Efek Samping Penggunaan Obat Antiretrovirus Di Rongga Mulut Pasien Hiv/Aids

(1)

EFEK SAMPING PENGGUNAAN OBAT ANTIRETROVIRUS

DI RONGGA

MULUT PASIEN HIV/AIDS

SKRIPSI

Diajukan untuk memenuhi tugas dan melengkapi

syarat guna memperoleh gelar Sarjana Kedokteran Gigi

Oleh:

DEDY SYAHPUTRA SIGALINGGING NIM : 040600114

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT MULUT

FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

(2)

Dedy Syahputra Sigalingging : Efek Samping Penggunaan Obat Antiretrovirus Di Rongga Mulut Pasien Hiv/Aids, 2009.

EFEK SAMPING PENGGUNAAN OBAT ANTIRETROVIRUS DI RONGGA

MULUT PASIEN HIV / AIDS

viii + 31 halaman

Infeksi HIV adalah masalah yang telah menjadi wabah yang telah menyebar di

hampir seluruh bagian di dunia ini, termasuk di kawasan Indonesia. Saat ini Indonesia

merupakan negara dengan penyebaran infeksi HIV terbesar di kawasan Asia.

Penderita HIV yang semakin bertambah ini membutuhkan perawatan khusus,

diantaranya adalah dengan pemberian obat antiretrovirus. Antiretrovirus merupakan obat

yang digunakan dalam terapi terhadap HIV dan telah terbukti dapat menekan jumlah virus

tersebut dalam tubuh penderita sehingga mampu meningkatkan harapan hidup penderita

HIV/AIDS. Tetapi sama seperti obat-obatan pada umumnya, antiretrovirus juga

memberikan efek samping terhadap tubuh penggunanya.

Efek samping dari obat antiretrovirus pada tubuh manusia ternyata juga dapat dilihat

melalui manifestasinya di daerah rongga mulut. Manifestasi pada daerah rongga mulut

akibat efek samping penggunaan obat antiretrovirus adalah timbulnya kelainan-kelainan

berupa Sindroma Steven-Johnson, makroglosia, warts, xerostomia, cheilitis dan parotid

lipomatosis. Meskipun telah diketahui bahwa obat antiretrovirus menimbulkan efek

samping yang tidak baik pada rongga mulut tetapi etiologi dari setiap kelainan masih

(3)

Kelainan-kelainan yang timbul akibat efek samping penggunaan obat antiretrovirus

tersebut dapat dirawat sesuai dengan simtom yang ditimbulkannya. Tetapi perawatan yang

terbaik adalah penanggulangan yang sesuai dengan etiologi dari masing-masing kelainan

tersebut, untuk inilah diperlukan kerjasama antara dokter gigi dan dokter yang merawat

HIV/AIDS pasien tersebut.

(4)

EFEK SAMPING PENGGUNAAN OBAT ANTIRETROVIRUS

DI RONGGA

MULUT PASIEN HIV/AIDS

SKRIPSI

Diajukan untuk memenuhi tugas dan melengkapi

syarat guna memperoleh gelar Sarjana Kedokteran Gigi

Oleh:

DEDY SYAHPUTRA SIGALINGGING NIM : 040600114

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT MULUT

FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

(5)

PERNYATAAN PERSETUJUAN

Skripsi ini telah disetujui untuk dipertahankan

di hadapan tim penguji skripsi

Medan, 21 Januari 2009

Pembimbing : Tanda tangan

Sayuti Hasibuan, drg., Sp.PM ……….

(6)

TIM PENGUJI SKRIPSI

Skripsi ini telah dipertahankan di hadapan tim penguji

pada tanggal 21 Januari 2009

TIM PENGUJI

KETUA : Sayuti Hasibuan, drg., Sp.PM

ANGGOTA : 1. Wilda Hafni Lubis., drg., MSi

(7)

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis ucapkan kepada Tuhan Yang Maha Esa, yang telah

memberikan kekuatan dan memampukan penulis untuk dapat menyelesaikan skripsi dengan

judul Efek Samping Penggunaan Obat Antiretrovirus di Rongga Mulut Pasien HIV/AIDS.

Dalam menyusun dan menyelesaikan skripsi ini penulis banyak mendapat bantuan

terutama dari bapak Sayuti Hasibuan, drg., Sp.PM selaku pembimbing skripsi yang telah

menyediakan waktu, tenaga dan pikirannya untuk membimbing penulis. Ucapan

terimakasih juga yang sebesar-besarnya kepada ibu Wilda Hafni Lubis, drg., MSi selaku

kepala departemen Ilmu Penyakit Mulut.

Penulis juga ingin menyampaikan rasa terimakasih kepada Prof. Ismet Danial

Nasution, drg., PhD., Sp.Pros(k) selaku Dekan Fakultas Kedokteran Gigi USU, Asfan

Bahri, drg., Sp.RKG selaku dosen pembimbing akademik dan seluruh staf pengajar dan

pegawai yang telah membimbing dan membantu penulis selama menjalani masa

perkuliahan.

Rasa terimakasih yang sebesar-besarnya juga penulis sampaikan pada keluarga yang

terkasih, Ayahanda William Sigalingging, Ibunda Dahlia Hutabarat dan saudara-saudaraku

Mario Sigalingging, SP dan Kristian Sigalingging yang terus memotivasi dan memberi

semangat serta kasih sayang kepada penulis.

Penulis juga ingin berterimakasih kepada Tahan, Ruth, Handoko serta seluruh

teman-teman angkatan 2004, juga buat teman-teman anggota kelompok kecil Immanuel

(kak Nova, kak Tini, Zovai, Stefen, Ramos dan Jery), kelompok kecil Syalom (Samuel,

(8)

beserta seluruh Koordinasi KMK FKG 2008/2009 dan Koordinator Wakil Koordinator dan

Koordinasi KMK USU 2008/2009 yang terus membantu penulis untuk terus bersemangat.

Akhir kata penulis berharap semoga skripsi ini dapat memberi sumbangan yang

bermanfaat untuk pengembangan ilmu pengetahuan baik bagi Fakultas, pembaca dan

masyarakat.

Medan, 21 Januari 2009

Penulis

(Dedy S. Sigalingging)

(9)

Dedy Syahputra Sigalingging : Efek Samping Penggunaan Obat Antiretrovirus Di Rongga Mulut Pasien Hiv/Aids, 2009.

