Evaluasi Kualitatif Antibiotik Meropenem pada Pasien Sepsis BPJS di RUMKITAL Dr. Mintohardjo

(1)

EVALUASI KUALITATIF PENGGUNAAN

ANTIBIOTIK MEROPENEM PADA PASIEN SEPSIS

BPJS DI RUMKITAL DR. MINTOHARDJO TAHUN

2014

SKRIPSI

ATHIROTIN HALAWIYAH

NIM: 1111102000075

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN

PROGRAM STUDI FARMASI

JAKARTA

(2)

UIN SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA

EVALUASI KUALITATIF PENGGUNAAN

ANTIBIOTIK MEROPENEM PADA PASIEN SEPSIS

BPJS DI RUMKITAL DR. MINTOHARDJO TAHUN

2014

SKRIPSI

Diajukan sebagai salah satu syarat memperoleh gelar Sarjana Farmasi

ATHIROTIN HALAWIYAH

1111102000075

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN

PROGRAM STUDI FARMASI

JAKARTA

(3)

(4)

(5)

(6)

(7)

ABSTRACT Name : Athirotin Halawiyah Program Study : Pharmacy

Title : Qualitative Evaluation of Meropenem Use in Social Health Insurance Sepsis Patient in Naval Hospital Dr. Mintohardjo 2014

Sepsis is a systemic and deleterious body response to infection. Sepsispatientsrequire abroad-spectrumantibiotictherapywhen thepathogenic bacteria that infects the bodyis unknown. Meropenem is a broad spectrum antibiotic that has a high potential as an empirical and definitive therapy against serious infections caused by multi-drug resistant organism (MDRO) The antibiotic resistance may emerge as a result of inappropriate use of antibiotic. This study aimed to evaluate the quality (appropriateness) use of meropenem in Naval Hospital Dr. Mintohardjo using Gyssens’ flowchart. Certain parameters have been analyzed, which are the adequacy of the data, indication, antibiotic choice, duration, dosage, interval, route and timing of antibiotic usage.This is retrospective study using descriptive-case study approach. Data for this study were drawn from patient’s medical records from January-December 2014 periode. The data retrieval was done by using the total sampling technique, where 26 samples were obtained in accordance with the study inclusion criteria. Patient characteristics were observed, showed that the most common sepsis type is nosocomial sepsis (42%), disease comorbidity is cerebrovascular sepsis (29%), the mean duration of treatment is 20 days, the number of drug received are 13 and the number of antibiotic received is 3. Meropenem was given as empirical therapy in 24 patients (92,3%) and definitive therapy in 2 patients (7.7%). The result of the qualitative evaluation of meropenem use showed that 15% were appropriate (category 0), and 85% were inappropriate (category I-VI). The inappropriate use of meropenem, 9% due to inappropriate dose, 24 % innapropriate interval, 6% duration too long, 49% because there were alternatives that more effective, 3% alternatives that have narrower spectrum, and 9% data insufficiency. Referring to this result, the use of antibiotic meropenemin patients with sepsis in RUMKITAL Dr.Mintohardjo requires efforts in improving the quality of use and prevention of meropenem resistance.

(8)

viii _{UIN Syarif Hidayatullah Jakarta} KATA PENGANTAR

Alhamdulillah, puji syukur tak terhingga saya panjatkan kepada Allah azza

wa jalla yang telah memberikan segala bentuk kasih sayangNya kepada saya.

Sholawat serta salam semoga selalu tercurah kepada junjungan kita Nabi

Muhammad SAW. Berkat rahmat dan pertolongan Allah, penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul “Evaluasi Kualitatif Antibiotik Meropenem pada Pasien Sepsis BPJS di RUMKITAL Dr. Mintohardjo” bertujuan untuk

memenuhi persyaratan guna memperoleh gelar Sarjana Farmasi di Fakultas

Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah

Jakarta.

Penulis menyadari bahwa tanpa bantuan dan bimbingan dari berbagai

pihak mulai dari masa perkuliahan hingga penyusunan skripsi, sangatlah sulit

untuk menyelesaikan skripsi ini. Oleh karena itu, saya mengucapkan terimakasih

dan penghargaan sebesar-besarnya kepada:

1. Ibu Dr. Azrifitria, M.Si., Apt dan Bapak Drs. M. Samsul Arifin W., Apt

selaku dosen pembimbing yang dengan penuh kesabaran telah banyak

memberikan bimbingan, ilmu, waktu, dan tenaga, dalam penelitian ini.

2. Prof. Dr. Arief Sumantri S.KM, M.KM selaku Dekan Fakultas Kedokteran

dan Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah Jakarta.

3. Bapak Drs. Umar Mansur, M.Sc., Apt selaku ketua Program Studi Farmasi

Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri Syarif

Hidayatullah Jakarta yang telah memberikan banyak motivasi dan dukungan.

4. Ibu Dr. Hj. Delina Hasan, M.Kes, Apt selaku dosen Penasehat Akademik

(PA) atas motivasi dan bantuan selama empat tahun penulis menimba ilmu di

Farmasi UIN

5. Bapak dan Ibu dosen pengajar Program Studi Farmasi Fakultas Kedokteran

dan Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah Jakarta

yang telah banyak memberikan ilmu dan teladan selama masa perkuliahan.

6. Bapak Ari, Ibu Esti dan seluruh civitas RUMKITAL Dr. Mintohardjo yang

(9)

7. Harta saya yang paling berharga, Abi H. Muhammad Syarofuddin Turmudzi

Hudan dan Ibu Dra. Hj. Rohmatin Maghfuroh atas kasih sayang, doa, teladan,

dukungan dan bimbingan yang tak henti mengalir. Terima kasih telah

menjadi murobbi ruhy. Insyaallah rumah di surga tersedia untuk Abi dan Ibu.

