i
SKRIPSI
RINI RAHMAWATI
PENGARUH PEMBERIAN VALSARTAN (ARB)
DIBANDINGKAN DENGAN CAPTOPRIL (ACE-
I
)
TERHADAP TEKANAN DARAH MENCIT JANTAN
(
Mus Musculus
) YANG DI INDUKSI HIPERTENSI
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS ILMU KESEHATAN
iv
KATA PENGANTAR
Assalamu’alaikum warohmatullahi wabarokatuh
Alhamdulillahirrobbil’alamin, segala puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT atas segala rahmat, nikmat dan pertolongan-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul PENGARUH PEMBERIAN VALSARTAN (ARB) DIBANDINGKAN DENGAN CAPTOPRIL (ACE-I) TERHADAP TEKANAN DARAH MENCIT JANTAN (Mus Musculus) YANG DI INDUKSI HIPERTENSI.
Skripsi ini diajukan untuk memenuhi syarat untuk mencapai gelar Sarjana
Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas
Muhammadiyah Malang. Dalam penyusunan skripsi ini penulis tidak terlepas dari
peranan pembimbing dan bantuan dari seluruh pihak. Dengan segala kerendahan
hati, penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada:
1. Yoyok Bekti Prasetyo, M. Kep., Sp. Kom.SelakuDekanFakultasIlmuKesehatan
yang telah memberikan kesempatan penulis belajar di Fakultas Ilmu Kesehatan
Universitas Muhammadiyah Malang.
2. Nailis Syifa, S. Farm., M. Sc., Apt. selaku Ketua Program Studi Farmasi
Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberi motivasi dan
kesempatan penulis belajar di Program Studi Farmasi Universitas
Muhammadiyah Malang.
3. Dra. Lilik Yusetyani, Apt., SpFRS selaku dosen pembimbing I danDrs. Didik Hasmono, Apt., M.S selaku dosen pembimbing II atas saran, bimbingan, serta
arahannya yang dengan sabar telah meluangkan waktu untuk membimbing dan
mengarahkan penulis sampai terselesaikannya skripsi ini.
4. Hidajah Rachmawati S.Si., Apt., Sp.FRS danAhmad Shobrun Jamil, S.Si.,MPselaku dosen penguji yang telah banyak memberikan saran dan masukan
demi kesempurnaan skripsi ini.
5. Ahmad Shobrun Jamil, S.Si.,MPselaku dosen wali. Terima kasih atas arahan
bapak baik tentang akademik atau non akademik selama ini.
6. Sovia Aprina Basuki, S. Farm., M. Si., Apt. selaku Kepala Laboratorium di
v
supaya bisa menyelesaikan penelitian skripsi di laboratorium Farmasi Universitas
Muhammadiyah Malang.
7. Laboratorium Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah
Malang, khususnya Mas Miftah yang telah bersedia meluangkan waktu dan
memberikan tempat agar penulis dapat melaksanakan penelitiannya dengan baik.
8. Untuk semua Dosen Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang yang sudah
memberikan waktunya untuk mengajarkan ilmu-ilmu yang sangat bermanfaat.
Terutama Ibu Arina Swastika Maulita, S.Farm., Apt., dan Ibu Sendi Lia Yunita,
S. Farm., Apt. yang sudah membantu jalanya ujian skripsi sehingga kami dapat
melaksanakan ujian skripsi dengan baik.
9. Staff Tata Usaha Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu kesehatan Universitas
Muhammadiyah Malang terima kasih karena telah banyak membantu dalam hal
administrasi.
10. Untuk kedua orang tua saya Bapak Ferry dan Ibu Fitri tercinta dan tersayang yang tiada hentinya memotivasi dalam segala hal, dengan sabar mendoakan untuk
kebaikan dan kesuksesan putrinya. Terima kasih banyak atas didikan dan kerja
keras untuk membuat putrinya bahagia serta mendapatkan ilmu yang bemanfaat.
11. Untuk adik-adikku tersayang Ayu, Ratri dan Anjar yang tiada henti untuk selalu
memotivasi, mendoakan dan memberi semangat kepada penulis selama
pengerjaan skripsi ini. Semoga impian yang telah tertanam bisa dituai bersama
pada akhirnya.
12. Untuk 20 anggota skripsi Ekstrak Temulawak yang telah berjuang bersama dalam
proses pengerjaan skripsi, penulis mengucapkan terima kasih atas semangat dan
kerjasama kalian semua.
13. Untuk Adityo Risky Suspimayodha terimakasih semangatnya dan bantuannya sampai akhirnya pengerjaan revisi.
14. Sahabat dan teman seperjuangan kuliah Annisa, Richa, Inggar, Dinda, Aini, Amel dan Robi, terima kasih atas kata-kata manisnya yang selalu memberi semangat
dalam mengerjakan skripsinya dan akhirnya selesai.
15. Teman-teman Farmasi 2011 terutama kelas E, terima kasih kawan untuk waktu
dan kebersamaan kalian selama perkuliahan.