HALAMAN TIM PENGUJI SKRIPSI ... iii

KATA PENGANTAR ... iv

2.2 Etiologi dan Patogenesis ... 5

2.3 Manifestasi Rongga Mulut ... 8

2.4 Pengobatan Pada Pasien HIV/AIDS ... 11

BAB 3 OBAT ANTIRETROVIRUS 3.1 Klasifikasi ... 12

3.2 Mekanisme Kerja ... 14

(10)

BAB 4 KELAINAN-KELAINAN DI RONGGA MULUT AKIBAT EFEK

SAMPING PENGGUNAAN OBAT ANTIRETROVIRUS PADA PASIEN

HIV / AIDS DAN PERAWATANNYA ... 19

BAB 5 KESIMPULAN ... 27

(11)

DAFTAR GAMBAR

No Halaman

1. Perjalanan replikasi HIV di dalam sel... 6

2. Pathogenesis HIV yang tidak diobati ... 8

3. Tempat kerja obat antiretrovirus ... 15

4. Cara kerja obat NNRTI ... 16

5. Sindroma Steven-Johnson ... 20

6. Makroglosia ... 21

7. Warts ... 22

(12)

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar belakang

AIDS merupakan singkatan dari Acquired Immune Deficiency Syndrome yaitu

menurunnya daya tahan tubuh terhadap berbagai penyakit karena adanya infeksi virus HIV

(Human Immunodeficiency Virus). Seseorang yang terinfeksi HIV dengan mudah dapat

terserang berbagai penyakit lain karena rendahnya daya imunitas tubuh dan dapat

mengakibatkan kematian.1

HIV yang merupakan penyebab terjadinya AIDS mempunyai target sel utama yaitu

sel Limfosit T4, yang mempunyai reseptor CD4. HIV menginfeksi dengan cara, protein

selubung HIV gp 120 akan bersentuhan dan terikat pada reseptor CD4 sel pejamu,

kemudian terjadi replikasi virus, dimulai dengan adanya produksi RNA provirus yang sama

sehingga akan terbentuk virion baru, sebuah virus HIV baru yang siap untuk menginfeksi

sel target yang lain, setelah keluar dari sel pejamu melalui budding.1

Setelah para ahli menemukan bahwa AIDS disebabkan oleh HIV, maka dimulailah

berbagai penelitian mengenai obat-obat yang dapat mengeliminasi virus ini. Obat yang

digunakan dalam terapi virus HIV adalah obat antiretrovirus.1

Saat ini teknik pemberian obat antiretrovirus yang cukup dikenal adalah Highly

Active Antiretroviral Therapy (HAART), yang telah membawa perubahan yang

revolusioner terhadap pengobatan dan prognosis penyakit HIV dan AIDS bagi mereka yang

dapat keuntungan dari pengobatan tersebut. HAART merupakan suatu kombinasi dari agen

antiretrovirus yaitu Reverse Transcriptase Inhibitors dan Protease Inhibitor. Strategi terapi

(13)

beberapa lesi mulut dan kematian yang disebabkan oleh infeksi HIV. Oleh karena itu

HAART dapat memperbesar harapan hidup dari pasien HIV. Meskipun penggunaan

HAART dapat meningkatkan harapan hidup pasien tetapi masalah utama yang harus

dijadikan pertimbangan ialah dampak buruk penggunaan obat ini terutama masalah yang

ditimbulkannya pada rongga mulut.2, 3

Beberapa temuan klinis dampak buruk akibat pemakaian obat antiretrovirus pada

rongga mulut penderita HIV/AIDS mulai banyak ditemukan. Suatu kasus mengenai efek

samping penggunaan obat antiretrovirus dilaporkan oleh Mariela, dkk yaitu ditemukannya

lesi rongga mulut berupa plak keputih-putihan pada bibir dan mukosa bukal sebelah kanan

yang telah terjadi lebih dari satu bulan disertai keluhan gangguan pengecapan, xerostomia,

dan perasaan terbakar pada mukosa pasien yang menggunakan Nevirapine, Zidovudine, dan

Lamivudine.3

Kasus lainnya juga dilaporkan oleh Liza Meutia Sari dan Gus Permana Subita yang

mendapati Sindroma Stevens-Johnson (SSJ) pada seorang pasien yang menggunakan terapi

kombinasi obat antiretrovirus yang terdiri dari Duvival (Zidovudine 300 mg dan

Lamivudine 150 mg) dan Neviral (Nevirapine 100 mg) dua kali sehari.4

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang masalah diatas dirumuskan masalah sebagai berikut :

- Apakah obat antiretrovirus dapat menimbulkan manifestasi di rongga mulut dan

kelainan apa saja yang timbul ?

- Bagaimana patogenesis obat-obat antiretrovirus menimbulkan kelainan-kelainan di

(14)

1.3 Tujuan dan Manfaat

Tulisan ini dibuat untuk memberikan penjelasan mengenai efek samping dari

penggunaan obat antiretrovirus pada pasien HIV/AIDS khususnya di daerah rongga mulut.

Tulisan ini diharapkan dapat memberikan manfaat, yaitu :

- Menambah pengetahuan mengenai kelainan-kelainan rongga mulut yang disebabkan oleh

obat-obatan khususnya penggunaan obat antiretrovirus,

- Meningkatkan kerjasama antara dokter gigi dengan dokter penyakit dalam khususnya

dalam hal penanganan efek samping pada rongga mulut dari penggunaan obat

antiretrovirus yang diberikan oleh dokter penyakit dalam yakni dalam pengkonsultasian

mengenai pertimbangan untuk menggunakan obat HIV/AIDS.

1.4 Ruang Lingkup

Dalam skripsi ini akan dijelaskan mengenai efek-efek samping pada rongga mulut

yang ditimbulkan dari penggunaan obat antiretrovirus pada terapi pasien penderita

(15)

BAB 2

HIV / AIDS

Saat AIDS pertama kali dikenal di Amerika Serikat tahun 1981, kasus ini

diidentifikasikan melalui penemuan infeksi oportunistik yang parah seperti pneumonia

pneumokistik yang menunjukkan kerusakan yang berat pada imunitas seluler saat penyebab

penurunan imunitas lainnya tidak didapati.5

Epidemiologi

Penyebaran HIV terus berlangsung dalam kurun waktu 20 tahun belakangan ini,

dimulai dengan penyebaran infeksi dalam skala yang kecil pada tahun 80-an. Sampai

akhirnya menjadi epidemi di seluruh dunia yang terus meluas. Menurut data dari UNAIDS

tahun 2007, jumlah orang yang hidup dengan HIV sekitar 33,2 juta jiwa dengan perincian

dewasa 30,8 juta, wanita 15,4 juta dan anak dibawah 15 tahun 2,5 juta jiwa. Disamping itu

didapat juga data orang yang baru terinfeksi HIV total 2,5 juta jiwa dimana 2,1 juta orang

dewasa dan 420.000 jiwa anak dibawah 15 tahun. Ini lebih besar dibanding jumlah

penderita yang meninggal yaitu 2,1 juta jiwa yang terdiri dari 1,7 juta jiwa dan 330.000

jiwa anak di bawah 15 tahun, di regional Asia Tenggara dan Selatan sendiri ada 4 juta orang

yang menderita HIV dengan jumlah penderita baru 340.000 jiwa dan yang meninggal

270.000 jiwa.7,8

Diantara negara-negara di dunia dengan penderita HIV, Indonesia merupakan

negara dengan penyebaran HIV tercepat di Asia. Umumnya infeksi HIV diperkirakan

terjadi melalui penggunaan jarum suntik yang terkontaminasi, heteroseksual, homoseksual,