8. Adik-adik saya yang sangat saya sayangi, Muhammad Saad Yumnan dan

Ahmad Ubaidunnur, terima kasih untuk selalu mendukungku. Semoga kita

selalu berbakti kepada Abi dan Ibu serta selalu dalam naungan kasihNya.

9. Sahabat-sahabat tersayang; Nur Azizah dan Ratu Fauziyah, ketika

persahabatan berarti saling menginspirasi dan menguatkan. Terima kasih

telah membersamaiku dalam suka dan duka.

10. Teman-teman terdekat; Umniyaty Mufidah dan Syaima, terima kasih

menemaniku selama 3 tahun di perantauan. Semoga kita tetap berteman

hingga akhir hayat.

11. Keluarga Forum Lingkar Pena Ciputat; Kholik, Kak Andik, Tiara, Kak Amal,

Eza, Kak Ali Rif’an dan teman-teman serta senior yang tidak bisa penulis

sebutkan satu persatu. Terima kasih untuk kebersamaan, kekeluargaan dan

pembelajaran selama ini. Penulis merasa beruntung mengenal kalian.

12. Teman-teman yang melaksanakan penelitian di RUMKITAL Dr.

Mintohardjo; Bilqis, Nikmah, Dana, Tari, Pipit, terima kasih untuk semangat

yang terus kita nyalakan bersama-sama.

13. Teman-teman seperjuangan Farmasi angkatan 2011, terima kasih atas

persaudaraan dan pertemanan yang berkesan selama 4 tahun ini.

14. Pihak-pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu yang telah membantu

kelancaran pengerjaan skripsi ini.

Semoga Allah azza wa jalla membalas kebaikan semua pihak yang telah

membantu. Akhirnya dengan segala kerendahan hati, penulis berharap kritik

dan saran atas kekurangan dan keterbatasan penelitian ini. Semoga hasil

penelitian ini bermanfaat untuk banyak pihak dan perkembangan ilmu

pengetahuan.

Ciputat, 1 Juni 2015

(10)

x _{UIN Syarif Hidayatullah Jakarta} HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI

TUGAS AKHIR UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIK Sebagai sivitas akademik Universitas Islam Negeri (UIN) Syarif Hidayatullah

Jakarta, saya yang bertanda tangan di bawah ini:

Nama : Athirotin Halawiyah

NIM : 1111102000075

Program Studi : Farmasi

Fakultas : Kedokteran dan Ilmu Kesehatan

Jenis Karya : Skripsi

demi perkembangan ilmu pengetahuan, saya menyetujui/karya ilmiah saya,

dengan judul :

EVALUASI KUALITATIF PENGGUNAAN ANTIBIOTIK MEROPENEM PADA PASIEN SEPSIS BPJS DI RUMKITAL DR. MINTOHARDJO

TAHUN 2014

untuk dipublikasikan atau ditampilkan di internet atau media lain yaitu Digital

Library Perpustakaan Universitas Islam Negeri (UIN) Syarif Hidayatullah Jakarta

untuk kepentingan akademik sebatas sesuai dengan Undang-Undang Hak Cipta.

Demikian pernyataan persetujuan publikasi karya ilmiah ini saya buat

dengan sebenarnya

Dibuat di : Ciputat

Pada Tanggal : 1 Juni 2015

Yang menyatakan,

(11)

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL ... ii

LEMBAR PERNYATAAN ORISINALITAS ... iii

HALAMAN PERSETUJUAN PEMBIMBING ... iv

HALAMAN PENGESAHAN ... v

ABSTRAK ... vi

ABSTRACT ... vii

KATA PENGANTAR ... viii

HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI ... x

DAFTAR ISI ... xi

DAFTAR GAMBAR ... xiv

DAFTAR TABEL ... xv

DAFTAR LAMPIRAN ... xvi

BAB 1 PENDAHULUAN ... 1

1.1. Latar Belakang ... 1

1.2. Rumusan Masalah ... 3

1.3. Tujuan ... 4

1.3.1. Tujuan Umum ... 4

1.3.2. Tujuan Khusus ... 4

1.4. Manfaat Hasil Penelitian ... 4

1.4.1. Manfaat Teoritis ... 4

1.4.2. Manfaat Praktis ... 4

BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA ... 5

2.1. Antibiotik ... 5

(12)

xii _{UIN Syarif Hidayatullah Jakarta}

2.1.2. Penggolongan Antibiotik ... 5

2.1.2.1.Antibiotik Berdasarkan Spektrum Aktivitas .. 5

2.1.2.2.Antibiotik Berdasarkan Mekanisme Kerja .... 5

2.1.2.3.Antibiotik Berdasarkan Struktur Kimia ... 6

2.1.3. Penggunaan Antibiotik ... 7

2.1.4. Resistensi Antibiotik ... 8

2.1.5. Evaluasi Penggunaan Antibiotik ... 11

2.1.5.1. Penilaian Kualitas Antibiotik ... 11

2.2. Meropenem ... 14

2.2.1. Mekanisme Kerja ... 14

2.2.2. Indikasi ... 14

2.2.3. Dosis ... 14

2.2.4. Efek samping ... 15

2.2.5. Farmakokinetik ... 15

2.2.6. Kepekaan Bakteri Patogen Terhadap Meropenem .... 16

2.2.7. Potensi Interaksi Obat ... 16

2.3. Sepsis ... 16

2.3.1. Definisi Sepsis ... 16

2.3.2. Patogenesis Sepsis ... 17

2.3.2.1.Mekanisme yang Mungkin Terjadi ... 17

2.3.2.2.Fase-fase Respon Inflasi ... 18

2.3.3. Diagnosis ... 21

2.3.4. Manajemen Sepsis Berat ... 23

2.3.4.1.Terapi Antimikroba ... 25

2.4. BPJS ... 27

BAB 3 METODE PENELITIAN ... 28

3.1. Jenis Penelitian ... 28

(13)

