengaruh penurunan populasi virus dan sel yang tidak terinfeksi mengakibatkan populasi sel yang terinfeksi ikut menurun.

Sel tumor yang tidak terinfeksi mula-mula mengalami penurunan, namun meningkat seiring berjalannya waktu. Ini disebabkan oleh sel terinfeksi maupun populasi virus mengalami penurunan mencapai nilai minimum dan kurva akan stabil dinilai nol. Namun pada jangka panjang populasi sel tumor tak terinfeksi, sel tumor terinfeksi, dan populasi partikel virus berisolasi secara periodik. Ini berarti terdapat populasi virus yang dapat menginfeksi secara kontinu. Setiap terjadi penurunan populasi sel tumor yang tak terinfeksi, maka populasi virus akan

meningkat bersamaan dengan meningkatnya populasi sel yang terinfeksi.

(20)

Begitu pun sebaliknya, jika populasi sel yang tak terinfeksi mulai meningkat, maka akan terjadi penurunan pada populasi virus dan populasi sel tumor yang terinfeksi. Meningkatnya populasi sel tak terinfeksi, sel terinfeksi, dan populasi virus semakin bertambahnya waktu semakin kecil dan stabil menuju titik tertentu.

Hubungan populasi sel tumor yang tidak terinfeksi terhadap populasi sel tumor yang terinfeksi menunjukkan kestabilan yang bersifat spiral stabil. Sama halnya dengan hubungan populasi sel tumor yang tak terinfeksi terhadap populasi virus. Populasi sel mulai terinfeksi saat diberikannya partikel virus bebas yang menginfeksi sehingga sel yang tak terinfeksi berkurang populasinya. Namun infeksi yang dilakukan oleh partikel virus tidak mampu membuat sel tumor hilang dari sistem. Kondisi ini menunjukkan bahwa selain perubahan nilai laju kematian sel yang terinfeksi , laju produksi virus dari sel yang terinfeksi , laju infeksi � dan laju virus yang mati � , waktu ( ) juga berpengaruh penting terhadap dinamika pertumbuhan masing-masing populasi.

d. Dinamika populasi untuk �=� Untuk mengamati pengaruh populasi sel tumor tak terinfeksi, sel tumor terinfeksi, dan populasi virus pada kurun waktu tertentu maka diperlukan kurva yang menunjukkan hubungan banyaknya populasi dengan variabel waktu. Proses penggambaran ini diambil nilai parameter yaitu = 0.106,

Sel tumor tak terinfeksi mengalami peningkatan populasi untuk kemudian stabil pada nilai tertentu. Setelah laju infeksi � dan laju virus yang mati � ditingkatkan, sel tumor tak terinfeksi mengalami penurunan, namun meningkat cepat pada beberapa waktu tertentu, lalu stabil pada ukuran maksimal sel

tumor. Sel tumor yang terinfeksi dan partikel virus akan stabil pada nilai tertentu setelah mengalami peningkatan dan penurunan pada kurun waktu tertentu. Namun setelah laju infeksi � dan laju virus yang mati � ditingkatkan, sel terinfeksi dan partikel virus menuju nol dengan penurunan populasi yang sangat cepat.

Gambar 6 Dinamika populasi , . terhadap waktu (pada kondisi = ).

4.1.4 Dinamika populasi untuk keberhasilan terapi (virotherapy) Untuk menampilkan plot dinamika populasi diambil nilai parameter yaitu

(21)

Adalah = 107.9, = 0, dan = 85. Hasil simulasi dapat dilihat pada Gambar 7.

Populasi sel tidak terinfeksi, sel terinfeksi maupun populasi virus mengalami penurunan mencapai nilai minimum dan kurva akan stabil dinilai nol. Simulasi pada Gambar 7 menunjukkan keberhasilan terapi, karena populasi sel tak terinfeksi, sel terinfeksi dan populasi virus menuju nol hingga hari ke-50. Namun pada jangka panjang, populasinya akan berisolasi periodik kembali, kaena kondisi yang digunakan yaitu �< .

Gambar 7 Dinamika populasi keberhasilan terapi.

Dengan menyelesaikan persamaan (a) – (d) secara bersamaan akan diperoleh dua titik tetap yaitu �1 1, 1, 1, 1 dengan

4.2.2 Analisis Kestabilan Titik Tetap Model Radiovirotherapy

Dengan melakukan pelinearan pada persamaan (11), maka akan diperoleh matriks Jacobi sebagai berikut:

=

Untuk memperoleh kestabilan sistem di titik tetap �₁ ₁, ₁, ₁, ₁ terlebih dahulu melakukan pelinearan pada persamaan (11). Nilai eigen akan diperoleh dengan menyelesaikan persamaan karakteristik

(22)

�3,4=

Berdasarkan nilai eigen yang diperoleh, maka �1,�2,�3,�4< 0. Sehingga kestabilan

titik tetapnya bersifat simpul stabil.

Untuk memperoleh kestabilan sistem di titik tetap �2 2, 2, 2, 2 terlebih dahulu

melakukan peliniearan pada persamaan (11) dan menyelesaikan persamaan karakteristik

2, 2, 2, 2 − � = 0, sehingga akan

menghasilkan �1,�2< 0 dan �3,�4 adalah

imajiner murni. Sehingga dari nilai-nilai eigen yang diperoleh kestabilan titik tetapnya bersifat spiral stabil.