(16)

Di Indonesia kasus HIV yang dilaporkan meningkat dari 4333 kasus pada Maret

2006 menjadi 6130 kasus pada Maret 2008. Menurut data KPA (Komisi Penanggulangan

AIDS) pada April 2008,Provinsi Sumatera Utara berada di peringkat ke empat dalam daftar

daerah yang memiliki jumlah kasus HIV/AIDS terbanyak di Indonesia setelah Papua, DKI

Jakarta dan Jawa Timur. Hingga April 2008 tercatat sebanyak 1.238 penderita HIV/AIDS di

Sumatera Utara terdiri dari 503 HIV dan 735 AIDS. Sedangkan jumlah penderita HIV /

AIDS terbesar di Sumatera Utara berdasarkan data KPA Desember 2007 berada di kota

Medan yaitu, 559 orang pengidap HIV dan AIDS sebanyak 310 orang.10,11,12,13

Etiologi Dan Patogenesis

Penyebab dari infeksi HIV adalah virus dari golongan Retrovirus yaitu subfamili

Lentivirus. Luc Montagnier dkk tahun 1983 menemukan LAV (Lymphadenophaty

Associated Virus) dari seorang dengan pembengkakan kelenjar limfe (PGL). Pada tahun

1984 sejenis virus yang disebut HTVL 3 (Human T cell lymphotropic virus tipe 3)

ditemukan dari pasien AIDS di AS oleh Robert Galle dkk. Kemudian diketahui bahwa ke 2

virus tersebut sama dan oleh Komite Taksonomy Internasional pada tahun 1985 disebut

sebagai HIV. Sampai saat ini dikenal 2 subtipe virus HIV 1 dan HIV 2.1

Perjalanan penyakit dimulai setelah virus masuk ke dalam tubuh pejamu dan protein

HIV gp 120 bersentuhan dan berikatan pada reseptor CD 4 sel pejamu, maka selubung HIV

akan mengalami fusi dengan membran sel pejamu dan mendorong inti HIV masuk ke dalam

sitoplasma sel pejamu, di dalam sitoplasma, RNA virus dikonversi menjadi DNA oleh

enzim Reverse Transkriptase, menjadi DNA provirus yang akan masuk ke dalam inti sel

pejamu dengan enzim integrase (endonuklease). Kemudian akan dilanjutkan produksi RNA

(17)

Gambar 1 . Perjalanan replikasi HIV di dalam sel (www.nature.com)

Perjalanan khas infeksi HIV yang tidak diobati, berjangka waktu sekitar satu

dekade. Tahap-tahap perjalanan infeksi HIV meliputi infeksi primer, penyebaran virus ke

organ limfoid, latensi klinis, peningkatan ekspresi HIV, penyakit klinis dan kematian

apabila tidak diobati. Tahap ini dimulai dengan infeksi primer oleh HIV melalui berbagai

cara yang telah disebutkan sebelumnya seperti melalui jarum suntik. Setelah infeksi primer,

terdapat 4-11 hari masa antara infeksi mukosa dan viremia permulaan, dimana viremia ini

dapat terdeteksi selama sekitar 8-11 minggu. Kemudian selama masa ini virus tersebut

menyebar ke seluruh tubuh melalui organ limfoid. Selama masa ini terdapat penurunan

(18)

minggu sampai 3 bulan setelah infeksi, viremia plasma menurun, dan level sel CD4 kembali

meningkat. Tetapi, respon imun tidak mampu menyingkirkan infeksi secara sempurna, dan

sel-sel yang terinfeksi HIV menetap dalam limfonodi9.

Masa laten klinis ini bisa berlangsung selama 10 tahun. Selama masa ini, terjadi

banyak replikasi virus. Diperkirakan sekitar 10 milyar partikel HIV dihasilkan dan

dihancurkan setiap harinya. Waktu paruh virus dalam plasma adalah sekitar 6 jam, dan

siklus hidup virus (dari saat infeksi sel ke saat produksi keturunan baru yang menginfeksi

sel berikutnya) rata-rata 2,6 hari, sedangkan limfosit T CD4+ adalah sekitar 1,6 hari.

Karena cepatnya proliferasi virus ini dan angka kesalahan Reverse Transkiptase HIV yang

berkaitan, diperkirakan bahwa setiap nukleotida dari genom HIV mungkin bermutasi dalam

basis harian.9

Akhirnya, pasien akan menderita gejala-gejala konstitusional dan penyakit klinis

yang nyata, seperti infeksi oportunistik atau neoplasma. Level virus yang lebih tinggi dapat

terdeteksi dalam plasma selama tahap infeksi yang lebih lanjut. Secara klinis, sindroma

disebabkan oleh salah satu dari 3 mekanisme yaitu immunodeficiency, autoimmunity, dan

alergi atau reaksi hipersensitivitas. Akibat dari mekanisme tersebut timbullah gejala-gejala

klinis, yaitu : keluhan sistemik (seperti penurunan berat bedan dan mual), penyakit

paru-paru, penyakit sistem syaraf pusat, sistem saraf perifer, manifestasi rematik, Myopathy,

retinitis, manifestasi saluran pencernaan, manifestasi endokrin, manifestasi kulit, HIV

berhubungan dengan malignansi, manifestasi ginekologi, penyakit arteri koroner, reaksi

(19)

Gambar 2 . Pathogenesis HIV yang tidak diobati (www.microbiologybytes.com)

Manifestasi Rongga Mulut

Seperti dituliskan sebelumnya bahwa HIV/AIDS menyerang sistem imunitas tubuh

manusia sehingga menyebabkan penurunan daya tahan pada tubuh, dan sebagai kelanjutan

efek serangan tersebut maka akan terjadi berbagai kelainan baik oleh kondisi daya tahan

tubuh maupun oleh berbagai penyakit oportunistik. Beberapa kelainan/penyakit oportunistik

ini juga terjadi pada rongga mulut dan tentunya pasti memiliki manifestasi klinis pada

rongga mulut manusia.5

Terdapat 2 sistem klasifikasi utama dari lesi oral berhubungan dengan infeksi HIV.