3.3. Populasi dan Sampel ... 28

3.3.1. Populasi ... 28

3.3.2. Sampel ... 29

3.4. Tempat dan Waktu Penelitian ... 29

3.5. Definisi Operasional ... 29

3.6. Prosedur Penelitian ... 33

3.6.1. Persiapan (permohonan izin) ... 33

3.6.2. Pengumpulan Data Penelitian ... 33

3.6.3. Pengolahan Data ... 34

3.6.4. Analisis Data ... 34

BAB 4 HASIL DAN PEMBAHASAN ... 36

4.1. Hasil Penelitian ... 37

4.1.1. Karakteristik Pasien ... 37

4.1.2. Peta Resistensi Mikroorganisme ... 39

4.1.3. Evaluasi Antibiotik ... 42

4.2. Pembahasan Penelitian ... 44

4.2.1. Karakteristik Pasien ... 44

4.2.2. Peta Resistensi Mikroorganisme ... 47

4.2.3. Evaluasi Antibiotik ... 50

4.3. Kekuatan dan Keterbatasan Penelitian ... 58

4.3.1. Kekuatan Penelitian ... 58

4.3.2. Keterbatasan Penelitian ... 58

BAB 5 KESIMPULAN DAN SARAN ... 59

5.1. Kesimpulan ... 59

5.2. Saran ... 59

(14)

xiv _{UIN Syarif Hidayatullah Jakarta} DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

1 2 3 4 5

Diagram Alir Gyssens ... Struktur Meropenem ………... Pelepasan mediator yang diinduksi endotoksin ... Pelepasan mediator yang diinduksi superantigen ... Kerangka Konsep Penelitian ………...

(15)

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

2.1. 2.2. 3.1. 4.1.

4.2.

4.3.

4.4.

4.5. 4.6.

4.7.

Kriteria Diagnosis Sepsis………... Manajemen Sepsis Berat ………... Definisi Operasional ... ………... Karakteristik Pasien Sepsis yang Menerima Antibiotik

Meropenem ... ………... Data Jumlah Spesimen Uji Sensitivitas Antibiotik RUMKITAL Dr. Mintohardjo Periode Januari-Desember 2014 ... Data Jumlah Kuman yang Terlibat dalam Pembuatan Peta Resistensi Bakteri terhadap Antibiotik di RUMKITAL Dr. Mintohardjo periode Januari-Desember2014 ... Data Profil Kuman Berdasarkan Jenis Spesimen Uji Sensitivitas Antibiotik RUMKITAL Dr. Mintohardjo Periode Januari-Desember 2014………... Hasil Evaluasi Penggunaan Antibiotik Meropenem (n=26) ... Rincian Ketidakrasionalan Penggunaan Antibiotik Meropenem (n=34)………... Jenis Antibiotik Alternatif yang Lebih Efektif ...

22 23 30

38

40

41 42

(16)

xvi _{UIN Syarif Hidayatullah Jakarta} DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran Halaman

1 2 3

4

Surat Persetujuan Pelaksanaan Penelitian ... Rekapitulasi Data Pasien ………... Rekapitulasi Hasil Evaluasi Meropenem Berdasarkan Kategori Gyssens ………... Laporan Peta Resistensi Bakteri RUMKITAL Dr. Mintohardjo Tahun 2014 ...

66 67

85

(17)

BAB 1 PENDAHULUAN 1.1. Latar belakang

Infeksi merupakan salah satu penyebab kematian dan kesakitan di rumah

sakit dan fasilitas pelayanan kesehatan lainnya di Indonesia. Salah satu

permasalahan infeksi yang paling sering dijumpai adalah infeksi oleh bakteri.

Pemberian antibiotik masih merupakan pilihan utama untuk mengatasi infeksi saat

ini (Rosita, 2013).

Antibiotik adalah zat-zat kimia yang dihasilkan oleh fungi dan bakteri,

yang memiliki khasiat mematikan atau menghambat pertumbuhan kuman,

sedangkan toksisitasnya bagi manusia relatif kecil. Turunan zat-zat ini yang

dibuat secara semi-sintesis juga termasuk kelompok ini, begitu pula semua

senyawa sintesis dengan khasiat antibakteri (Tjay dan Rahardja, 2010). Antibiotik

merupakan obat yang paling banyak diresepkan di dunia. Pada tahun 2006, World

Health Organization (WHO) melaporkan bahwa lebih dari seperempat anggaran

rumah sakit dikeluarkan untuk biaya penggunaan antibiotik (Lestari, et al 2011).

Manfaat penggunaan antibiotik tidak perlu diragukan, akan tetapi penggunaan

antibiotik yang berlebihan akan menyebabkan bakteri resisten terhadap antibiotik.

Resistensi bakteri terhadap antimikroba menjadi masalah penting pelayanan

kesehatan. Infeksi yang disebabkan bakteri multi-drug resistant (MDR)

berhubungan dengan peningkatan morbiditas dan mortalitas karena terapi empiris

sering kali tidak tepat. Sehingga, antibiotik lini kedua atau ketiga harus diberikan.

Pemberian antibiotik lini kedua dan ketiga ini sering kali kurang efektif,

kemungkinan terjadi efek samping lebih besar dan biaya yang dibutuhkan lebih

besar (AMRIN-study, 2002).