4.2.3 Dinamika Populasi Pertumbuhan Tumor dengan Radiovirotherapy Solusi numerik menggunakan software Maple 13 dilakukan dengan mensubstitusikan nilai-nilai parameter ke persamaan (6) – (9), sehingga diproleh hubungan antara populasi sel tumor yang tidak terinfeksi dan tidak rusak oleh radiasi , populasi partikel virus , populasi sel tumor yang terinfeksi juga tidak rusak oleh radiasi , dan populasi sel yang rusak akibat radiasi .

= 0.106, = 1000, = 1.00, �= 0.104, mengalami penurunan populasi di awal terapi, namun meningkat tajam dan stabil pada nilai populasi tertentu. Begitu pula dengan populasi

sel tumor yang rusak oleh radiasi. Populasinya meningkat seiring berjalannya waktu dan stabil pada nilai populasi tertentu. Berbeda dengan populasi sel tumor yang terinfeksi dan tidak rusak oleh radiasi. Setelah terjadi peningkatan tajam, kemudian populasinya turun dan stabil menuju nol. Hal ini sejalan dengan populasi partikel virus yang turun terus-menerus hingga stabil menuju nol.

Gambar 8 Dinamika populasi , . , terhadap waktu .

(23)

yaitu −0.8457,−0.1578,−0.0094 ±

0.1293�

Gambar 9 Dinamika populasi , . , terhadap waktu (kondisi dan ditingkatkan).

Seperti pertumbuhan tumor virotherapy, dinamika populasi pada Gambar 9 menunjukkan bahwa populasi sel tumor yang tidak terinfeksi dan tidak rusak oleh radiasi , populasi partikel virus , populasi sel tumor yang terinfeksi juga tidak rusak oleh radiasi , dan populasi sel yang rusak akibat radiasi berisolasi secara periodik. Ini berarti terdapat populasi partikel virus yang dapat menginfeksi secara kontinu. Masing-masing populasi kemudian stabil pada nilai tertentu. Gambar 10 menunjukkan hubungan populasi partikel virus, populasi sel tumor yang terinfeksi dan tidak rusak oleh radiasi, dan populasi sel yang rusak akibat radiasi terhadap populasi sel tumor yang tidak terinfeksi dan tidak rusak oleh radiasi.

(24)

Gambar 10 Bidang fase hubungan antara , , , .

4.2.4 Dinamika populasi untuk keberhasilan terapi

= 0.106, = 1000, = 1.00, �= 0.01,

= 0.511, = 1.3 = 0.215, = 0.07,

= 18.57, dan �= 0.3. Nilai awal yang

= 0, = 0, dan = 5. Hasil simulasi dapat

dilihat pada Gambar 11.

Populasi sel tumor yang tidak terinfeksi dan tidak rusak oleh radiasi , populasi partikel virus , populasi sel tumor yang terinfeksi juga tidak rusak oleh radiasi , dan populasi sel yang rusak akibat radiasi mengalami penurunan mencapai nilai minimum dan kurva akan stabil dinilai nol. Simulasi pada Gambar 11 menunjukkan keberhasilan terapi, karena populasi sel tumor yang tidak terinfeksi dan tidak rusak oleh radiasi, populasi partikel virus, populasi sel tumor yang terinfeksi juga tidak rusak oleh radiasi, dan populasi sel yang rusak akibat radiasi menuju nol hingga hari ke-25.

(25)

V SIMPULAN

Dari analisis model pertumbuhan tumor dengan virotherapy dan radiovirotherapy diperoleh beberapa titik tetap. Tiga titik tetap untuk model virotherapy dan dua titik tetap untuk model radiovirotherapy. Kondisi kestabilan dari titik tetap yang diperoleh tidak mungkin stabil secara bersamaan.

Simulasi yang dilakukan dalam karya ilmiah ini dilakukan untuk menunjukkan implikasi efek virotherapy dan radiovirotherapy yang signifikan. Untuk dinamika populasi pertumbuhan tumor, parameter laju pertumbuhan efektif sel dan bentuk karakteristik pertumbuhan tumor sangat memengaruhi pertumbuhan sel tumornya. Semakin besar nilai dan maka pertumbuhan populasinya akan semakin cepat menuju ukuran maksimal sel tumor.

Dinamika pertumbuhan tumor dengan virotherapy dipengaruhi oleh laju kematian sel yang terinfeksi dan laju produksi virus dari sel yang terinfeksi. Pengaruh ditingkatkannya laju

infeksi dan laju virus yang mati menunjukkan semakin cepat populasi sel tumor yang tak terinfeksi mencapai ukuran maksimal sel tumor dan semakin cepat populasi sel tumor terinfeksi dan populasi partikel virus mencapai nilai nol.

Dinamika pertumbuhan tumor dengan radiovirotherapy masing-masing populasinya mengalami peningkatan terlebih dahulu kemudian stabil menuju nol untuk keberhasilan terapi. Berbeda dengan model virotherapy yang masing-masing populasinya akan meningkat dalam jangka panjang pada keberhasilan terapi.

(26)

DAFTAR PUSTAKA

Anton H. 1995. Aljabar Linear Elementer. Ed ke-5. Terjemahan Pantur Silaban dan I Nyoman Susila. Erlangga, Jakarta.

Bajzer Z et al. 2007. Optimization of tumor virotherapy with recombinant measles virus. Biomathematica Resource, USA.