Sistem pertama adalah berdasarkan etiologi dari lesi oral, sedangkan yang kedua adalah

berdasarkan derajat hubungannya dengan infeksi HIV yang direkomendasikan oleh EC

Clearinghouse dan WHO Collaborating Centre. Dari kedua sistem di atas yang paling luas

digunakan adalah sistem kedua yang direkomendasikan oleh EC Clearinghouse dan WHO

(20)

Lesi Rongga Mulut Dan Wajah Yang Berhubungan Dengan HIV / AIDS Pada Dewasa14

Lesi yang berhubungan kuat dengan infeksi HIV

1. Kandidiasis 4. Non-Hodgkin’s lymphoma Erythematous 5. Penyakit periodontal Pseudomembranous Linear gingival erythema

2. Hairy leukoplakia Necrotizing(ulcerative)gingivitis

3. Sarkoma kaposi Necrotizing(ulcerative)periodontitis

Lesi yang umumnya kurang berhubungan dengan infeksi HIV

1.Infeksi bakteri 7. Infeksi virus

Mycobacterium avium-intracellulare Herpes simplex virus

Mycobacterium tuberculosis Human papillomavirus(lesi seperti kutil)

2. Melanotic hyperpigmentation Condyloma acuminatum

6. ulserasi selain yang spesifik

Lesi yang jarang berhubungan infeksi HIV

1. Infeksi bakteri 6. Infeksi jamur selain kandidiasis

Actinomyces Israel Cryptococcus neoformans

Escherichia coli Geotrichum candidum

Klebsiella pneumoniae Histoplasma capsulatum

2. Cat-scratch disease Mucoraceae(mucormycosis/zygomycosis)

3. Reaksi obat (ulcerative, erythema multiforme, Aspergillus flavus

Lichenoid, toxic epidermolysis) 7. Recurrent aphthous stomatitis 4. Epithelioid (bacillary) angiomatosis 8. Infeksi virus

(21)

Sistem klasifikasi tersebut (EC Clearinghouse dan WHO Collaborating Centre)

membagi lesi orofasial yang berhubungan dengan infeksi HIV menjadi 3 kelompok, yaitu

lesi-lesi yang sangat erat berhubungan dengan infeksi HIV, lesi-lesi yang umumnya kurang

berhubungan dengan infeksi HIV dan lesi-lesi yang jarang berhubungan dengan infeksi

HIV. Dari ketiga jenis kelompok tersebut kelompok pertamalah yang paling sering

dikaitkan dengan terjadinya infeksi HIV, yaitu: kandidiasis, Hairy leukoplakia, sarkoma

kaposi, Non-Hodgkin’s lymphoma dan penyakit periodontal.14

Kandidiasis terjadi karena daya tahan tubuh melemah terhadap jamur dan seringkali

merupakan manifestasi yang pertama kali muncul pada penderita. Menurut sebuah

penelitian, kandidiasis oral sendiri memiliki persentase muncul sekitar 29 % pada pasien

AIDS. Kandidiasis oral sendiri disamping 2 bentuk klinis berdasarkan klasifikasi di atas

sebenarnya memiliki 2 bentuk klinis lain yang didapati pada pasien AIDS yaitu angular

cheilitis dan kandidiasis hiperplastik. Sedangkan bila berdasarkan usap pewarnaan KOH

atau kultur jamur menunjukkan morfologi khas dari Candida albicans15,16.

Sedangkan sarkoma kaposi dan Non hodgkin’s lymphoma timbul akibat terjadinya

proliferasi vaskuler yang terjadi pada kulit dan jaringan mukosa yang belum diketahui pasti

penyebabnya, tapi dicurigai bahwa masalah ini timbul akibat virus dan reaksi pertahanan

tubuh. Diantara keduanya, sarkoma kaposi yang paling umum berkaitan dengan infeksi

HIV, yang diperkirakan terjadi pada sekitar 20% pasien AIDS.15

Hairy leukoplakia yang disebabkan oleh virus Epstein-Barr yang memiliki

persentase 32% pada pasien AIDS. Bukti histopatologis dari Hairy leukoplakia adalah

penting, karena diagnosis tersebut dapat meramalkan perkembangan AIDS pada 80%

(22)

Manifestasi oral oleh karena bakteri pada pasien HIV memiliki 3 gambaran unik

yaitu Gingivitis ulseratif nekrosis akut, Periodontitis ulseratif nekrosis dan Linear gingival

erythema. Dari seluruh manifestasi bakteri di atas, diperkirakan bahwa kelainan kekebalan

tubuhlah yang berperan pada proses infeksi ini, termasuk ketidaknormalan PMN.15

Pengobatan Pada Pasien HIV/AIDS

Pasien HIV/AIDS menerima berbagai pengobatan yang ditujukan terhadap HIV,

infeksi oportunistik, kanker sekunder, status kekebalan tubuh, simtomatis dan suportif.

Pengobatan terhadap HIV merupakan bagian yang sangat penting dalam terapi pada

penderita HIV/AIDS, karena meskipun tidak dapat menyembuhkan HIV, tetapi obat-obat

ini dapat mengendalikan jumlah virus dalam tubuh, memungkinkan penyembuhan dari

respon imun terhadap patogen oportunistik dan memperpanjang harapan hidup pasien. Obat

yang digunakan untuk mengobati HIV adalah obat yang berasal dari golongan

antiretrovirus, yang terdiri dari 6 golongan. Obat-obat ini digunakan secara kombinasi,

karena tidak dapat memberi hasil maksimal bila diberikan sebagai terapi tunggal.1,9

Penjelasan mengenai obat-obat antiretrovirus ini akan dibahas pada bab 3, terkhusus

mengenai pembagiannya, klasifikasinya dan juga mengenai efek samping obat-obat

(23)

BAB 3

OBAT ANTIRETROVIRUS

Pada era sebelumnya penanggulangan masalah HIV/AIDS hanya diprioritaskan

melalui upaya pencegahan saja. Tetapi dengan meningkatnya pengidap HIV dan penderita

AIDS, maka strategi penanggulangan dilakukan dengan mengkombinasikan upaya

pencegahan dan upaya perawatan.17

Penemuan obat antiretrovirus yang berkhasiat pada tahun 1996 mendorong suatu

revolusi dalam perawatan ODHA di negara maju, meskipun belum mampu menyembuhkan

penyakit dan menambah tantangan dalam hal efek samping serta resistensi kronis terhadap

obat, namun secara dramatis obat ini menunjukkan penurunan angka kematian dan

kesakitan serta peningkatan kualitas hidup ODHA.17

3.1 KLASIFIKASI

Antiretrovirus merupakan obat yang berfungsi menekan pertumbuhan HIV dengan

mengintervensi salah satu siklus hidupnya, oleh karena itu diproduksilah beberapa jenis

obat antiretrovirus yang diklasifikasikan menjadi 6 golongan. Dari 6 golongan tersebut 3

golongan merupakan obat yang telah lama digunakan, yaitu :

1. Non Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTI)

2. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTI)

3. Protease Inhibitors (PI)

Sedangkan 3 golongan lainnya adalah merupakan agen tambahan, yakni :

(24)

2. Chemokine Coreceptor Antagonists

3. Integrase Inhibitors18

Dalam pengklasifikasian atau pembagian dari obat-obat antiretrovirus di atas, para

pakar membaginya berdasarkan mekanisme-mekanisme kerja dari tiap golongan obat

terhadap proses replikasi dari HIV, jadi obat antiretrovirus tidak dapat sepenuhnya

mengeliminasi seluruh virus yang ada di tubuh manusia.18

Golongan NRTI telah menjadi landasan terhadap pengobatan infeksi HIV sejak

zidovudine tersedia pada tahun 1986. Obat-obat yang termasuk golongan ini adalah

Abacavir (ABC), Didanosine (ddI), Emtricitabine (FTC), Lamivudine (3TC), Stavudine