Salah satu kondisi yang membutuhkan antibiotik adalah sepsis. Sepsis

adalah respon tubuh terhadap infeksi yang bersifat sistemik dan merusak. Sepsis

dapat menyebabkan sepsis berat dan syok septik. Sepsis berat ditandai dengan

disfungsi organ akut. Syok septik adalah sepsis parah disertai hipotensi yang tidak

membaik dengan resusitasi cairan. Sepsis berat dan syok septik adalah masalah

(18)

2

UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

orang tiap tahun, dan membunuh satu di antara empat penderitanya (Dellinger et

al,2012)

Sepsis paling banyak disebabkan oleh bakteri Gram-positive, diikuti oleh

bakteri Gram-negative dan kombinasi dari keduanya. Pasien dengan sepsis berat

atau syok septik memerlukan terapi antibiotik berspektrum luas sampai bakteri

patogen dan data kerentanan bakteri terhadap anbiotiknya didapatkan. Setelah

bakteri patogen teridentifikasi, de-eskalasi harus dilakukan dengan memilih agen

antimikroba yang sesuai dengan bakteri patogen, aman dan cost effective

(Dellinger et al, 2012)

Meropenem adalah agen antibakteri berspektrum luas yang termasuk

dalam golongan karbapenem. Untuk menangani infeksi, meropenem diindikasikan

sebagai terapi empiris sebelum mikroorganisme penyebab infeksi teridentifikasi

dan juga untuk penyakit yang disebabkan oleh satu bakteri atau banyak bakteri

baik pada orang dewasa maupun anak-anak (Baldwin, 2008). Efek samping

meropenem yang sering terjadi adalah diare, kulit kemerahan, mual dan muntah,

dan inflamasi di tempat injeksi yang terjadi pada <2,5% pasien (Lowe, 2000).

Meropenem tidak diabsorbsi setelah pemberian oral. Meropenem dapat

berpenetrasi dengan baik ke dalam sebagian besar jaringan termasuk paru-paru,

jaringan intrabdomen, cairan interstitial, cairan peritoneal dan cairan

serebrospinal. Waktu paruh meropenem kurang lebih 1 jam. Meropenem

dieliminasi terutama melalui ginjal (Lowe, 2000)

Pada tahun 2008, Meropenem Yearly Susceptibility Test Information

Collection (MYSTIC) melaporkan kepekaan bakteri patogen terhadap

meropenem adalah sebagai berikut: Pseudomonas aeruginosa (439 strain, 85,4%

peka), Enterobacteriaceae (1537 strain, 97,3% peka), methicillin-susceptible

staphylococci (460 strain, 100% peka), Streptococcus pneumoniae (125 strain,

80,2% pada meningitis susceptibility breakpoint), streptococci lain (159 strain,

90-100% peka), Acinetobacter spp. (127 strain, 45,7% peka) (Rhomberg dan

Jones, 2009). Dengan meningkatnya penggunaan antibiotik meropenem di rumah

sakit, kemungkinan resistensi harus diwaspadai (Mardiastuti, 2007).

Penggunaan antibiotik dapat dinilai dengan secara kualitas dengan metode

(19)

2011). Penilaian kualitas penggunaan antibiotik dilakukan untuk mengetahui

rasionalitas penggunaan antibiotika. Gyssens et al mengembangkan evaluasi

penggunaan antibiotika untuk menilai ketepatan penggunaan antibiotika seperti:

ketepatan indikasi, ketepatan pemilihan berdasarkan efektivitas, toksisitas, harga

dan spektrum, lama pemberian, dosis, interval, rute dan waktu pemberian

(Pamela, 2011). Salah satu dasar pemilihan jenis dan dosis antibiotik menurut

Permenkes (2011) adalah data epidemiologi dan pola resistensi bakteri yang

tersedia di komunitas atau di rumah sakit setempat. Berdasarkan Surviving Sepsis

Campaign, pemilihan antibiotik untuk pasien sepsis harus berpedoman pada pola

prevalensi bakteri lokal (Dellinger et al, 2012).

Pada tahun 2014 pemerintah mulai memberlakukan Jaminan Kesehatan

Nasional (JKN) yang diselenggarakan oleh Badan Penyelenggara Jaminan Sosial

(BPJS). Implementasi JKN menuntut rumah sakit untuk dibayar secara prospektif

berdasarkan diagnosa pasien bukan atas dasar tindakan (fee for service) artinya

semakin singkat lama hari rawat pasien maka profit RS akan semakin baik karena

sumber daya yang dikeluarkan rumah sakit lebih efisien (Setiawan dan Ramadani,

2014). Penggunaan antibiotik yang terkendali dapat mencegah munculnya

resistensi dan menghemat penggunaan antibiotik, yang pada akhirnya akan

mengurangi beban biaya perawatan pasien, mempersingkat lama perawatan,

penghematan bagi rumah sakit serta meningkatkan kualitas pelayanan rumah sakit

(Permenkes, 2011)

Berdasarkan uraian di atas, maka peneliti tertarik melakukan penelitian

mengenai kualitas penggunaan antibiotik meropenem pada pasien sepsis rawat

inap BPJS di RUMKITAL Dr. Mintohardjo.

1.2. Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang yang diuraikan di atas, disusunlah rumusan

penelitian sebagai berikut:

Bagaimanakah kualitas penggunaan antibiotik meropenem pada pasien

sepsis BPJS di ruang rawat inap RUMKITAL Dr. Mintohardjo ditinjau dari

ketepatan indikasi, ketepatan pemilihan berdasarkan efektivitas, toksisitas, harga

(20)

4

antibiotik serta dikaitkan dengan data peta resistensi mikroorganisme terhadap

antibiotik di RUMKITAL Dr. Mintohardjo.

1.3. Tujuan Penelitian 1.3.1. Tujuan Umum:

Melakukan evaluasi kualitas penggunaan antibiotik meropenem pada

pasien sepsis BPJS di RUMKITAL Dr. Mintohardjo berdasarkan kategori

Gyssens.