Dingli D et al. 2006. Mathematical modeling of cancer radiovirotherapy. Mathematical Biosciences 199: 55-78.

http://www.cancerhelp.com/pengobatan-kanker-umum.htm diakses pada tanggal 13 Oktober 2010

Luenberger DG. 1979. Introduction to Dynamic System: Theory, Models, and Applications. John Wiley & Sons: New York.

Strogatz SH. 1994. Nonliniear Dynamics and Chaos, With Application to Physics, Biology, Chemistry, ang Engineering. Addison-Wesley Publising Company, Reading, Massachusets.

(27)

(28)

Lampiran 1 Penentuan titik tetap model pertumbuhan tumor dengan virotherapy.

Titik tetap akan diperoleh dengan menetapkan

1− + − � +� = 0 (i) � − = 0 (ii) − � +� = 0 (iii)

 Dari persamaan (i) akan diperoleh nilai sebagai berikut:

1− + − � +� = 0

↔ 1− + − � +� = 0

↔ = 0∩ 1− + = � +�

↔ = 0∩ 1− + =(� +� )

↔ = 0∩ + = − � − �

↔ = 0∩ln + =

ln − � − �

↔ = 0∩ + =

ln − � − �

↔ = 0∩ + =

ln − � − �

↔ = 0∩ =

ln − � − �

−

 Dari persamaan (ii) akan diperoleh nilai sebagai berikut:

� − = 0

↔ =�

 Dari persamaan (iii) akan diperoleh nilai sebagai berikut:

(29)

↔ � +� =

↔ =

� +�

 Substitusi = 0 untuk mendapatkan nilai dan .

=� , karena = 0 maka =� 0 = 0

=

� +� , karena = 0 dan = 0 maka =

0

� 0+�= 0

Sehingga diperoleh titik tetap � , , =�1 0,0,0

 Substitusi = 0 dan = 0

= ln

−� −�

− , karena = 0 dan = 0

→ = ln

−0−0

−0

→ = ln1 −0

→ = 0 −0

→ =

Sehingga diperoleh titik tetap � , , =�₂ , 0,0

 Untuk memperoleh titik tetap �3 3, 3, 3 , substitusikan

=

ln − � − �

−

=�

=

� +�

(30)

 Substitusi = �

− �

=�

↔ ∗₌�

�

− � ∗

↔ ∗₌ �

− ∗

 Substitusi = �

− � dan ∗=

�

− ∗ untuk mendapatkan nilai ∗

=

� +�

↔ ∗₌ ∗

� +�

↔ ∗₌ � −

∗

� _{− �}� +�

↔ ∗₌

− ∗

Sehingga diperoleh titik tetap � ∗, ∗, ∗ dengan

∗₌ �

− �

∗₌ �

− ∗

∗₌

(31)

Lampiran 2 Penentuan nilai eigen dari persamaan (2), (3), dan (4).

Misalkan persamaan (2), (3), dan (4) dituliskan sebagai berikut:

, , = 1− + − � +� , , =� −

, , = − � +�

Dengan melakukan pelinearan didapat matriks Jacobi sebagai berikut:

=

= −� + 1−

+ −

+ −1+

− � −

+ −1+

− � −�

� − �

−� _{−� − �}

 Pelinearan titik tetap �1 0,0,0 akan diperoleh matriks Jacobi sebagai berikut:

0,0,0 =

0 0

0 − 0

0 −�

Kemudian dicari nilai eigennya dengan menggunakan persamaan karakteristik 0,0,0 − � = 0

sehingga diperoleh

− � 0 0

0 − − � 0

0 −� − �

= 0

− � − − � −� − � = 0

Jadi nilai eigennya adalah sebagai berikut:

�1=

�2=−

�3=−�

 Pelinearan titik tetap �2 , 0,0 akan diperoleh matriks Jacobi sebagai berikut:

,0,0 =

− − − � −�

0 − �

(32)

Kemudian dicari nilai eigennya dengan menggunakan persamaan karakteristik _,0,0 − � = 0 sehingga diperoleh

− − � − − � −�

0 − − � �

0 −� − � − �

= 0

− − � − − � −� − � − � + 0 + 0 − 0 + − − � � + 0 = 0

↔ − − � − − � −� − � − � − − − � � = 0

↔ − − � − − � −� − � − � − � = 0

↔ − − � �2₊_� ₊ ₊_{� �}₊_{− �} ₊ _�_{= 0}

�1=−

�2=

− + 2₋₄

2

�3=

− − 2₋₄

2 Dengan

=� + +�

= − � + �

 Pelinearan titik tetap �3 ∗, ∗, ∗ dengan mensubstitusikan nilai parameter untuk simulasi

(untuk memudahkan) yaitu: = 0.106, = 1000, = 1.00, �= 0.01, �= 0.215, =

0.511, = 1.3, dan �= 0.3, maka akan diperoleh matriks Jacobi sebagai berikut:

∗_, ∗_, ∗ =

0.007916 −4.1795 −0.1943

0.0113 −0.511 0.1943

−0.0113 1.3 −0.4943

Eigenvalues[{{0.007916,-4.1795,-0.1943},{0.0113,-0.511,0.1943},{-0.0113,1.3,-0.4943}}]

(33)

Lampiran 3 Penentuan titik tetap model pertumbuhan tumor dengan radiovirotherapy.