(d4T), Tenofovir (TDF) dan Zidovudine (ZDV atau AZT).18

Dengan ditemukannya Nevirapine tahun 1996 dan Delavirdine tahun 1998 oleh

FDA dan hasil yang mengesankan dari percobaan klinis dari Efavirenz, NNRTI

memperoleh tempat pasti dalam pengobatan infeksi HIV. Obat-obat yang termasuk

golongan ini adalah ketiga obat yang telah disebutkan sebelumnya, yaitu Delavirdine

(DLV), Efavirenz (EFV) dan Nevirapine (NVP).18

Obat antiretrovirus golongan PI mulai banyak dipergunakan sebagai penghambat

replikasi HIV yang potensial sejak tahun 1996 yang dimulai dengan ditemukannya

Saquinavir tahun 1995. Sejak saat itu mulai banyak jenis obat-obat PI yang diproduksi

seperti Amprenavir (APV), Atazanavir (ATV), Fosamprenavir (FPV), Indinavir (IDV),

Lopinavir (LPV), Nelvinafir (NFV), Ritonavir (RTV), Saquinavir (SQV) dan

(25)

Sedangkan 3 golongan antiretrovirus lainnya hanya memiliki sediaan yang lebih

sedikit, yaitu Enfuvirtide/T20 (Fusion Inhibitors), Maraviroc (Chemokine Coreceptor

Antagonists) dan Raltegravir (Integrase Inhibitors).18

Meskipun obat-obat antiretrovirus memiliki berbagai golongan dan jenis, tetapi obat

ini lebih sering digunakan dengan cara kombinasi. Penggunaan obat secara kombinasi ini

disebut Highly active anti-retroviral therapy atau HAART yang dikenalkan tahun 1995.

Terdapat 20 obat antiretrovirus yang berbeda dalam 4 kelas berbeda yang digunakan dalam

kombinasi spesifik. Berbagai jenis kombinasi telah dipergunakan dan setiap kombinasi

memiliki keuntungan dan kerugiannya masing-masing. Pada dasarnya, ada 3 jenis

kombinasi yang digunakan secara umum, yaitu : 1 NNRTI + 2 NRTI; 1 atau 2 PI + 2 NRTI

dan 3 NRTI.2

3.2 MEKANISME KERJA

Sebagaimana telah disampaikan pada klasifikasi sebelumnya, obat-obat

antiretrovirus dibagi menjadi beberapa golongan menurut mekanisme kerjanya, di bawah

ini akan dijelaskan sedikit mengenai mekanisme kerja dari obat-obat antiretovirus yang

termasuk 3 golongan utama yang telah lama berkembang, yaitu: golongan NRTI, golongan

NNRTI dan golongan PI.

1. Golongan NRTI

Berdasarkan namanya obat golongan ini bekerja dengan cara menghambat enzim

(26)

Gambar 3. Tempat kerja obat antiretrovirus (www.industryplayer.com)

2. Golongan NNRTI

Golongan jenis ini memberikan mekanisme kerja yang sama dengan obat dari golongan

NRTI, walaupun ada cukup perbedaan dalam struktur molekul. NNRTI menghambat

replikasi HIV dengan cara berikatan kepada sebuah saku non substrat hidrofobik spesifik

dari transcriptase HIV tipe 1. Bagian perlekatan ini berbeda dengan sisi perlekatan NRTI

tapi tetap menghambat replikasi virus. Sisi perlekatan NNRTI berada dekat dengan sisi

katalitis Reverse Transcriptase; ikatan alosterik menginaktifasi Reverse Transcriptase HIV

(27)

Gambar 4. Cara kerja obat NNRTI (www.thebodypro.com)

3. Golongan PI

PI bekerja berdasarkan pada pengenalan rangkaian asam amino dan pembelahan protein

HIV. PI pada HIV berguna untuk mencegah pembelahan gag dan gag-pol prekursor protein

dalam sel yang terinfeksi secara akut dan kronis, menahan pematangan sehingga dengan

cara demikian membloking aktivitas infeksi virion yang baru muncul. Aksi utama dari

Protease Inhibitor-HIV adalah mencegah gelombang infeksi berikutnya.20

EFEK SAMPING

Seperti kebanyakan obat-obatan, obat antiretrovirus dapat menimbulkan efek

samping. Efek yang tidak di inginkan ini seringkali ringan, tapi dapat menjadi lebih serius

dan memberikan dampak yang besar bagi kesehatan atau kualitas hidup. Berikut akan

disampaikan beberapa efek samping dari ke 3 golongan antiretroviral yang telah dijelaskan

(28)

1. NRTI

Obat yang termasuk dalam golongan ini dihubungkan dengan degenerasi lemak

hepar dan asidosis laktat sehubungan dengan keracunan mitokondrial seluler. Pada awalnya

asidosis laktat kemungkinan muncul dengan gejala gastrointestinal yang tidak spesifik

seperti mual, muntah, rasa sakit dan peregangan abdomen serta kelemahan secara

menyeluruh. Hal ini kemungkinan akan meningkat menjadi tachypnoe dan dyspnoe dan

akhirnya kegagalan respirasi. NRTI harus dihentikan bila asidosis laktat diperkirakan

terjadi. Diperkirakan 3-5% anak-anak dan dewasa yang menerima Abacavir menghasilkan

reaksi hipersensitif berbahaya yang potensial. Gejalanya termasuk demam, keluhan

gastrointestinal (mual, muntah, diare atau rasa sakit abdomen), keletihan dan/atau gejala

respirasi (faringitis, batuk, atau dyspnoe). Temuan fisikal termasuk lymphadenopathy,

ulcerasi membran mukosa dan skin rash. Abnormalitas laboratorium termasuk peningkatan

enzim liver, creatinine phosphokinase, creatine dan thrombocytopenia.21

2. NNRTI

Obat-obatan yang termasuk ke dalam kelas NNRTI dihubungkan dengan skin rash

yang mungkin ringan atau meningkat menjadi Sindroma Steven-Johnson. NNRTI juga

dapat menimbulkan peningkatan alanine/aspartate aminotransferase dan kasus hepar parah

yang jarang. Diantara obat-obat golongan NNRTI, Nevirapine paling banyak menyebabkan

hepatitis klinis. Diperkirakan dua pertiga dari hepatitis klinis yang berhubungan dengan

Nevirapine terjadi dalam 12 minggu pertama; yang akan meningkat dengan cepat menjadi

(29)

3. PI

Efek samping yang spesifik dari kelas protease inhibitor termasuk tahanan insulin,

diabetes melitus, hyperlipidemia, lipodistrophy, hepatitis, kerusakan tulang dan

peningkatan perdarahan pada hemophilia.22

Disamping berbagai efek samping di atas, obat-obat antiretrovirus secara khusus

juga menyebabkan beberapa kelainan pada rongga mulut. Efek samping pada rongga mulut