1.3.2. Tujuan Khusus:

1. Menentukan karakteristik pasien sepsis yang menerima antibiotik

meropenem

2. Memperoleh data peta resistensi mikroorganisme terhadap antibiotik

3. Menilai kualitas penggunaan antibiotik meropenem pada pasien sepsis BPJS

berdasarkan kategori Gyssens

1.4. Manfaat Hasil Penelitian

Hasil penelitian ini diharapkan bermanfaat untuk :

1.4.1.Manfaat Teoritis

Hasil penelitian ini diharapkan dapat bermanfaat untuk menambah ilmu

pengetahuan dalam bidang kefarmasian khususnya pada bidang evaluasi

antibiotik

1.4.2. Manfaat Praktis

Hasil penelitian ini diharapkan dapat dijadikan masukan untuk RUMKITAL

Dr. Mintohardjo dalam hal peningkatan penggunaan antibiotik meropenem

(21)

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Antibiotik

2.1.1. Definisi Antibiotik

Antibiotik adalah zat-zat kimia yang dihasilkan oleh fungi dan bakteri,

yang memiliki khasiat mematikan atau menghambat pertumbuhan kuman,

sedangkan toksisitasnya bagi manusia relatif kecil. Turunan zat-zat ini yang

dibuat secara semi-sintesis juga termasuk kelompok ini, begitu pula semua

senyawa sintesis dengan khasiat antibakteri (Tjay dan Rahardja, 2010)

Pengertian antibiotik secara sempit adalah senyawa yang dihasilkan oleh

berbagai jenis mikroorganisme (bakteri, fungi, actinomycetes) yang menekan

pertumbuhan mikroorganisme lainnya. Penggunaannnya secara umum sering kali

memperluas istilah antibiotik meliputi senyawa antimikroba sintetik, seperti

sulfonamida dan kuinolon (Brunton et al, 2006)

2.1.2. Penggolongan Antibiotik

2.1.2.1 Antibiotik Berdasarkan Spektrum Aktifitas

Berdasarkan spektrum aktivitas, antibiotik dibagi menjadi dua golongan,

yaitu (Tjay dan Rahardja, 2010):

a. Antibiotik aktivitas sempit (narrow spectrum)

Obat-obat ini terutama aktif terhadap beberapa jenis kuman saja, misalnya

penisilin-G dan penisilin-V, eritromisin, klindamisin, kanamisin, dan asam fusidat

hanya bekerja terhadap kuman Gram positif. Sedangkan streptomisin, gentamisin,

polimiksin-B, dan asam nalidiksat khusus aktif terhadap kuman Gram negatif.

b. Antibiotik aktivitas luas (broad spectrum)

Antibiotik berspektrum luas bekerja terhadap lebih banyak kuman, baik

jenis kuman Gram positif maupun Gram negatif. Misalnya sulfonamida,

ampisilin, sefalosforin, kloramfenikol, tetrasiklin, dan rifampisin

2.1.2.2.Antibiotik Berdasarkan Mekanisme Kerja

Berdasarkan mekanisme kerja, antibiotik dibagi sebagai berikut: (Brunton

(22)

6

a. Agen yang menghambat sintesis dinding sel bakteri, termasuk kelas β

-laktam misalnya penisilin, sefalosporin, karbapenem

b. Agen yang bekerja langsung pada membran sel mikroorganisme,

meningkatkan permeabilitas dan menyebabkan kebocoran komponen

intraseluler, termasuk polimiksin, agen antifungi polien (nistatin dan

amfoterisin)

c. Agen yang mengganggu fungsi subunit ribosom 30S atau 50S sehingga

menghambat sintesis protein secara reversibel, biasanya bersifat

bakteriostatik misalnya kloramfenikol, tetrasiklin, eritromisin, klindamisin,

streptogramin

d. Agen yang berikatan dengan subunit ribosom 30S dan mengubah sintesis

protein, biasanya bersifat bakterisid, misalnya aminoglikosida

e. Agen yang mempengaruhi metabolisme asam nukelat bakteri, seperti

rifamisin (rifampin dan rifabutin)

f. Antimetabolit, seperti trimethoprim dan sulfonamid, yang memblok enzim

esensial untuk metabolisme folat

2.1.2.3.Antibiotik Berdasarkan Struktur Kimia

Berdasarkan struktur kimianya, antibiotika dapat digolongkan sebagai

berikut: (Mutschler, 1991)

a. Antibiotik beta laktam, yang termasuk antibiotik beta laktam yaitu penisilin

(contohnya: benzyl penisilin, oksisilin, fenoksimetilpenisilin, ampisilin),

sefalosporin (contohnya: azteonam) dan karbapenem (contohnya:

imipenem)

b. Tetrasiklin, contoh: tetrasiklin, oksitetrasiklin, demeklosiklin.

c. Kloramfenikol, contoh: tiamfenikol dan kloramfenikol

d. Makrolida, contoh: eritromisin dan spiramisin.

e. Linkomisin, contoh: linkomisin dan klindamisin

f. Antibiotik aminoglikosida, contoh: streptomisin, neomisin, kanamisin,

gentamisin dan spektinomisin

g. Antibiotik polipeptida (bekerja pada bakteri gram negatif), contoh:

(23)

h. Antibiotik polien (bekerja pada jamur), contoh: nistatin, natamisin,

amfoterisin dan griseofulvin

2.1.3. Penggunaan Antibiotik

Berdasarkan tujuan penggunaannya, antibiotik dibedakan menjadi

antibiotik terapi dan antibiotik profilaksis. Antibiotik terapi dapat dibedakan

menjadi antibiotik untuk terapi empiris dan terapi definitif.

Penggunaan antibiotik untuk terapi empiris adalah penggunaan antibiotik

pada kasus infeksi yang belum diketahui jenis bakteri penyebabnya. Tujuan

pemberian antibiotik untuk terapi empiris adalah eradikasi dan penghambatan

pertumbuhan bakteri yang diduga menjadi penyebab infeksi, sebelum diperoleh

hasil pemeriksaan biologi. Indikasi penggunaannya adalah apabila ditemukan

sindrom klinis yang mengarah pada keterlibatan bakteri tertentu yang paliing

sering menjadi penyebab infeksi (Permenkes, 2011)

Rute pemberian oral merupakan pilihan pertama untuk terapi infeksi. Pada

infeksi sedang sampai berat dapat dipertimbangkan menggunakan antibiotik

parenteral. Adapun lama pemberian antibiotik empiris adalah jangka waktu 48-72

jam (Permenkes, 2011).