Titik tetap akan diperoleh dengan menetapkan

1− + + − � − = 0 (i) � − − = 0 (ii) + − = 0 (iii) − � = 0 (iv)

 Dari persamaan (i) akan diperoleh nilai sebagai berikut:

1− + + − � + = 0

↔ 1− + + − � + = 0

↔ = 0∩ 1− + + = � +

↔ = 0∩ 1− + + =(� + )

↔ = 0∩ + + = − � −

↔ = 0∩ln + + =

ln − � −

↔ = 0∩ + + =

ln − � −

↔ = 0∩ =

ln − � −

− +

 Dari persamaan (ii) akan diperoleh nilai sebagai berikut:

� − − = 0

↔ + =�

↔ = �

+

 Dari persamaan (iii) akan diperoleh nilai u sebagai berikut:

+ − = 0

(34)

↔ = +

 Dari persamaan (iv) akan diperoleh nilai sebagai berikut:

− � = 0

↔ =

�

 Substitusi = 0 ke persamaan = �

+ , maka diperoleh 1= 0.

 Substitusi = 0 ke persamaan =

� , maka diperoleh 1= 0.

 Substitusi ₁= 0 dan ₁= 0 ke persamaan = + , maka diperoleh:

0₌ +

↔ = +

↔ + 1=

Karena 1= 0, maka

1=

 Substitusi ₁= 0, ₁= 0, dan ₁= ke persamaan = ln −� −

− + ,

maka diperoleh:

=

ln − � 0 −

− 0 +

↔ =

ln − � 0 −

−

↔ 1=

ln −

−

Sehingga diperoleh titik tetap � , , , .

(35)

Lampiran 4 Penentuan nilai eigen dari persamaan (5), (6), (7), dan (8).

Misalkan persamaan (5), (6), (7), dan (8) dituliskan sebagai berikut:

, , , = 1− + + − � − , , , =� − −

, , , = + − , , , = − �

Dengan melakukan pelinearan didapat matriks Jacobi sebagai berikut:

=

 Pelinearan titik tetap �₁ ₁, ₁, ₁, ₁ akan diperoleh matriks Jacobi sebagai berikut: (dengan memisalkan = 1 untuk memudahkan)

1, 1, 1, 1 =

− 0

0

−

− −

− 0 0 0

−�

�

− −�

(36)

�1,2=

− ± 2 2₋₄ 2 2

2� �3,4=

−�± �2₋₄ _�

2

dengan

�= 2 2₊ ₊ _�

�= −� + 2 2_�₊ _�

(Berapapun nilai parameter yang diberikan, nilai eigen tetap kurang dari nol)

 Pelinearan titik tetap �2 2, 2, 2, 2 dengan mensubstitusikan nilai parameter untuk

simulasi (untuk memudahkan) yaitu: = 0.106, = 1000, = 1.00, �= 0.01, = 0.511,

= 1.3 = 0.215, = 0.07, = 18.57, dan �= 0.3., maka akan diperoleh matriks Jacobi

sebagai berikut:

2, 2, 2,2 =

−0.001286

0.08938 0.01505

0

−0.001286

−0.52605

0.01505 1.3

−0.001286

0

−0.1573

0

−0.1214

0.1214 0.1067

−0.3

Eigenvalues[{{-0.001286,-0.001286,-0.001286,- 0.1214},{0.08938,-0.52605,0,0.1214},{0.01505,0.01505,-0.1573,0.1067},{0,1.3,0,-0.3}}]

{-0.84569,-0.157762,-0.00940817 +0.129254 ,-0.00940817

(37)

Lampiran 5 Kode Mathematica 7 untuk Gambar 3.

fajar[r_,K_,_]:=NDSolve[

{y'[t]ry[t](1-(y[t]/K)),y[0]107.900},y[t],{t,0,40}]

tes1=fajar[0.106,1000,2]; tes2=fajar[0.206,1000,2]; tes3=fajar[0.306,1000,2];

a=Plot[y[t]/.tes1,{t,0,40},PlotStyle{Blue,Thick},FrameTrue,

FrameLabel{"Waktu(hari)","Populasi Tumor(mm3)"}];

b=Plot[y[t]/.tes2,{t,0,40},PlotStyle{Green,Thick},FrameTrue,

c=Plot[y[t]/.tes3,{t,0,40},PlotStyle{Red,Thick},FrameTrue,

Show[a,b,c]

tes4=fajar[0.206,1000,1]; tes5=fajar[0.206,1000,2]; tes6=fajar[0.206,1000,3];

d=Plot[y[t]/.tes4,{t,0,40},PlotStyle{Blue,Thick},FrameTrue,

e=Plot[y[t]/.tes5,{t,0,40},PlotStyle{Green,Thick},FrameTrue,

FrameLabel{"Waktu(hari)","Populasi Tumor(mm3_)"}];

f=Plot[y[t]/.tes6,{t,0,40},PlotStyle{Red,Thick},FrameTrue,

(38)

Lampiran 6 Kode Maple 13 untuk Gambar 4.

(39)

(40)

(41)

(42)

(43)

(44)

(45)

(46)

(47)

Virotherapy dan Radiovirotherapy. Dibimbing oleh ALI KUSNANTO dan PAIAN SIANTURI.

Tulisan ini membahas tentang analisa kestabilan dan perbandingan model pertumbuhan tumor dengan metode pengobatan virotherapy dan radiovirotherapy. Pengaruh nilai parameter terhadap pertumbuhan virotherapy dan radiovirotherapy tumor diperlihatkan dengan solusi numerik.

(48)

Radiovirotherapy Treatments. Supervised by ALI KUSNANTO and PAIAN SIANTURI.

In this paper, the study was about the stability analysis and comparison of tumour growth model under the Virotherapy and Radiovirotherapy treatments. The effect of parameter values on the tumor growth for both methods presented in numerical solutions.