16. Teman-temanku di Palembang Tri, Sabella, Yolanda, Rima, Vinni, Endy, Ricky
dan Praja terima kasih untuk motivasinya dan juga memberi semangat dalam
vi
17. Untuk semua pihak yang belum disebutkan namanya, penulis mohon maaf dan terima kasih yang sebesar-besarnya. Semua keberhasilan ini tak luput dari
bantuan, doa yang telah kalian semua berikan.
Semoga amal baik semua pihak mendapat imbalan dari Allah SWT.
Penulis menyadari bahwa skripsi ini jauh dari kesempurnaan, oleh karena itu
penulis mengharapkan saran dan kritik yang membangun dari pembaca demi
kebaikan skripsi ini. Semoga penulisan ini dapat berguna bagi penelitian
berikutnya, aamiin.
Wassalamu’alaikum warohmatullohi wabarokatuh
Malang, 5 Februari 2016
Penyusun
vii
RINGKASAN
Hipertensi atau tekanan darah tinggi adalah kondisi medis dimana terjadi
peningkatan tekanan darah secara kronis (dalam jangka waktu yang lama).
Pemeriksaan tekanan darah akan didapat dua angka, angka yang lebih tinggi
diperoleh pada saat jantung berkontraksi atau sistolik, angka yang lebih rendah
diperoleh saat jantung berelaksasi atau diastolik. Tekanan darah kurang dari
120/80 mmHg didefinisikan sebagai normal. Tekanan darah tinggi biasanya
terjadi kenaikan tekanan sistolik dan diastolik. Hipertensi terjadi pada tekanan
darah 140/90 mmHg atau lebih.
Hipertensi merupakan peningkatan tekanan darah di dalam arteri, sehingga
pasokan oksigen dan nutrisi yang dibawa oleh darah terhambat ke jaringan tubuh
yang membutuhkan. Untuk mencegah hipertensi diperlukan terapi dengan obat
antihipertensi. Hipertensi dikaitkan dengan Rennin Angiotensin Aldosterone System (RAAS) yang merupakan pengatur tekanan darah. Efek Angiotensin II pada RAAS adalah vasokonstriktor dalam peningkatan tekanan darah sistemik.
Tujuan dari penelitian ini untuk menganalisapenurunan tekanan darah pada
mencit jantan yang diinduksi hipertensidengan pemberian valsartan yang
dibandingkan dengan captopril. Jenis penelitian ini adalah penelitian
eksperimental dengan posttest only control group design. Menggunakan mencit jantan (Mus musculus) yang diinduksi hipertensi dengan L-name selama 28 hari (4 mingguMencit jantan (Mus musculus) dibagi menjadi 4 kelompok yaitu, kelompok kontrol negatif (P1) diberikan Aquadest, kelompok kontrol positif (P2)
diberikan L-Name dengan dosis 1,75 mg/25g BB mencit, kelompok terapi (P3)
diberikan Captopril dengan dosis 0,049 mg/30gBB mencit, dan kelompok terapi
(P4) diberikan Valsartan dengan dosis 0,312 mg/30gBB. Mencit jantan (Mus musculus) diukur tekanan darahnya pada minggu ke 2 dan ke 4.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa terapi Captopril 0,049 mg/30g BB
viii
keempat kelompok berbeda secara bermakna (p < 0,05).Tekanan darah pada
minggu ke-2 dengan rerata 115.20±7.4 dan pada minggu ke-4 dengan rerata
105.20±2.6 menurunkan sebesar 8.7%,mmHg dari MAP sebelum, dan kelompok
P4 dengan pemberian Valsartan dosis 0,312 mg/30g BB mencit menurunkan
sebesar 7,5% mmHg dari MAP rerata sebelum yaitu 119.8±4.44 dan rerata
sesudah yaitu 109.00±4.1 dan tekanan darah pada kelompok P1 (Aquadest)
sebagai kontrol negatif memiliki tekanan darah normal dengan rerata pada minggu
ke-4 98.80±4.3 sedangkan kelompok L-name (P2) memiliki tekanan darah MAP
ix ABSTRAK
PENGARUH PEMBERIAN VALSARTAN (ARB) DIBANDINGKAN DENGAN CAPTOPRIL (ACE-I) TERHADAP TEKANAN DARAH MENCIT JANTAN (Mus Musculus) YANG DI INDUKSI HIPERTENSI
Latar Belakang: Hipertensi adalah peningkatan tekanan darah di dalam arteri, sehingga pasokan oksigen dan nutrisi yang dibawa oleh darah terhambat ke jaringan tubuh yang membutuhkan. Hipertensi dikaitkan dengan Rennin Angiotensin Aldosterone System (RAAS) yang merupakan pengatur tekanan darah. Efek Angiotensin II pada RAAS adalah vasokonstriktor dalam peningkatan tekanan darah sistemik.
Tujuan: Menganalisapenurunan tekanan darah pada mencit jantan yang diinduksi hipertensidengan pemberian valsartan yang dibandingkan dengan captopril.