(30)

BAB 4

KELAINAN-KELAINAN DI RONGGA MULUT AKIBAT EFEK SAMPING PENGGUNAAN OBAT ANTIRETROVIRUS PADA PASIEN HIV / AIDS DAN

PERAWATANNYA

Dimulainya pengobatan menggunakan golongan antiretrovirus telah memberikan

hasil berkurangnya frekwensi dari beberapa kelainan yang disebabkan oleh infeksi HIV,

termasuk kelainan oral. Tetapi disamping menurunkan frekwensi beberapa kelainan rongga

mulut, obat ini ternyata juga dapat menimbulkan bahkan meningkatkan kelainan rongga

mulut lainnya.23

Sindroma Steven-Johnson

Sindroma Steven-Johnson merupakan suatu reaksi hipersensitivitas dengan

karakteristik blister pada kulit yang akut dan erosi membran mukosa. Etiologi dari SSJ

sukar untuk ditentukan dengan pasti karena dapat disebabkan oleh berbagai faktor.

Walaupun demikian pada umumnya SSJ sering berkaitan dengan respon imun terhadap

obat, dimana 50 % penyebab SSJ adalah penggunaan obat. Ada beberapa jenis obat-obatan

yang dapat menyebabkan SSJ, salah satu diantaranya adalah Nevirapine antiretrovirus

golongan NNRTI4,24,25.

Pada sebuah penelitian yang diadakan pada 3 rumah sakit di Perancis didapatkan

beberapa pasien yang menderita SSJ akibat penggunaan NNRTI yaitu Nevirapine. Di

Indonesia sendiri pernah ada laporan mengenai efek samping SSJ akibat penggunaan

(31)

Sebenarnya mekanisme dari timbulnya reaksi SSJ masih tidak jelas, namun diduga

hal ini disebabkan oleh reaksi antara limfosit T dan sel target (keratinosit) yang dipicu

adanya antigen, reaksi ini disebut “delayed drug hypersensitivity reaction”. Interaksi ini

menyebabkan keluarnya perforin dan granzyme B dari limfosit T sehingga terjadi apoptosis

keratinosit dan vaskulitis. Kehancuran lapisan epitel terjadi akibat adanya Fas ligand, suatu

molekul tumour necrosis factor (TNF) yang berikatan dengan reseptor Fas pada

keratinosit.4

Gambar 5. Sindroma Steven-Johnson (aidsmyth.addr.com)

Dalam menanggulangi masalah SSJ ini, pertama sekali harus dicari dahulu

penyebab utamanya, bila penyebabnya adalah obat-obatan antiretrovirus maka

penatalaksanaan utamanya adalah penghentian obat tersebut, kemudian perawatan

dilanjutkan terhadap masalah yang bersifat simtomatik, yakni berupa pemberian

antihistamin untuk mengatasi gejala pruritus/gatal, larutan burowi untuk blister kulit,

steroid topikal untuk papula dan makula pada kulit yang intak, antibiotika untuk mengobati

infeksi kulit menggunakan yang berspektrum luas dan Imunoglobulin intravena untuk

(32)

untuk merawat lesi kulit yang terbuka dengan berkoordinasi dengan unit luka bakar, terapi

cairan elektrolit, alimentasi kalori dan protein secara parenteral dan pengendalian nyeri.25

Makroglosia

Makroglosia merupakan istilah yang digunakan untuk menunjukkan lidah yang

membesar secara abnormal.Etiologi dari kelainanan lidah ini bervariasi dan dapat

disebabkan oleh hipertrofi otot idiopatik, malformasi vaskuler, kelainan endokrin, reaksi

alergi, tumor, dlll. Selain beberapa etiologi di atas, makroglosia juga dapat disebabkan oleh

obat-obatan. Diantara obat-obatan tersebut Lopinavir/Ritonavir obat antiretrovirus golongan

PI juga termasuk di dalamnya. Dari sebuah laporan kasus yang terjadi di daerah

Thessaloniki (Yunani) ditemukan kelainan lidah berupa makroglosia pada seorang pasien

HIV yang disebabkan oleh penggunaan Lopinavir/Ritonavir.15,26

(33)

Makroglosia pada penderita HIV/AIDS karena penggunaan obat-obatan

antiretrovirus terjadi karena efek samping berupa redistribusi lemak pada tubuh, dimana

lemak tersebut menginfiltrasi jaringan terkhusus pada jaringan lidah yang terlihat dari bukti

histopatologis berupa penumpukan jaringan lemak pada jaringan lidah.26

Apabila penyebab makroglosia tersebut adalah obat antiretrovirus yang digunakan

oleh pasien maka dapat dikonsultasikan kepada dokter yang memberikan terapi

antiretrovirus tersebut untuk mengganti obat dengan jenis lain yang diperkirakan tidak akan

memberikan efek samping yang sama karena perawatan yang dapat dilakukan adalah

menghilangkan penyebab utamanya atau dapat dilakukan koreksi secara bedah .15,26

Warts

Warts adalah tumor atau pertumbuhan pada kulit yang disebabkan oleh Human

Papillomavirus (HPV). Lesi ini umumnya kecil (<5mm), asimtomatik dan memiliki

gambaran yang eksofitik dengan hiperkeratosis seperti daun pakis, papula yang mempunyai

bentuk seperti kubah dengan warna seperti mukosa normal atau putih akibat hiperkeratosis

atau papula dengan bagian datar pada puncaknya yang hanya sedikit bertumbuh diatas

(34)

Gambar 7. Warts (www.dentistry.leeds.ac.uk)

Pada pasien HIV/AIDS sebenarnya kelainan ini telah ada, berdasarkan sebuah

penelitian persentase timbulnya sekitar 5% pada pasien yang tidak diberi terapi

antiretrovirus. Namun setelah diperkenalkannya penggunaan antiretrovirus, lesi ini

mengalami peningkatan yang cukup tinggi, dimana pada pasien yang menggunakan Reverse

Transkriptase lesi ini meningkat menjadi 15% sedangkan pada pasien yang diberi tambahan

PI persentasenya bisa meningkat sampai 23%.28

Mekanisme pasti dari meningkatnya persentase warts pada pasien yang menerima

terapi antiretrovirus belum diketahui pasti, tetapi ada perkiraan bahwa kemungkinan

peningkatan persentase ini disebabkan oleh efek samping berupa Immune reconstitution

syndrome. Pada sindroma ini imunitas dari tubuh akan kembali setelah pasien menerima

terapi obat antiretrovirus sehingga tubuh akan kembali bereaksi terhadap HPV yang telah

ada sebelumnya sehingga reaksi inflamasi akan semakin parah. Sebenarnya efek samping