(49)

Tumor adalah penyakit yang disebabkan oleh pertumbuhan sel-sel jaringan tubuh yang tidak normal. Sel-sel tumor berkembang dengan cepat, tidak terkendali, dan akan terus membelah diri. Sel tumor akan membelah terus meskipun tubuh tidak memerlukannya, sehingga akan terjadi penumpukan sel baru yang disebut tumor ganas.

Gabungan dari sekumpulan genetik dan lingkungan merupakan penyebab dari tumor, contohnya virus. Serangan virus sebenarnya bisa membentuk antibodi (efek positif), namun di sisi lain juga menyebabkan kematian sel (efek negatif). Virus mampu melakukan mutasi dan adaptasi secepat kilat, sehingga dengan mudah virus berkembang biak dalam sel yang dibajaknya kemudian mengubah sel tersebut menjadi medium pengembangbiakan partikel-partikel virus. Hal ini terus menerus dilakukan hingga sel yang ditumpanginya mati.(www.cancerhelp.com)

Dalam dunia kedokteran, para ahli mengkombinasikan efek positif dan negatif dari serangan virus menjadi suatu terapi pengobatan tumor yang disebut virotherapy. Terapi pengobatan tumor tersebut menggunakan virus jenis Measles Virus (MV) yang dapat diatur secara khusus untuk menginfeksi sel tumor, karena ekspresi virus MV sangat tinggi terhadap receptor CD46 yang digunakan oleh virus sebagai alat untuk masuk ke sel tumor target. MV sangat selektif dan mempunyai potensi aktivitas kerusakan sel atau oncolytic (Ding li et al 2006).

Selain itu, terdapat terapi pengobatan tumor yang disebut radiovirotherapy yang merupakan bentuk eksperimen pengobatan

tumor menggunakan penggabungan antara virus dan penyinaran radiasi. Virus diatur ke ekspresi bentuk human sodium iodide symporter (NIS) yang menyediakan sel tumor terinfeksi ke konsentrasi isotop iodide131I. Virus MV-NIS ini menahan aktivitas oncolytic alami dari virus induk, tetapi mempunyai keuntungan dapat melenyapkan hambatan tumor ke virus ketika dikombinasikan dengan radioidide (Ding li et al 2006).

Ding li (2006) memodelkan secara matematis pertumbuhan tumor virotherapy dan radiovirotherapy berdasarkan populasi partikel virus dan penyinaran radiasi. Tulisan ini membahas analisis kestabilan dan perbandingan dinamika populasi pertumbuhan tumor virotherapy dan radiovirotherapy terhadap waktu. Pertama, menentukan titik tetap untuk setiap model. Selanjutnya matriks Jacobi dengan melakukan pelinearan terhadap setiap variabel. Kemudian menentukan nilai eigen dengan menyelesaikan persamaan karakteristik, nilai eigen digunakan untuk menganalisis kestabilan titik tetapnya.

1.2 Tujuan Penulisan

Tujuan utama penulisan karya ilmiah ini adalah

1. Mengkaji model pertumbuhan tumor dengan virotherapy dan radiovirotherapy.

(50)

II LANDASAN TEORI

2.1 Sistem Persamaan Diferensial

Misalkan terdapat suatu model dinamika dengan state variabel 1, 2,…, yang

dinyatakan dengan buah persamaan diferensial biasa yang bergantung pada waktu dan vektor parameter p, maka sistem persamaan diferensialnya didefinisikan sebagai:

Misalkan diberikan persamaan diferensial sebagai berikut:

2.4 Nilai Eigen dan Vektor Eigen

Misalkan matriks � berukuran × , berukuran × , maka persamaan (2.4) dapat ditulis sebagai berikut:

� − �� = 0 (2.5)

dengan � adalah matriks identitas. Persamaan (2.5) mempunyai solusi taknol jika dan hanya jika:

� − �� = � − �� = 0 (2.6)

(51)

(Anton 1995)

2.5 Analisis Kestabilan Titik Tetap

Misalkan diberikan matriks � berukuran 2 × 2 sebagai berikut:

Dengan demikian diperoleh nilai eigen dari matriks � sebagai berikut:

(52)

III PEMODELAN

Model yang akan dianalisis merupakan sebuah model yang dibangun berdasarkan pertumbuhan populasi sel tumor. Pada umumnya, pertumbuhan tumor dinyatakan oleh fungsi Gompertz, namun untuk beberapa tumor yang lebih umum model Bertalanffy-Richards (generalized logistic) dapat juga digunakan untuk menjelaskan pertumbuhan tumor. Dalam karya ilmiah ini menggunakan model Bertalanffy-Richards yang diberikan dalam bentuk persamaan:

= 1− (1) dengan

menyatakan ukuran populasi sel tumor yang tak terinfeksi virus pada waktu . parameter yang menyatakan laju

konstan pertumbuhan efektif populasi sel tumor. mempertimbangkan dinamika tiga interaksi populasi, yaitu: menginfeksi pada waktu .

Pemodelan interaksi populasi sel tumor dan partikel virus dinyatakan dalam bentuk persamaan:

= 1− + − � +� (2)

=� − (3) = − � +� (4)

dengan

Laju pertumbuhan efektif sel yang tidak terinfeksi ( 3_{per hari).}

� Laju infeksi ( 3 per hari).