Metode: Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental dengan posttest only
control group design. Menggunakan mencit jantan (Mus musculus) yang diinduksi hipertensi dengan L-name selama 28 hari (4 mingguMencit jantan (Mus musculus)
dibagi menjadi 4 kelompok yaitu, kelompok kontrol negatif (P1) diberikan Aquadest, kelompok kontrol positif (P2) diberikan L-Name dengan dosis 1,75 mg/25gBB mencit, kelompok terapi (P3) diberikan Captopril dengan dosis 0,049 mg/30gBB mencit, dan kelompok terapi (P4) diberikan Valsartan dengan dosis 0,312 mg/30gBB. Mencit jantan (Mus musculus) diukur tekanan darahnya pada minggu ke 2 dan ke 4.
Hasil dan Kesimpulan : Pemberian terapi Captopril mendekati normal, dimana
Captopril 0,049 mg/30gBB menurunkan sebesar 8.7% mmHg dari MAP rerata sebelum yaitu 115.20 dan rerata sesudah yaitu 105.20 sedangkan kelompok P4 dengan pemberian terapi Valsartan dosis 0,312 mg/30gBB mencit menurunkan sebesar 7.5% mmHg dari MAP rerata sebelum yaitu 117.80 dan rerata sesudah yaitu 109.20. Dan tekanan darah pada kelompok P1 (Aquadest) memiliki tekanan darah normal dengan rerata pada minggu ke-4 99.80±4.3 dan kelompok L-name (P2) memiliki tekanan darah MAP lebih tinggi dibandingkan ketiga kelompok tersebut.
x ABSTRACT
THE EFFECTIVENESS VALSARTAN (ARB) COMPARE WITH CAPTOPRIL (ACE-I)TO DECREASE BLOOD PRESSURE IN MALE
MICE (Mus musculus) INDUCED HYPERTENSION
Background: Hypertension is increase on blood pressure in the arteries, resulting in supply oxygen and nutrients carried by the blood decreased to tissues in need.Hypertension is related with Renin Angiotensin Aldosterone System (RAAS), which is a regulator of blood pressure. Effects of Angiotensin II on the RAAS is a vasoconstrictor in an increase in systemic blood pressure.
Aim: This research is conducted to analyze the decrease of blood pressure in
L-Name treated mice with valsartan compare to captopril treatment.
Method: The research method is experimental with posttest only control group
design. Using male mice (Mus musculus) which induced hypertension with L-Name for 28 days (4 weeks). Male mice (Mus musculus) is divided into 4 groups; they are negative control group (P1) given with Aquadest, positive control group (P2) given with L-Name by dosage of 1,75mg/25g weight of mice, group (P3) given Captopril with dose 0,049mg/30g weight of mice, and group (P4) given Valsartan with dose 0,312mg/30g weight of mice. Male mice (Mus musculus) measured the blood pressure in week-2 and week-4.
Results and Conclusions: Result of this research shows that giving treatment
group P3 Captoprilclose with a normal, when Captopril 0,049mg/30g weight of mice decrease blood pressure for 8.7% mmHg from MAP (Mean Arterial Pressure), mean before case is 115.20 and the average after that is 105.20 while agroup P4 if it giving Valsartan treatment with a 0,312mg/30g weight of mice descrease 7.5% mmHg value of MAP, mean before case os 118.70 and the average after that is 117.80.And on the blood pressure negative control. Aquadest P1 have a normal pressure blood with value of mean at process 4 week is 99.80±4.3 and positive group L-Name P2 has a MAP blood pressure is higher than these three groups.
xi DAFTAR ISI
Halaman
HALAMAN JUDUL ... i
LEMBAR PENGESAHAN ... ii
LEMBAR PENGUJIAN ... iii
KATA PENGANTAR ... iv
RINGKASAN ... vii
ABSTRAK ... ix
ABSTRACT ... x
DAFTAR ISI ... xi
DAFTAR TABEL ... xiv
DAFTAR GAMBAR ... xv
DAFTAR LAMPIRAN ... xvi
DAFTAR SINGKATAN ... xvii
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang Masalah ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 4
1.3 Tujuan Penelitian ... 4
1.4 Hipotesis Penelitian ... 4
1.5 Manfaat Penelitian ... 4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 5
2.1 Hipertensi ... 5
2.1.1 Definisi Hipertensi ... 5
2.1.2 Epidemiologi Hipertensi ... 6
2.1.3 Etiologi Hipertensi ... 7
2.1.4 Gejala Klinis ... 8
2.1.5 Manifestasi Klinis ... 8
2.1.6 Faktor Resiko Hipertensi ... 9
2.1.7 Patofisiologi Hipertensi ... 12
xii