Dasar pemilihan jenis dan dosis antibiotik untuk terapi empiris adalah:

(Permenkes, 2011)

1. Data epidemiologi dan pola resistensi bakteri yang tersedia di komunitas

atau di rumah sakit setempat

2. Kondisi klinis pasien

3. Ketersediaan antibiotik

4. Kemampuan antibiotik untuk menembus ke dalam jaringan/organ yang

terinfeksi

5. Untuk infeksi yang diduga disebabkan oleh polimikroba dapat digunakan

antibiotik kombinasi

Penggunaan antibiotik untuk terapi definitif adalah penggunaan antibiotik

pada kasus infeksi yang sudah diketahui jenis bakteri penyebab dan pola

(24)

8

pertumbuhan bakteri yang menjadi penyebab infeksi, berdasarkan hasil

pemeriksaan mikrobiologi (Permenkes, 2011)

Rute pemberian oral merupakan pilihan pertama. Pada infeksi sedang

sampai berat dapat dipertimbangkan menggunakan antibiotik parenteral. Jika

kondisi pasien memungkinkan, pemberian antibiotik parenteral harus segera

diganti dengan peroral.Lama pemberian antibiotik definitif berdasarkan pada

efikasi klinis untuk eradikasi bakteri sesuai dengan diagnosis awal yang telah

dikonfirmasi. Selanjutnya harus dilakukan evaluasi berdasarkan data

mikrobiologis dan kondisi klinis pasien serta data penunjang lainnya (Permenkes,

2011)

Dasar pemilihan jenis dan dosis antibiotik untuk terapi definitif: (Permenkes,

2011)

1. Efikasi dan keamanan berdasarkan hasil uji klinik

2. Sensitivitas

3. Biaya

4. Kondisi klinis pasien

5. Diutamakan antibiotik lini pertama/spektrum sempit

6. Ketersediaan antibiotik (sesuai formularium RS)

7. Sesuai dengan Pedoman Diagnosis dan Terapi (PDT) setempat yang terkini

8. Paling kecil memunculkan risiko terjadi bakteri resisten.

Antibiotik profilaksis adalah antibiotik yang diberikan pada jaringan atau

cairan tubuh yang belum terinfeksi, namun diduga kuat akan terkena infeksi.

Antibiotik profilaksis diindikasikan ketika besar kemungkinan terjadi infeksi, atau

terjadi infeksi kecil yang berakibat fatal. Penggunaan antibiotik profilaksis

dibedakan menjadi antibiotik profilaksis bedah dan non bedah (Permenkes, 2011)

2.1.4. Resistensi Antibiotik

Resistensi dibedakan sebagai kejadian tidak terhambatnya pertumbuhan

bakteri dengan pemberian antibiotik secara sistemik dengan dosis normal yang

seharusnya atau pada kadar hambat minimalnya. Multiple drug resistance

merupakan resistensi pada mikroorganisme terhadap dua atau lebih obat maupun

(25)

pernah dipaparkan pada mikroba tersebut namun cara kerjanya mirip dengan

antimikroba lain yang sudah mengalami resistensi (Tripathi, 2003)

Timbulnya resistensi terhadap suatu antibiotik terjadi berdasarkan salah

satu atau lebih mekanisme berikut: (Jawetz, 1997)

a. Bakteri dapat mensintesis enzim inaktivator antibiotik. Misalnya

Staphylococcus resisten terhadap penisilin G karena dapat menghasilkan

betalaktamase yang merusak antibiotik tersebut.

b. Bakteri dapat mengubah permeabilitas membrannya terhadap molekul

antibiotik, misalnya pada penggunaan tetrasiklin yang hanya akan dapat

masuk ke dalam sel bakteri yang rentan (sensitif), namun tidak ditemukan

pada beberapa bakteri yang resisten.

c. Bakteri dapat mengembangkan perubahan struktur sasaran molekul

antibiotik, contohnya resistensi pada beberapa bakteri terhadap antibiotik

golongan aminoglikosida merupakan proses yang berkaitan dengan hilang

atau berubahnya struktur protein spesifik pada subunit ribosom 30S bakteri

yang merupakan reseptor pada bakteri yang sensitif.

d. Bakteri mampu mengembangkan perubahan jalur metabolik yang langsung

dihambat oleh molekul antibiotik, misalnya beberapa bakteri yang resisten

terhadap sulfonamid tidak membutuhkan PABA ekstraseluler, tetapi bersifat

seperti sel mamalia yang dapat langsung menggunakan asam folat.

e. Bakteri mampu mengembangkan perubahan enzim, yakni enzim tersebut

dapat melakukan fungsi metabolismenya, bamun tidak rentan dipengaruhi

oleh molekul antibiotik, misalnya pada beberapa bakteri yang rentan

terhadap sulfonamid, enzim dihidropteroat sintetase pada mikroorganisme

tersebut mempunyai afinitas terhadap sulfonamid yang jauh lebih tinggi

daripada afinitasnya terhadap PABA.

Faktor-faktor yang memudahkan berkembangnya resistensi di klinik adalah

sebagai berikut: (Utami, 2012)

1. Penggunaan antibiotik yang irasional, misalnya periode penggunaan terlalu

singkat, dosis terlalu rendah, diagnosis awal yang salah, atau digunakan

(26)

10

2. Faktor pasien, contohnya pasien dengan pengetahuan yang salah akan

cenderung mengganggap wajinya pemberian antibiotik dalam penanganan

penyakit apapun meskipun disebabkan oleh virus misalnya flu, batuk-pilek,

demam yang banyak dijumpai di masyarakat. Dengan adanya kesalahan

tersebut, pasien dengan kemampuan finansial yang baik akan meminta

diberikan terapi antibiotik yang paling baru dan mahal meskipun tidak

diperlukan, bahkan membeli antibiotik sendiri tanpa peresepan dan dokter

(self medication), sedangkan pasien dengan kemampuan finansial rendah

seringkali tidak mampu untuk menuntaskan regimen terapi, padahal terapi

dengan antibiotik harus dituntaskan.