� Laju sel yang bergabung ( 3_{per hari).}

� Laju virus yang mati ( 3 per hari). Laju produksi virus dari sel tumor yang

terinfeksi ( 3_{per hari).}

Gambar 1 menyatakan representasi model virotherapy pada persamaan (2) - (4). Garis panah tebal menandakan populasi bertambah atau populasi berkurang, sedangkan garis putus-putus menunjukkan pengaruh.

Gambar 1 Skema diagram model virotherapy.

�

(53)

Populasi sel tumor yang tidak terinfeksi terus berkembang biak. Perkembangbiakan sel-sel ini terjadi karena pengaruh laju pertumbuhan efektif ( ), ukuran maksimal tumor ( ), dan parameter yang merupakan bentuk karakteristik pertumbuhan tumor. Namun, perkembangbiakan tersebut diikuti oleh laju infeksi �> 0 dan laju sel yang bergabung dengan sel yang terinfeksi �> 0 yang mengakibatkan populasi sel tumor yang tidak terinfeksi akan berkurang, diberikan oleh penjumlahan � +� .

Populasi sel tumor yang terinfeksi bertambah karena dipengaruhi oleh laju infeksi. Setelah itu, beberapa sel tumor yang terinfeksi tersebut akan mengalami kematian karena pengaruh laju kematian efektif > 0.

Populasi partikel virus dapat berkembang biak karena pengaruh laju produksi virus dari sel yang terinfeksi, dinyatakan dengan dimana 0. Proses ini sama seperti populasi sel yang tidak terinfeksi, setelah berkembangbiak, populasi virus akan berkurang karena pengaruh laju infeksi dan laju virus yang mati � 0 .

3.2 Model Radiovirotherapy

Untuk memodelkan pengaruh radiasi pada populasi partikel virus ( ), sel tumor yang tidak terinfeksi ( ) dan sel tumor yang terinfeksi ( ), Ding li (2006) memperkenalkan sel yang dirusak oleh radiasi ( ). Sel-sel ini tidak berkembangbiak dan pada akhirnya

mati, namun mereka masih berada ditempat. Nilai kerusakan sel-sel tumor baik yang tidak terinfeksi maupun yang terinfeksi virus setara dengan dosis radiasi ( ) yang diserap oleh sel-sel tersebut. Dengan demikian model yang digunakan untuk radiovirotherapy adalah

= 1− + + − � − (5)

=� − − (6) = + − (7) = − � (8) dengan

Laju pertumbuhan efektif sel yang tidak terinfeksi ( 3 per hari).

� Laju infeksi ( 3_{per hari).}

Laju kematian efektif sel yang telah rusak ( 3 per hari).

Gambar 2 menyatakan representasi model pada persamaan (5) - (8). Garis panah tebal menandakan populasi bertambah atau populasi berkurang, sedangkan garis putus-putus menunjukkan pengaruh.

Gambar 2 Skema diagram model radiovirotherapy.

�

(54)

Pada model ini laju infeksi virus ke sel tumor tak terinfeksi (� ) hanya merupakan pengaruh dari populasi partikel virus dan tidak ikut dalam persamaan populasi partikel virus. Begitu juga dengan laju produksi virus dari sel tumor yang terinfeksi . Pada model radiovirotherapy ini, menunjukkan populasi sel tumor yang tidak terinfeksi dan tidak rusak oleh radiasi. Populasi partikel virus ditunjukkan oleh , menunjukkan populasi sel tumor yang terinfeksi juga tidak rusak oleh radiasi, dan merupakan populasi sel yang rusak akibat radiasi.

Populasi sel tumor yang tidak terinfeksi dan tidak rusak oleh radiasi terus berkembang biak karena pengaruh , , . Namun, perkembangbiakan tersebut diikuti oleh laju infeksi � dan tingkat kerusakan sel tumor yang tidak terinfeksi akibat radiasi yang mengakibatkan populasi sel tumor yang tidak terinfeksi akan berkurang. Untuk populasi sel tumor yang terinfeksi juga tidak rusak oleh radiasi , populasinya terus bertambah karena dipengaruhi oleh laju infeksi. Setelah itu, beberapa sel tumor yang terinfeksi tersebut akan mengalami kematian karena pengaruh laju kematian efektif dan tingkat kerusakan sel tumor yang terinfeksi akibat radiasi .

Populasi partikel virus dapat berkembang biak karena pengaruh laju produksi virus dari

sel yang terinfeksi, dinyatakan dengan . Proses ini sama seperti populasi sel yang tidak terinfeksi, setelah berkembangbiak, populasi virus akan berkurang karena pengaruh laju virus yang mati � . Dan populasi sel yang rusak akibat radiasi akan terus bertambah karena pengaruh + . Setelah itu, akan mengalami kematian efektif sel yang rusak yang dinyatakan oleh .

Populasi awal untuk model virotherapy dan radiovirotherapy yaitu 0 = ₀,

0 = 0, 0 = 0, dan 0 = 0. Model

ini menggunakan beberapa asumsi sebagai berikut:

1. Semua parameter yang digunakan non negatif.

4. Populasi partikel virus dapat menginfeksi populasi sel tumor secara kontinu.

(55)

IV PEMBAHASAN

dan = 0 sehingga diperoleh

persamaan-persamaan di bawah ini:

1− + − � +� = 0 (i)

� − = 0 (ii)

− � +� = 0 (iii)

Dengan menyelesaikan persamaan (i) – (iii) secara bersamaan akan diperoleh tiga titik tetap yaitu �1 0,0,0 , �2 , 0,0, dan Dengan melakukan pelinearan pada persamaan , , maka akan diperoleh matriks Jacobi sebagai berikut:

=

Untuk memperoleh kestabilan sistem di titik tetap �1 0,0,0 terlebih dahulu

melakukan pelinearan pada persamaan (9) maka diperoleh matriks Jacobi: menyelesaikan persamaan karakteristik

0,0,0 − � = 0, sehingga akan

diperoleh nilai eigen untuk matriks _0,0,0 yaitu:

�1= , �2=− , �3=−�

Karena parameter diasumsikan tidak negatif, maka �1> 0 dan �2 ,�3< 0.