2.1.7.2 Tekanan Darah Arteri ... 15
2.1.8 Komplikasi Hipertensi ... 16
2.1.9 Tujuan Terapi Hipertensi ... 18
2.1.10 Manajemen Terapi Hipertensi ... 19
2.1.10.1 Terapi Non Farmakologi ... 19
2.1.10.2 Terapi Farmakologi ... 19
2.2 Tinjauan Terapi Hipertensi ... 27
2.2.1 Tinjauan Captopril ... 27
2.2.2 Tinjauan Valsartan ... 28
2.3 Tinjauan Penginduksi Hipertensi (L-Name) ... 29
2.4 Tinjauan Hewan Coba ... 30
BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ... 32
3.1 Kerangka Konseptual ... 32
3.2 Uraian Kerangka Konseptual ... 33
BAB IV METODE PENELITIAN ... 35
4.1 Rancangan Penelitian ... 35
4.1.1 Jenis Penelitian ... 35
4.1.2 Jumlah Sampel ... 36
4.2 Variabel Penelitian ... 37
4.2.1 Klasifikasi Variabel ... 37
4.2.2 Definisi Operasional Variabel ... 37
4.3 Tempat dan Waktu Penelitian ... 37
4.4 Subyek Penelitian ... 37
4.4.1 Kriteria Inklusi ... 37
4.4.2 Kriteria Eksklusi ... 38
4.5 Prosedur Penelitian ... 38
4.5.1 Adaptasi Hewan Percobaan ... 38
4.5.2 Dosis dan Konversi Dosis... 38
4.5.3 Pengujian Aktivitas Antihipertensi ... 39
4.5.4 Pengukuran Tekanan Darah Hewan Coba ... 40
4.6 Alat dan Bahan ... 41
xiii
4.6.2 Alat-Alat ... 41
4.7 Skema Alur Penelitian... 42
4.8 Analisis Data ... 43
BAB V HASIL PENELITIAN... 44
5.1 Uji Normalitas Data ... 45
5.2 Uji Homogenitas Data ... 45
5.3 Tekanan Darah Mean Arterial Pressure Mencit ... 46
5.3.1 Analisis Komparabilitas ... 46
5.3.2 Analisis Efek Perlakuan ... 47
5.3.3 Diagram Hasil Penelitian ... 49
BAB VI PEMBAHASAN ... 50
BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ... 54
7.1 Kesimpulan ... 54
7.2 Saran ... 54
xiv
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
2.1 Klasifikasi Hipertensi ... 5
2.2 Modifikasi Pola Hidup ... 11
2.3 Tata Laksana Terapi Hipertensi ... 20
2.4 Jenis Obat Terapi Hipertensi ... 25
2.5 Klasifikasi Mencit (Mus musculus)... 30
5.1 Data Tekanan Darah dan MAP Mencit Jantan ... 44
5.1.1 Hasil Uji Normalitas Data ... 45
5.1.2 Hasil Uji Homogenitas Data ... 45
5.1.3 Rerata Tekanan Darah MAP Mencit pada Minggu ke-2 ... 46
5.1.4 Rerata Tekanan Darah MAP Mencit pada Minggu ke-4 ... 47
5.1.5 Hasil Uji Post Hoc Tukey ... 47
xv
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman
2.1Patofisiologi Hipertensi ... 12
2.2Komplikasi Hipertensi ... 16
2.3Peningkatan Tekanan Darah pada Jantung ... 17
2.4Struktur Kimia Captopril ... 27
2.5Struktur Kimia Valsartan ... 28
2.6Struktur Kimia L-Name ... 29
4.1 Rancangan Penelitian ... 35
4.2 Skema Alur Penelitian ... 42
xvi
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran Halaman
1 Daftar Riwayat Hidup ... 61
2 Surat Pernyataan ... 62
3 Ijin Laik Etik ... 63
4 Perhitungan Dosis ... 64
5 Hasil Pengukuran Tekanan Darah ... 66
6 Hasil Pengolahan Data SPSS 16.0 ... 67
xvii
DAFTAR SINGKATAN
ACEi : Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
ARB : Angiotensin Receptor Blockers
BBs : Beta Blockers
CCB : Calcium Chabnel Blockers JNC : The Joint National Committee
L-Name : Nω-nitro-L-arginine methyl ester
MAP : Mean Arterial Pressure
NO : Nitric Oxide
NOS : Nitric Oxide Synthase
RAAS : Renin-Angiotensin-Aldosteron System
TDD : Tekanan Darah Diastolik
TDS : Tekanan Darah Sistolik
xviii
DAFTAR PUSTAKA
Anand-Srivastava, M.B., 2010. Modulation of Gi Proteins in Hypertension: Role
of Angiotensin II and Oxidative Stress. Bentham Science Publishers Ltd Current Cardiology Review, Vol. 6, pp 298-308
Akbar, B., 2010. Tumbuhan Dengan Kandungan Senyawa Aktif Yang
Berpotensi Sebagai Bahan Antifertilitas. Jakarta: Adabia Press, hal 6-7.
Anggraini, A.D., Asputra, H., Siahaan. S.S., Situmorang, E., and Warren, A.,
2009. Faktor-faktor yang Berhubungan dengan kejadian Hipertensi pada
Pasien yang Berobat di Poliklinik Dewasa Puskesmas Bangkinang. Riau:
Laporan Penelitian Fakultas Farmasi. Lembaga Universitas Riau.
Appel, L.J., 1999. Calcium, Magnesium and Blood Pressure. In: : Izzo Jr, J.L.,
and Black, H.R., 1999. Hypertension Primer: The Essential of High Blood Pressure. ed 2nd. USA : American Heart Association, 253-255.