3. Faktor peresepan, yakni seringkali ditemukan kesulitan dalam menentukan

antibiotik yang tepat pada banyak tenaga klinis yang disebabkan kurangnya

pelatihan dalam hal penyakit infeksi dan tatalaksana antibiotiknya

4. Penggunaan monoterapi, karena dibandingkan dengan penggunaan terapi

kombinasi, penggunaan monoterapi lebih mudah menimbulkan resistensi

5. Gaya hidup, terutama bagi tenaga kesehatan, misalnya mencuci tangan

setelah memeriksa pasien atau desinfeksi alat-alat yang akan dipakai untuk

memeriksa pasien

6. Penggunaan di rumah sakit, yakni adanya infeksi endemik atau epidemik

yang memicu penggunaan antibiotik yang lebih masif di rumah sakit. Selain

itu, kombinsi pemakaian antibiotik yang lebih intensif dan lebih lama

dengan banyakanya pasien yang rentan terhadap infeksi yang berada di

rumah sakit akan memudahkan terjadinya infeksi nosokomial. Hal ini juga

dapat meningkatkan resistensi mikroba endemik tersebut terhadap antibiotik

yang digunakan.

7. Penggunaannya untuk hewan dan binatang ternak, misalnya pada beberapa

antibitoik yang juga dipakai untuk mencegah dan mengobati penyakit

infeksi pada hewan ternak atau digunakan sebagai suplemen rutin untuk

profilaksis atau merangsang pertumbuhan hewan ternak dengan dosis

subterapeutik akan meningkatkan resiko terjadinya resistensi pada berbagai

(27)

8. Promosi komersial dan penjualan besar-besaran oleh perusahaan farmasi,

didukung pengaruh globalisasi, memudahkan terjadinya pertukaran barang

sehingga jumlah antibiotik yang beredar semakin luas.

9. Penelitian, yaitu kurangnya penelitian yang dilakukan para ahli untuk

menemukan antibiotik baru.

10. Pengawasan, yaitu lemahnya pengawasan yang dilakukan pemerintah dalam

distribusi dan pemakaian antibiotik. Misalnya, pasien dapat dengan mudah

mendapatkan antibiotik meskipun tanpa peresepan dari dokter. Selain itu,

masalah pengawasan juga terkait dengan kurangnya komitmen dari instansi

terkait, baik untuk meningkatkan mutu obat maupun mengendalikan

penyebaran infeksi.

2.1.5. Evaluasi Penggunaan Antibiotik

Evaluasi penggunaan antibiotik bertujuan untuk: (Permenkes, 2011)

a. Mengetahui jumlah atau konsumsi penggunaan antibiotik di rumah sakit

b. Mengetahui dan mengevaluasi kualitas penggunaan antibiotik di rumah

sakit

c. Sebagai dasar untuk melakukan surveilans penggunaan antibiotik di rumah

sakit secara sistematik dan terstandar.

2.1.5.1. Penilaian Kualitas Antibiotik

Kualitas penggunaan antibiotik dinilai dengan menggunakan data yang

terdapat pada Rekam Pemberian Antibiotik (RPA), catatan medik pasien dan

kondisi klinis pasien. Penilaian dilakukan dengan menggunakan alur penilaian dan

klasifikasi/kategori Gyssens dkk. Penilaian dilakukan dengan mempertimbangkan

kesesuaian diagnosis (gejala klinis dan hasil laboratorium), indikasi, regimen

dosis, keamanan dan harga (Permenkes, 2011).

Kategori hasil penilaian kualitatif penggunaan antibiotik adalah sebagai

berikut: (Gyssens IC, 2005):

Kategori 0 = penggunaan antibiotik tepat/bijak

Kategori I = penggunaan antibiotik tidak tepat waktu

(28)

12

Kategori IIB = penggunaan antibiotik tidak tepat interval

Kategori IIC = penggunaan antibiotik tidak tepat cara/rute pemberian

Kategori IIIA = penggunaan antibiotik terlalu lama

Kategori IIIB = penggunaan antibiotik terlalu singkat

Kategori IVA = ada antibiotik lain yang lebih efektif

Kategori IVB = ada antibiotik lain yang kurang toksik/lebih aman

Kategori IVC = ada antibiotik lain yang lebih murah

Kategori IVD = ada antibiotik lain yang spektrum antibakterinya lebih sempit

Kategori V = tidak ada indikasi penggunaan antibiotik

Kategori VI = data rekam medik tidak lengkap dan tidak dapat dievaluasi.

(29)

Gambar 1. Diagram Alir Gyssens

(30)

14

Diagram alir ini merupakan alat penting untuk menilai kualitas

penggunaan antibiotik. Pengobatan dapat tidak sesuai dengan alasan yang

berbeda pada saat yang sama dan dapat ditempatkan dalam lebih dari satu

kategori. Dengan alat ini, terapi empiris dapat dinilai, demikian juga terapi

definitif setelah hasil pemeriksaan mikrobiologi diketahui (Gyssens, 2005)

2.2. Meropenem

Gambar 2. Struktur Meropenem

(Sumber: Craig, 1997)

Meropenem merupakan antibiotik lini ketiga dari golongan karbapenem.