(35)

sama. Tetapi akibat keluhan yang dirasakan pasien baik karena estetis maupun rasa sakit

yang ditimbulkan maka dapat dilakukan perawatan meskipun hal ini sulit mengingat lesi ini

sering kambuh. Perawatan yang dapat dilakukan adalah kimiawi dengan menggunakan

asam salicylic untuk menyingkirkan bagian sel yang mati pada permukaan kulit,

cryotherapy dengan menggunakan nitrogen cair untuk menghancurkan kulit yang terinfeksi,

electrosurgery untuk menyingkirkan warts yang luas dan mengganggu serta pengobatan

lainnya seperti immune modulator contohnya Imiquimod.13,27,29,30

Xerostomia

Xerostomia merupakan kondisi dimana saliva tidak dapat berfungsi dengan baik

sehingga menyebabkan kondisi mulut menjadi kering. Xerostomia dapat disebabkan oleh

berbagai hal seperti efek samping obat, komplikasi penyakit dan infeksi, dehidrasi, terapi

radiasi dan pembedahan untuk membersihkan kelenjar saliva. Antiretrovirus merupakan

salah satu obat yang memberikan efek samping xerostomia. Obat antiretrovirus yang dapat

memberikan efek samping xerostomia adalah Didadosine, Efivarenz, Indinavir, Nelfinavir,

Ritonavir dan Saquinavir.3,15,31

Penyebab pasti dari terjadinya xerostomia pada pasien HIV belum diketahui pasti

tetapi dari beberapa efek samping obat antiretrovirus, infiltrasi lemak pada kelenjar parotis

mungkin merupakan salah satu hal yang dapat menyebabkan hal ini, karena pembesaran

kelenjar parotis yang kemungkinan akan mengganggu aliran saliva.32

Penanggulangan masalah xerostomia adalah dengan mencari penyebab utamanya

untuk diatasi bila memungkinkan. Bagi pasien yang xerostomianya berhubungan dengan

pengobatan, perawatan terhadap simtom mungkin akan berguna untuk mengatasi masalah

(36)

khusus dibagi dalam 4 hal, yaitu : meningkatkan aliran saliva yang keluar dengan cara

menstimulasinya menggunakan bahan-bahan kimia seperti anhydrous crystalline maltose,

menggantikan sekresi yang hilang dengan menggunakan saliva buatan, mengontrol karies

gigi dan tindakan khusus seperti pengobatan terhadap infeksi.33

Cheilitis

Cheilitis merupakan kondisi bibir yang terlihat kering, bersisik dan mungkin

memiliki satu atau lebih retakan atau fisur yang kecil. Etiologi dari penyakit ini terdiri dari

berbagai faktor seperti infeksi, faktor mekanik, nutrisional atau imunologi. selain hal

tersebut obat-obatan juga dapat menyebabkan timbulnya cheilitis walaupun tanpa adanya

infeksi Candida albicans. Obat antiretrovirus juga termasuk dalam obat-obatan yang dapat

menimbulkan efek samping berupa cheilitis, khususnya dari golongan PI yaitu Indinavir

dan Ritonavir.3,34,35

Pada sebuah penelitian yang dilakukan di sebuah daerah di Spanyol terhadap 332

pasien HIV yang diperiksa secara berurutan, didapatkan hasil 15 kasus cheilitis

berhubungan dengan Indinavir (20% dari pasien yang menggunakan Indinavir) dan 1 kasus

cheilitis berhubungan dengan Ritonavir (4% dari pasien yang menerima Ritonavir).

Sedangkan pada sebuah penelitian lain di daerah Cesena-Itali juga dilakukan observasi

terhadap 101 pasien yang menerima PI (Indinavir) ditambah 2 obat golongan NRTI,

didapatkan hasil 48 pasien (57%) menderita cheilitis dari 84 pasien yang dapat di

evaluasi.36,37

Mekanisme terjadinya cheilitis yang disebabkan oleh antiretrovirus belum diketahui

pasti tetapi ada yang mencoba menghubungkan hal ini dengan efek samping beberapa

(37)

peningkatan level retinol atau asam retinoid atau mempengaruhi jalur sinyal

mediasi-retinoid. Peningkatan level asam retinoid ini diperkirakan bertanggungjawab terhadap

timbulnya cheilitis.38

Gambar 8. Cheilitis (pathmicro.med.sc.edu)

Penanganan utamanya adalah menghilangkan segala faktor sistemik yang menjadi

penyebab timbulnya cheilitis dan bila disebabkan oleh infeksi maka organisme yang

menginfeksi tersebut harus di eliminasi. Perawatan potensial terhadap simtomnya adalah

penggunaan protectans untuk mengurangi sementara cheilitis tersebut dan membantu

mempertahankan bibir agar tidak menjadi kering akibat angin atau karena udara dingin,

hidrokortison berguna untuk mengobati iritasi minor pada kulit, gatal dan ruam-ruam.34,35

Parotid Lipomatosis

Parotid lipomatosis merupakan penumpukan lemak pada jaringan kelenjar ludah

parotis. Penumpukan lemak yang tidak normal di sini disebabkan oleh obat antiretrovirus

golongan PI yang telah diketahui memberikan efek samping penumpukan lemak tidak

normal pada pasien HIV. Obat antiretrovirus yang telah dilaporkan memberikan efek

(38)

Nelfinavir, Ritonavir. Di daerah Spanyol kasus parotid lipomatosis dilaporkan terjadi pada

seorang pasien HIV yang menggunakan Ritonavir dan seorang pasien HIV yang

menggunakan Saquinavir.3,32

Mekanisme terjadinya belum diketahui pasti tetapi salah satu hipotesis memberi

masukan bahwa kelainan ini mungkin terjadi akibat efek samping obat antiretrovirus yaitu

terjadinya redistribusi lemak, dimana HIV-1 PI menginduksi lipodistropy perifer dan hal ini

disebabkan oleh penghambatan 2 protein yang meregulasi metabolisme lemak, Hal ini

menyebabkan berkurangnya diferensiasi dan meningkatnya kematian sel adiposa perifer

dengan kerusakan penyimpanan lemak dan pelepasan lipid.32

Belum ada perawatan yang spesifik untuk kasus parotid lipomatosis yang

disebabkan oleh obat antiretrovirus ini tapi dari sebuah kasus yang terjadi, setelah obat yang

diperkirakan menjadi penyebab digantikan dengan obat lain ternyata kelainan ini menjadi

(39)

BAB 5

KESIMPULAN

HIV/AIDS merupakan suatu penyakit yang belum dapat disembuhkan.

Antiretrovirus merupakan terapi yang terbukti dapat memperpanjang usia penderita

HIV/AIDS. Tetapi seperti layaknya kebanyakan obat, antiretrovirus juga memberikan efek

samping terhadap tubuh manusia. Secara khusus antiretrovirus juga menimbulkan efek

samping pada rongga mulut yaitu Sindroma Steven-Johnson, makroglosia, warts,

xerostomia, cheilitis dan parotid lipomatosis. Oleh karena hal inilah maka seorang dokter

gigi perlu mengetahui efek samping ini untuk membantu dalam mendiagnosa sehingga

dapat melakukan tindakan yang tepat pada kelainan rongga mulut tersebut.