Baharuddin., Kabo, P., dan Suwandi, D., 2011. Perbandingan Efektivitas Dan
Efek Samping Obat Anti Hipertensi Terhadap Penurunan Tekanan Darah
Pasien Hipertensi. Makasar: Laporan Penelitian Bagian Farmakologi. Lembaga Penelitian Universitas Hasanuddin.
Bakri, S. dan Lawrence, G, S. 2008.Genetika Hipertensi. Medan: USU Press.
Battegay, E.J., 2005. Hypertension: Principles and Practice. USA: Taylor &
Francis Group, LLC.
Benowitz, L., 2002. Obat Antihipertensi, dalam Katzung, B. G., 2002, Basic and Clinical Farmacology, ed ke-3, Penerjemah: Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, Penerbit Salemba Medika
xix
Carruthers, S. G.,Hoffman, B. B., Melmon, K.L., Nierenberg, D.W. 2000.
Melmon and Morrelli's Clinical Pharmacology. Fourth Edition. London: McGraw-Hill.
Chobanian, A.V., Bakris, G.L., Black H.R., Cushman W.C., Green L.A., Izzo
J.L., Jr., et al, 2003. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. U.S Department Of Health and Human Service
Cortas K, 2008. Hypertension. http//:www.emedicine.com , diakses pada tanggal
25 Oktober 2014
Depkes RI, 2006. Pedoman Penatalaksanaan Kasus Hipertensi di Indonesia. Jakarta: Ditjen P2M dan PLP.
Dipiro, J.T., Talbert, R.L., Yee, G.C., Matzke, G.R., Wells, A.G., Posey, L.M.
(Eds), 2005, Pharmacotheraphy a Pathophysiological Approach, 4rd ed, Appleton & Lange, Stamford.
Fitrianto, H., Azmi, S., dan Kadri, H., 2014. Penggunaan Obat Antihipertensi
pada Pasien Hipertensi Esensial di Poliklinik Ginjal Hipertensi RSUP DR.
M. Djamil Tahun 2011. Padang: Laporan Penelitian Fakultas Kedokteran. Lembaga Universitas Andalas.
Ganong WF. 2003. Review of Medical Physiology, In: Janet Foltin JM, Jim Ransom, and Karen Davis, ed. Formation and Excretion of Urine. Mc
Graw-Hill Companies, Inc, New York.
Ganiswara. 2007. Farmakologi dan Terapi, Edisi V. Fakultas Kedokteran. Universitas Indonesia
Ghosh, M.N., 1971. Fundamental of Experimental Pharmacology. Scientific
Book Agency, Calcutta, hal. 85
Gormer B,. 2007.Farmakologi Hipertensi. Penerjemah : Diana Lyrawati.
http://lyrawati.files.wordpress.com/2008/11/hypertensionhosppharm.pdf
xx
Guyton, A.C., and Hall, J.E., 2006. Textbook of Medical Physiology, Ed. 11th, Philadelphia: Elsevier Inc., pp. 223-227.
Gray, et al. (2005). Lecture Notes Kardiologi edisi 4. Jakarta: Erlangga Medical
Series.
Haffner, S.M., 1999. Obesity, Body Fat Distribution and Insulin Ressistence. In:
Izzo Jr, J.L., and Black, H.R., 1999. Hypertension Primer: The Essential of High Blood Pressure. ed 2nd. USA : American Heart Association, 256 – 258
Harrison. 2000. Prinsip-Prinsip Ilmu Penyakit Dalam, Edisi 13, Volume 3. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC.
Herdade, A.S.S., and Saldanha, C., 2011. Hemorheological Effects of Valsartan in
L-NAME Induced Hypertension. The Open Circulation and Vascular Journal, Vol. 4, p. 1-5.
Hlavackova, L., Janegova, A., Ulicna, O., Janega, P., Cerna, P., Babal, P., 2011.
Research article :Spice up the hypertension diet - curcumin and piperine
prevent remodeling of aorta in experimental L-NAME induced
hypertension. BioMed Central Ltd, Slovakia
http://www.nutritionandmetabolism.com/content/8/1/72Diakses pada 23
Desember 2014
Hudson M, Humphries K, Tu JV, et al. Angiotensin II receptor blockers for
treatment of heart failure: A class effect?. Pharmacotherapy
2007;24(7):526-34
Julius, S. 2008. Clinical Implications of Pathophysiologic Changes in the Midlife
Hypertensive Patients. American Heart Journal, 122: 886-891.
Kapakos, G., Youreva, V., Srivastava, A.K., 2012. Cardiovascular Protection by
xxi
Keenan NL, Rosendorf KA. 2011. Prevalence of hypertension and controlled
hypertension - United States, 2005–2008. MMWR 60(suppl):94–7.
http://www.cdc.gov/ mmwr/preview/mmwrhtml/su6001a21.htm.
Kent Scientefic,.2014. Normal Range For Blood Pressure In Mice and Rats.
https://www.kentscientific.com/Products/Specs/SpecPopUp.asp?Mode=F
AQ&SpecId=181 Diakses pada 4 Juli 2014
Krum, H., and Matin, J., 2007. Drug Treatment for Hypertension. Hall JE GYH,
p. 1049-60.