Sehingga kestabilan titik tetapnya bersifat sadel.

Untuk memperoleh kestabilan sistem di titik tetap �₂ , 0,0 terlebih dahulu melakukan pelinearan pada persamaan (9) maka diperoleh matriks Jacobi: menyelesaikan persamaan karakteristik

,0,0 − � = 0, sehingga akan

diperoleh nilai eigen untuk matriks _,0,0 yaitu:

(56)

tetap yang diperoleh dipengaruhi oleh laju kematian efektif sel yang terinfeksi dan laju produksi virus dari sel tumor yang terinfeksi sehingga harus diperiksa dari kondisi < dan > .

Untuk kasus yang pertama nilai parameter < akan menghasilkan �₁,�₃< 0 dan �2>0, sehingga dari nilai-nilai eigen yang

diperoleh kestabilan titik tetapnya bersifat sadel. Kasus yang kedua nilai parameter > akan menghasilkan �1,�2,�3< 0,

sehingga dari nilai-nilai eigen yang diperoleh kestabilan titik tetapnya bersifat simpul stabil.

Untuk memperoleh kestabilan sistem di titik tetap �3 ∗, ∗, ∗ terlebih dahulu

melakukan pelinearan pada persamaan (9) dan menyelesaikan persamaan karakteristik

∗_, ∗_, ∗ − � = 0, sehingga akan

menghasilkan �₁< 0, �₂ dan �₃ adalah imajiner murni, sehingga dari nilai-nilai eigen yang diperoleh kestabilan titik tetapnya bersifat spiral stabil.

Berdasarkan titik tetap yang diperoleh, laju kematian sel yang terinfeksi dan laju produksi virus dari sel yang terinfeksi memengaruhi kestabilan titik tetapnya. Namun, untuk titik tetap �₁ dalam kondisi apapun kestabilannya bersifat sadel. Berikut adalah tabel kondisi kestabilan dari ketiga titik tetap yang diperoleh. Dari Tabel 1 dapat dilihat bahwa kondisi kestabilan dari titik tetap yang diperoleh tidak mungkin stabil secara bersamaan.

Tabel 1 Kondisi kestabilan titik tetap.

Kondisi � � �

Untuk mengamati pengaruh pertumbuhan populasi sel tumor baik tanpa perlakuan maupun dengan virotherapy maka diperlukan kurva bidang solusi yang menunjukkan hubungan banyaknya populasi dengan variabel waktu. Solusi numerik menggunakan software Maple 13 dilakukan dengan mensubstitusikan nilai-nilai parameter ke persamaan (2) – (4), sehingga diproleh hubungan antara populasi sel tumor yang tidak terinfeksi, populasi sel terinfeksi, dan populasi partikel virus berdasarkan analisis kestabialn titik tetapnya. Pengaruh yang signifikan pada model virotherapy ini adalah laju kematian sel yang terinfeksi dan laju produksi virus dari sel yang terinfeksi . Namun pada simulasi ini akan diberikan nilai laju infeksi � dan laju virus yang mati � yang berbeda.

a. Dinamika Populasi Pertumbuhan Tumor

Solusi numerik menggunakan software Mathematica 7 dilakukan dengan mensubstitusikan nilai parameter kontrol dan ke persamaan (1), sehingga diperoleh hubungan antara populasi sel tumor terhadap waktu yang ditunjukkan pada semakin besar maka pertumbuhan populasi tumor akan semakin cepat pada beberapa waktu tertentu.

(57)

Gambar 3 Dinamika populasi pertumbuhan Tumor.

b. Dinamika populasi untuk �>

= 0.106, = 1000, = 1.00, �=

0.000959, �= 0.215, = 0.511, =

0.001, dan �= 0.0001. Nilai awal yang

= 0, dan = 5. Hasil simulasi dapat dilihat

pada Gambar 4. Garis putus-putus menunjukkan laju infeksi � dan laju virus yang mati � ditingkatkan.

Saat laju kematian efektif sel yang terinfeksi yang dihasilkan lebih besar dari pada laju produksi virus dari sel tumor yang terinfeksi maka dinamika populasi sel terinfeksi menunjukkan kenaikan. Namun penurunan populasi virus mengakibatkan populasi sel yang terinfeksi akan mulai turun

(58)

partikel virus mengakibatkan populasi sel terinfeksi ikut menurun dan stabil menuju nol. Populasi sel tak terinfeksi mencapai ukuran maksimal lebih cepat daripada sebelumnya.

c. Dinamika Populasi untuk �<

= 0.106, = 1000, = 1.00, �=

0.000959, �= 0.215, = 0.511, = 1.3,

dan �= 0.0001. Nilai awal yang diberikan pada kasus ini adalah = 107.900, = 0, dan = 5. Hasil simulasi dapat dilihat pada Gambar 5. Garis putus-putus menunjukkan laju infeksi � dan laju virus yang mati � ditingkatkan.