Dalam merawat efek samping rongga mulut yang ditimbulkan obat antiretrovirus ini

dibutuhkan kerjasama yang baik antara dokter gigi yang merawat kelainan di rongga mulut

(40)

DAFTAR PUSTAKA

1. Noer M S, eds. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam-Jilid 1. 3rded Balai Penerbit FKUI, 1996: 543-57.

2. Flint S R, Tappuni A, Leigh J, Schmidt-Westhausen A-M, MacPhail L. (B3)

Markers of Immunodeficiency and Mechanisms of HAART Therapy on Oral Lesions.

J Adv Dent Res. 2006; 19(4): 146-51.

3. Moura M D G, Senna M I B, Madureira D F, Fonseca L M S, Mesquita R A.

Oral Adverse Effects Due to the Use of Nevirapine. J Contemporary Dental Practice.

2008; 9(1): 84-8.

4. Sari L M, Subita G P. Manifestasi Sindroma Stevens-Johnson Akibat Obat

Antiretroviral Nevirapine Pada Pasien Acquired Immunodeficiency Syndrome

(AIDS). Dentika Dental Journal. 2006; 11(2): 171-6.

5. McPhee S J, Papadakis M A, Tierney L M, eds. Lange 2008 Current Medical

Diagnosis & Treatment. 47rded. McGrawHill Medical, 2008:1150-77. 6. Kesrepro. Perkembangan Epidemi AIDS di Indonesia. 2007

<http://www.kesrepro.info> (17 Februari 2008).

7. Yunanto K T. Penyebaran AIDS di Indonesia Tercepat di Asia. 2008

<http://www.vhrmedia.com> (17 Februari 2008).

8. UNAIDS. AIDS Epidemic Update. Geneva: WHO, 2008: 1-39.

9. Brooks G F, Butel J S, Morse S A. Mikrobiologi Kedokteran. Alih Bahasa. Nani

Widorini. Jakarta: Salemba Medika, 2005: 292-311.

(41)

<http://www.aidsindonesia.or.id> (22 April 2008).

11.KPA. Statistics as of March 2006. 2006

<http://www.aidsindonesia.or.id> (22 April 2008).

12.AntaraNews. 1033 Warga Sumut Tertular HIV/AIDS. 2007

<http://www.antara.co.id> (27 April 2008).

13. Analisa. Hingga Desember 2007, Jumlah Penderita HIV/AIDS di Sumut 1.157

orang. 2007

<http://www.aidsindonesia.or.id> (17 Desember 2008).

14.Vaseliu N, Kamiru H, Kabue M. Oral Manifestations of HIV Infection. HIV

Curriculum For The Health Professional, 2005: 173-85.

15.Langlais R P, Miller C S. Atlas Berwarna: Kelainan Rongga Mulut yang Lazim.

Alih Bahasa. Budi Susetyo. Jakarta: Hipokrates, 2000: 44-106.

16.Greenspan D, Canchola A J, MacPhail L A, Cheikh B, Greenspan J S. Effect of

Highly Active Antiretroviral Therapy on Frequency of Oral Warts. Lancet 2001;

357: 1411-12.

17.DIRJEN Pemberantasan Penyakit Menular dan Penyehatan Lingkungan. Pedoman

Nasional Terapi Antiretroviral-2004. DEPKES RI, 2004: 1.

18.McNicholl I. Adverse Effects of Antiretroviral Drugs. 2007

<http://hivinsite.ucsf.info> (8 Februari 2008).

19.Max B, Sherer R. Management of the Adverse Effects of Antiretroviral Therapy and

Medication Adherence. CID 2000; 30(Suppl 2): S96-116.

20.Flexner C. HIV-Protease Inhibitors. The New England Journal of Medicine 1998;

(42)

21.Noble R. Antiretroviral drug side effects. 2008

<http://www.avert.org> (18 November 2008).

22.WHO. Antiretroviral Drugs Side Effects. 2006

<http://www.searo.who.int> (1 Agustus 2008).

23.Greenspan D, Canchola A J, MacPhail L A, Cheikh B, Greenspan J S. Effect of

Highly Active Antiretroviral Therapy on Frequency of Oral Warts. 2001

<http://www.aegis.com> (17 Desember 2008).

24.Fagot J P, Mockenhaupt M, Bouwes-Bavinck J N, Naldi L, Viboud C, Roujeau J C,

et al. Nevirapine and the risk of Stevens-Johnson Syndrome or Toxic Epidermal

Necrolysis (Clinical Science: Concise Communication). AIDS 2001; 15(44):

1843-8.

25.Harsono A. Sindroma Steven Johnson: Diagnosis dan Penatalaksanaan. Continuing

Education XXXVI 2006: 1-7.

26.Vritsali E, Kolokotronis A, Valagouti D, Miteloudis G, Zaraboukus T, Kioses V, et

al. Case Report: Acquired Macroglossia due to Lopinavir/Ritonavir treatment. J

Oral Pathol Med 2005; 34: 56-8.

27.Rockoff A. Warts (common warts). 2008

<http://www.medicinenet.com> (26 Januari 2009)

28. Wilson M. Watch for Warts When Treating HIV Infection. 2001

<http://www.jwatch.org> (9 Juli 2008).

29.Moyle J. Outbreake of Oral Warts Coinciding With HAART. 2002

<http://www.medscape.com> (9 Juli 2008).

(43)

<http://www.aidsetc.org> (8 Februari 2008).

31. ADA. Xerostomia (Dry Mouth). 2008

<http://www.simplestepsdental.com> (9 Juli 2008).

32.Olive A, Salavert A, Monriquez M, Clotet B, Moragas A. Parotid Lipomatosis in

HIV Positive Patients: a New Clinical Disorder Associated With Protease Inhibitor.

1998

<http://www.pubmedcentral.nih.gov> (17 Desember 2008).

33.Bartels C L. Xerostomia Information for Dentists. 2001

<http://www.oralcancerfoundation.org> (9 Juli 2008).

34.ODGT. Angular Cheilitis (Angular Stomatitis). 2008

<http://www.odgt.net> (5 Desember 2008).

35. Pray W S. Treatment of Chapped Lips (Cheilitis). US Pharm 2005; 30(5): 68-69.

36.Jesas G S, Manuel A, Javier J, Carmen P, Soledad L C, Jesasdel P, et al. Protease

Inhibitor-Related Paronychia, Ingrown Toenails, DesquamativeCheilitis and

Cutaneous Xerosis (Correspondence). AIDS 2000; 14(9): 1289.

37.Calista D, Boschini A, Cutaneous side effects induced by Indinavir. European

Journal of Dermatology 2000; 10(4): 292-6.

38. Emil T, Dominic D, Chow L N, V P B. HIV-Protease Inhibitors alter retinoic acid