Lacy, C.F., Amstrong, L.L., Goldman, M.P., Lance, L.L., 2006, Drug
Information Handbook, 14th Edition, AphA, Lexi-Comp Inc, Hudson,
Ohio.
Lastari P, Murad J, Mutiatikum D, Alegantina S. Penelitian disolusi
danpenetapan kadar kaptopril dalam sediaan generik dan sediaan
inovator.CDK 2001; 132.
Malole, M.B.M. and Pramono, C.S.U., 1989. Pengantar Hewan-Hewan
Percobaan di Laboratorium. Bogor. Pusat Antara Universitas
Bioteknologi IPB.
Muliani, H., 2011. Pertumbuhan Mencit (Mus musculus L.) Setelah Pemberian Biji Jarak Pagar (Jatropha curcas L.).Bulletin Anatomi dan Fisiologi, Vol. 19, No. 1, p. 44-54.
Nakmareong, S., Kukongviriyapan, U., Pakdeechote, P., Donpunha, W.,
Kukongviriyapan, V., Kongyingyoes, B., Sompamit, K., and
Phisalaphong, C., 2011. Antioxidant and Vascular Protective Effects of
Curcumin and Tetrahydrocurcumin in Rats With L-NAME-Induced
Hypertension. Naunyn-Schmied Arch Pharmacol, Vol. 383, p. 519-529.
xxii
Oliver Jung. 2003. Extracellular Superoxide Dismutase Is a Major Determinant
of Nitric Oxide Bioavailability In Vivo and Ex Vivo Evidence From
ecSOD-Deficient Mice. Germany. American Heart Association, Inc.
Pall, D., Szanto, I., and Szabo, Z., 2014. Triple Combination Therapy in
Hypertension: The Antihypertensive Efficacy of Treatment eith Perindopril,
Amlodipine, and Indapamide SR. Clin Drug Investig.
Prahalatan, P., S. Kumar and B. Raha. 2012. Effect Of Morin, A Flavanoid
Against Doca-Salt Hypertensive Rats : A Dose Dependent Study. Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine 443-448
Pranawa. 2008. Are There Differences Between Arbs. In: Naskah lengkap
Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan XXIII Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
Ramanathan, G., Elumalai, R., Periyasamy, S., and Lakkakula, B., 2014. Role of
Renin-Angiotensin-Aldosteron System Gene Polymorphisms and
Hypertension-induced End-stage Renal Disease in Autosomal Dominant
Polycystic Kidney Disease. Kidney Diseases, Vol. 4, No. 8, p. 265-77.
Rayvita,.2010. Mean Arterial Pressure Postresusitasi.
http://eprints.undip.ac.id/23667/1/Rayvita.pdf Diakses pada 28 September
2015
Sargowo, D., 2012. Powerful Combination To Achieve BP Control. Malang:
Laporan Penelitian Fakultas Kedokteran. Lembaga Universitas Brawijaya.
Sawada, T., Yamada, H., Dahlof, B., Matsubara, H. 2009. Effects of valsartan on
morbidity and mortality in uncontrolled hypertensive patients with high
xxiii
Sawitra, Nandar. 2009. Segitiga Epidermis Hipertensi.
http://bfharmancy.blogspot/2009/10/segitiga-epidemiologi-dari-penyakit.html . Diakses tanggal 9 Maret 2015
Schrier, R.W., 2000. Manual of Nephrology. Ed 5nd. USA : Lippincott Williams & Wilkins, 231-262
Soematri, D., Hindariati, E., and Rudyatmoko. 2007. Peran ACE-inhibitor pada
disfungsi endotel dan remodeling kardiovaskular. TEMPO. Kamis, 1
Februari 2010 http://www.tempo.co.id/medika/arsip/102001/pus-1.html.
Diakses tanggal 17 Oktober 2014
Strauss MH, Hall AS.2006.Angiotensin receptor blockers may increase risk of
myocardial infarction: unraveling the ARB-MI paradox.
Circulation:114(8):838–54
Supranto J., 2007. Teknik Sampling Survey dan Eksperimen. Rineka Cipta, Jakarta
Suryati, A. 2005. Faktor-faktor yang Berhubungan dengan Terjadinya Hipertensi
Essensial di Rumah Sakit Islam Jakarta. Jurnal Kedokteran dan Kesehatan. 1(2): 183-192
Sweetman, S.C., 2009. Martindale, The Complete Drug Reference. Edisi ke-36,
Chicago: Pharmaceutical Press, hal 1152-1154.
Tedjasukmana, P., 2012. Tata Laksana Hipertensi.Departemen Kardiologi, RS
Premier Jatinegara dan RS Graha Kedoya Jakarta
The Seventh Report of the Joint National Committee (JNC 7), 2005. Prevention,
Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. United State: U.S. Department Of Health And Human Services. NIH Publication No. 03-5233.