Saat laju kematian efektif sel yang terinfeksi yang dihasilkan lebih kecil dari pada laju produksi virus dari sel tumor yang terinfeksi maka dinamika populasi sel yang tak terinfeksi dan dinamika populasi sel yang terinfeksi mengalami penurunan dan stabil menuju nol. Hal ini bertolak belakang dengan populasi partikel virus yang semakin meningkat seiring dengan bertambahnya waktu.

Ketika laju infeksi � dan laju virus yang mati � ditingkatkan yaitu 0.01 dan 0.3. Terjadi penurunan populasi sel tumor yang tidak terinfeksi yang diikuti oleh penurunan jumlah virus. Hal ini terjadi pula pada populasi sel yang terinfeksi. Walaupun di awal terapi populasi sel yang terinfeksi meningkat, tetapi karena pengaruh penurunan populasi virus dan sel yang tidak terinfeksi mengakibatkan populasi sel yang terinfeksi ikut menurun.

Sel tumor yang tidak terinfeksi mula-mula mengalami penurunan, namun meningkat seiring berjalannya waktu. Ini disebabkan oleh sel terinfeksi maupun populasi virus mengalami penurunan mencapai nilai minimum dan kurva akan stabil dinilai nol. Namun pada jangka panjang populasi sel tumor tak terinfeksi, sel tumor terinfeksi, dan populasi partikel virus berisolasi secara periodik. Ini berarti terdapat populasi virus yang dapat menginfeksi secara kontinu. Setiap terjadi penurunan populasi sel tumor yang tak terinfeksi, maka populasi virus akan

meningkat bersamaan dengan meningkatnya populasi sel yang terinfeksi.

(59)

Begitu pun sebaliknya, jika populasi sel yang tak terinfeksi mulai meningkat, maka akan terjadi penurunan pada populasi virus dan populasi sel tumor yang terinfeksi. Meningkatnya populasi sel tak terinfeksi, sel terinfeksi, dan populasi virus semakin bertambahnya waktu semakin kecil dan stabil menuju titik tertentu.

Hubungan populasi sel tumor yang tidak terinfeksi terhadap populasi sel tumor yang terinfeksi menunjukkan kestabilan yang bersifat spiral stabil. Sama halnya dengan hubungan populasi sel tumor yang tak terinfeksi terhadap populasi virus. Populasi sel mulai terinfeksi saat diberikannya partikel virus bebas yang menginfeksi sehingga sel yang tak terinfeksi berkurang populasinya. Namun infeksi yang dilakukan oleh partikel virus tidak mampu membuat sel tumor hilang dari sistem. Kondisi ini menunjukkan bahwa selain perubahan nilai laju kematian sel yang terinfeksi , laju produksi virus dari sel yang terinfeksi , laju infeksi � dan laju virus yang mati � , waktu ( ) juga berpengaruh penting terhadap dinamika pertumbuhan masing-masing populasi.

d. Dinamika populasi untuk �=� Untuk mengamati pengaruh populasi sel tumor tak terinfeksi, sel tumor terinfeksi, dan populasi virus pada kurun waktu tertentu maka diperlukan kurva yang menunjukkan hubungan banyaknya populasi dengan variabel waktu. Proses penggambaran ini diambil nilai parameter yaitu = 0.106,

Sel tumor tak terinfeksi mengalami peningkatan populasi untuk kemudian stabil pada nilai tertentu. Setelah laju infeksi � dan laju virus yang mati � ditingkatkan, sel tumor tak terinfeksi mengalami penurunan, namun meningkat cepat pada beberapa waktu tertentu, lalu stabil pada ukuran maksimal sel

tumor. Sel tumor yang terinfeksi dan partikel virus akan stabil pada nilai tertentu setelah mengalami peningkatan dan penurunan pada kurun waktu tertentu. Namun setelah laju infeksi � dan laju virus yang mati � ditingkatkan, sel terinfeksi dan partikel virus menuju nol dengan penurunan populasi yang sangat cepat.

Gambar 6 Dinamika populasi , . terhadap waktu (pada kondisi = ).

4.1.4 Dinamika populasi untuk keberhasilan terapi (virotherapy) Untuk menampilkan plot dinamika populasi diambil nilai parameter yaitu

(60)

Adalah = 107.9, = 0, dan = 85. Hasil simulasi dapat dilihat pada Gambar 7.

Populasi sel tidak terinfeksi, sel terinfeksi maupun populasi virus mengalami penurunan mencapai nilai minimum dan kurva akan stabil dinilai nol. Simulasi pada Gambar 7 menunjukkan keberhasilan terapi, karena populasi sel tak terinfeksi, sel terinfeksi dan populasi virus menuju nol hingga hari ke-50. Namun pada jangka panjang, populasinya akan berisolasi periodik kembali, kaena kondisi yang digunakan yaitu �< .

Dengan menyelesaikan persamaan (a) – (d) secara bersamaan akan diperoleh dua titik tetap yaitu �1 1, 1, 1, 1 dengan

4.2.2 Analisis Kestabilan Titik Tetap Model Radiovirotherapy

Dengan melakukan pelinearan pada persamaan (11), maka akan diperoleh matriks Jacobi sebagai berikut:

=

Untuk memperoleh kestabilan sistem di titik tetap �₁ ₁, ₁, ₁, ₁ terlebih dahulu melakukan pelinearan pada persamaan (11). Nilai eigen akan diperoleh dengan menyelesaikan persamaan karakteristik