Ugo Basile Inc., 2013. 58500-Blood Pressure Recorder (non invasive)
xxiv
WHO, Regional Office for the Eastern Mediteranian., 2005. Clinical Guidelines
for the Management of Hypertension.Editors: N Oussama, Sayed
Mohammed S. Egypt
Wijaya, N.D., 2013. Efektivitas Penggunaan Captopril Dalam Penanganan
Hipertensi Pada Pasien Stroke Iskemik di Istalasi Rawat Inap RSUP
Sanglah Denpasar. Jurnal Farmasi Udayana. Universitas Udayana Bali
http://ojs.unud.ac.id/index.php/jfu/article/view/5986Diakses tanggal 4
Desember 2014
Yogiantoro, M., 2006. Hipertensi Esensial. Dalam: Buku Ajar Penyakit Ilmu
Penyakit Dalam. Ed 4. Jakarta: Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam FK
1 BAB I
PENDAHULUAN
1.1Latar Belakang Masalah
Tekanan darah tinggi atau hipertensi adalah suatu peningkatan tekanan
darah di dalam arteri, mengakibatkan suplai oksigen dan nutrisi yang dibawa oleh
darah terhambat sampai ke jaringan tubuh yang membutuhkan. Secara umum,
hipertensi adalah tekanan darah sistolik 140 mmHg sampai lebih dari 140 mmHg
atau aliran tekanan darah diastolik 90 mmHg sampai lebih dari 90 mmHg pada
individu (Goldszmidt et al., 2011). Tekanan darah yang tinggi menyebabkan meningkatnya resiko terhadap stroke, aneurisma, gagal jantung, serangan jantung,
dan kerusakan ginjal yang merupakan penyebab utama gagal jantung kronis
(Sawitra, 2009).
Hipertensi merupakan salah satu penyebab mortalitas paling banyak di
dunia ini. Sebanyak 1 miliar orang di dunia atau 1 dari 4 orang dewasa menderita
penyakit ini. Persentase penderita hipertensi saat ini paling banyak terdapat di
negara berkembang. Pada negara ekonomi berkembang terdapat 40% penderita
hipertensi sedangkan negara maju hanya 35%. Kawasan Afrika penderita
hipertensi sebanyak 46%, kawasan Amerika 35%, kawasan Asia Tenggara 36%
orang dewasa menderita hipertensi. Di Kawasan Asia, penyakit ini telah
membunuh 1,5 juta jiwa setiap tahunnya. Di Indonesia angka penderita hipertensi
mencapai 32% pada tahun 2008 dengan kisaran usia di atas 25 tahun
(Baharuddin et al, 2011). Di Indonesia sendiri prevalensi hipertensi cukup tinggi. Menurut National Basic Health Survey (2013), prevalensi hipertensi pada kelompok usia 15-24 tahun adalah 8,7 persen, pada kelompok usia 25-34 tahun
adalah 14,7 persen, 35-44 tahun 24,8 persen, 45-54 tahun 35,6 persen, 55-64
tahun 45,9 persen, 65-74 tahun 57,6 persen, dan lebih dari 75 tahun adalah 63,8
persen.
Kejadian hipertensi dipengaruhi oleh 2 faktor, yaitu faktor yang tidak
2
sekunder. Beberapa faktor yang berkontribusi terhadap peningkatan hipertensi
esensial khususnya genetik, usia, stress, merokok, alkohol, pola makan,
peningkatan sirkulasi, peningkatan aktivitas saraf simpatik, dan aktivitas abnormal
dari sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) (Pall et al, 2014). Hipertensi dapat terjadi karena peran kedua faktor risiko tersebut secara bersamaan. Dengan
kata lain, hipertensi tidak dapat disebabkan oleh satu faktor risiko saja (Suryati,
2005).
Sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) merupakan komponen
penting dalam patogenesis hipertensi, penyakit jantung, dan penyakit progresif
ginjal. Jalur RAAS mencakup 3 komponen penting yaitu renin, angiotensin dan
aldosteron (Ramanathan et al, 2014). Vasokontriksi yang mengakibatkan penurunan aliran darah ke ginjal dapat menyebabkan pelepasan renin. Renin
merangsang pembentukkan angiotensin I yang kemudian diubah menjadi
angiotensin II, suatu vasokontriktor kuat, yang pada gilirannya merangsang
sekresi aldosteron oleh korteks adrenal. Hormon ini menyebabkan retensi natrium
dan air oleh tubulus ginjal sehingga menyebabkan peningkatan volume
intravaskuler. Semua faktor tersebut cenderung mencetuskan keadaan hipertensi.
Apabila terjadi kerusakan pada glomerulus, seluruh nefron akan rusak. Pelepasan
renin juga semakin meningkatkan tekanan darah (Brunner, 2002).
Di proksimal tubule, angiotensin II mengatur transportasi natrium di
luminal dan baso lateral jaringan dari sel epitel. Secara tidak langsung,
angiotensin II meningkatkan re-absorbsi natrium dengan merangsang keluarnya
adrenal aldosteron (Battegay et al, 2005).
Komplikasi dari hipertensi termasuk rusaknya organ tubuh seperti jantung,
mata, ginjal, otak, dan pembuluh darah besar. Hipertensi adalah faktor resiko
utama untuk penyakit serebrovaskular (stroke, transientishemic attack), penyakit
arteri koroner (infark miokard,angina), gagal ginjal, dementia dan atrial fibrilasi.
Bila penderita hipertensi memiliki faktor-faktor resiko kardiovaskular lain maka
akan meningkatkan mortalitas dan morbiditas akibat gangguan kardiovaskularnya
tersebut (Fitrianto et al, 2014).
Tujuan terapi atau pengobatan hipertensi adalah menurunkan serta
3
dengan menurunkan tekanan darah, pengendalian dan pengobatan faktor-faktor
risiko yang reversibel. Penderita hipertensi diberikan terapi non farmakologi
berupa edukasi tentang penyakit hipertensi dan program untuk memperbaiki gaya
hidup pasien, untuk mengurangi faktor resiko, dan mencegah terjadinya
komplikasi (Sargowo D, 2012). Sedangkan WHO-ISH Guidelines for Initiation of Antihypertensive Treatment, telah merekomendasikan 6 kelas antihipertensi yang dapat langsung diberikan secara individual, baik secara sendiri-sendiri maupun
secara kombinasi, ialah : Diuretik, Beta-blocker, ACE-inhibitor, Ca-antagonist,
Alphablocker, Angiotensin II Receptor Blocker.
Golongan obat yang sering digunakan untuk mengembalikan tekanan
darah pada penderita hipertensi yaitu ACE-I (Angiotensin Converting Enzym Inhibitor) dan ARB (Angiotensin Receptor Blocker). Captopril merupakan ACE-Inhibitor yang mempengaruhi sistem renin-angiotensin, sehingga menghambat
konversi angiotensin I menjadi angiotensin II. ACE-Inhibitor menyebabkan
terbentuknya bradikinin, yang mempengaruhi dalam patofisiologi angioedema dan
batuk kering yang iritatif pada 10-15% pasien yang diterapi dengan obat tersebut
(Krum et al, 2007). Studi penelitian menjelaskan bahwa captopril efektif digunakan dalam pencegahan morbiditas dan mortalitas akibat penyakit
kardiovaskular (Wijaya, 2013).
Valsartan merupakan salah satu contoh obat golongan dari ARB yang
menurunkan tekanan darah melalui antagonis sistem renin angiotensin-aldosteron.
ARB menghambat angiotensin II berikatan dengan reseptornya yaitu
Angiotensinogen I (AT I), sehingga secara langsung akan menyebabkan
vasodilatasi, penurunan produksi vasopresin, dan mengurangi sekresi aldosteron.
Akan tetapi ARB tidak mempengaruhi vasodilatasi yang diinduksi bradikinin,
sehingga tidak menyebabkan batuk kering seperti ACE Inhibitor. Ketiga efek ini
secara bersama-sama akan menyebabkan penurunan tekanan darah (Siddiqui et al, 2011)
Menurut hasil studi Kyoto Heart (2009), Valsartan antihipertensi yang dikategorikan sebagai golongan angiotensin receptor blocker (ARB), kepada
pasien dapat menurunkan angka kejadian kardiovaskular pada pasien hipertensi
4
Evaluation (HOPE) (2007), golongan ACE Inhibitor dapat mengurangi resiko peristiwa kematian karena kardiovaskular pada pasien hipertensi hingga 26
persen.
Beberapa studi juga telah menunjukan adanya enzim selain ACE yang
dapat memproduksi angiotensin II. Antara lain menurut Cornish, et al (1978)
melaporkan pembentukan angiotensin II di muskulus papilaris jantung kucing dan
menunjukkan bahwa tidak semua respons vasokonstriksi yang diinduksi oleh
angiotensin I di pembuluh darah di daerah maksila hamster dapat dihambat oleh
ACE-I, namun seluruh respons vasokonstriksi itu dihambat oleh antagonis
reseptor Angiotensinogen (AT). Hal ini menunjukkan bahwa pembuluh darah
mengubah sejumlah angiotensin I menjadi angiotensin II melalui jalur yang tidak
berhubungan dengan ACE (non ACE). Sehingga memungkinkan ARB berperan
besar dalam menghambat angiotensin II berikatan dengan reseptornya yaitu AT I.
Dari hasil studi diatas terdapat permasalahan yaitu terbentuknya jalur non
ACE yang langsung membentuk angiotensin II, maka dalam hal ini akan diteliti
pengaruh pemberian ACE Inhibitor yang di bandingkan dengan ARB sebagai
antihipertensi pada mencit jantan yang diinduksi hipertensi.
1.2Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang diatas maka dapat dirumuskan suatu masalah,
yakni bagaimanakah pengaruh pemberian ARB yang dibandingkan dengan ACE
Inhibitor terhadap mencit (Mus musculus) yang diinduksi hipertensi ?
1.3Tujuan Penelitian
Untuk mengetahui pengaruh pemberian ARB yang dibandingkan ACE
Inhibitor terhadap penurunan tekanan darah yang terjadi pada mencit jantan (Mus musculus) yang diinduksi hipertensi.
1.4 Manfaat Penelitian
Dari hasil penelitian ini diharapkan bahwa akan diperoleh informasi
pemilihan obat yang terbaik sebagai antihipertensi. Sehingga diharapkan dapat
memberikan hasil luaran yang lebih baik, yang dapat menurunkan angka