Meropenem merupakan antibiotik spektrum luas yang aktif melawan bakteri gram

negatif, bakteri gram positif dan bakteri anaerob. Meropenem memiliki kestabilan

tinggi terhadap hidrolisis oleh serin beta-laktamase. Berbeda dengan golongan

karbapenem terdahulu (imipenem/silastatin), meropenem relatif stabil oleh enzim

dehydropeptidase-I (DHP-I) (Baldwin, 2008)

2.2.1. Mekanisme Kerja

Meropenem menganggu sintesis dinding sel bakteri, sehingga

menghambat pertumbuhan bakteri dan menyebabkan kematian sel. Meropenem

berpenetrasi dengan cepat ke dalam dinding sel bakteri dan berikatan dengan

penicillin-binding proteins (PBP) dengan afinitas yang tinggi, sehingga

menginaktivasi bakteri (Baldwin, 2008)

2.2.2. Indikasi

Meropenem diindikasikan sebagai terapi empiris sebelum mikroorganisme

(31)

satu bakteri atau banyak bakteri baik pada orang dewasa maupun anak-anak.

Meropenem disetujui di USA untuk digunakan dalam terapi complicated

intraabdominal infection, complicated skin and skin structure infection dan

meningitis yang disebabkan oleh bakteri (Baldwin, 2008). Di negara lain

meropenem juga disetujui untuk digunakan dalam terapi pneumonia nosokomial,

septikemia, infeksi saluran kencing, febrile neutropenia, cystic fibrosis dan

community acquired pneumonia (Baldwin, 2008).

2.2.3 Efek Samping

Efek samping meropenem yang sering terjadi adalah diare, kulit

kemerahan, mual dan muntah, dan inflamasi di tempat injeksi yang terjadi pada

<2,5% pasien (Lowe, 2000)

2.2.4. Dosis

Dosis orang dewasa berkisar pada 1,5-6 gram/hari setiap 8-12 jam,

tergantung tipe dan keparahan infeksi, kepekaan mikroorganisme dan kondisi

pasien. Dosis orang dewasa disarankan pada anak-anak dengan berat badan lebih

dari 50 kilogram. Pada bayi dan anak-anak berusia antara 3 bulan-12 tahun, dosis

yang direkomendasikan adalah 10-40 mg/kg diberikan secara intravena (Baldwin,

2008)

2.2.5. Farmakokinetik

Meropenem tidak diabsorbsi setelah pemberian oral. Meropenem dapat

berpenetrasi dengan baik ke dalam sebagian besar jaringan termasuk paru-paru,

jaringan intrabdomen, cairan interstitial, cairan peritoneal dan cairan

serebrospinal. Waktu paruh meropenem kurang lebih 1 jam. Meropenem

dieliminasi terutama melalui ginjal (Lowe, 2000)

Pada lansia, penurunan klirens meropenem berhubungan dengan

penurunan kreatinin klirens karena usia dan kemungkinan diperlukan penurunan

dosis. Farmakokinetik meropenem tidak berubah pada pasien dengan kerusakan

(32)

16

2.2.6. Kepekaan Bakteri Patogen terhadap Meropenem

Pada tahun 2008, Meropenem Yearly Susceptibility Test Information

Collection (MYSTIC) melaporkan kepekaan bakteri patogen terhadap

meropenem adalah sebagai berikut: Pseudomonas aeruginosa (439 strain, 85,4%

peka), Enterobacteriaceae (1537 strain, 97,3% peka), methicillin-susceptible

staphylococci (460 strain, 100% peka), Streptococcus pneumoniae (125 strain,

80,2% pada meningitis susceptibility breakpoint), streptococci lain (159 strain,

90-100% peka), Acinetobacter spp. (127 strain, 45,7% peka) (Rhomberg dan

Jones, 2009).

Secara umum, pola kepekaan bakteri gram negatif terhadap meropenem

masih cukup baik di beberapa negara, namun untuk P. aeruginosa terlihat

kepekaannya mulai menurun di Eropa dan Amerika. Dengan meningkatnya

penggunaan antibiotik meropenem di rumah sakit, kemungkinan resistensi harus

diwaspadai (Mardiastuti, 2007).

2.2.7. Potensi Interaksi Obat

Penggunaan bersama meropenem dengan probenesid menyebabkan

peningkatan waktu paruh dan konsentrasi plasma meropenem karena adanya

kompetisi terhadap sekresi tubular aktif. Penggunaan bersama meropenem dengan

probenesid tidak direkomendasikan (Baldwin, 2008)

Meropenem dapat menurunkan konsentrasi serum asam valproat, sehingga

menghasilkan level subterapeutik pada beberapa individu. Sebagai catatan, telah

dilaporkan adanya interaksi yang sama asam valproat dengan golongan

karbapenem lain, yaitu panipenem/betampiron sehingga diperkirakan interaksi

dengan asam valproat merupakan interaksi yang dipengaruhi golongan (Baldwin,

2008)

2.3. Sepsis

2.3.1. Definisi Sepsis

Pada tahun 1992, konferensi konsensus American College of Chest

Physician (ACCP) dan Society of Critical Care Management (SCCM)

(33)

dikatakan mengalami SIRS jika ditemukan lebih dari satu tanda berikut: (Levy et

al, 2003)

- Temperatur lebih dari 38 ◦C atau kurang dari 36 ◦C

- Detak jantung lebih dari 90 kali per menit

- Hiperventilasi yang ditandai dengan laju pernapasan lebih dari 20 kali/menit

atau PaCO2 kurang dari 32 mmHg

- Jumlah sel darah putih lebih dari 12.000 sel/µL atau kurang dari 4000

sel/µL

Bone et al (1992) mendefinisikan sepsis sebagai SIRS dan infeksi. Sepsis

adalah respon tubuh terhadap infeksi yang bersifat sistemik dan merusak. Sepsis

dapat menyebabkan sepsis berat dan syok septik. Sepsis berat ditandai dengan

disfungsi organ akut. Sedangkan syok septik adalah sepsis berat disertai hipotensi

yang tidak membaik dengan resusitasi cairan (Dellinger et al, 2012).

Beberapa definisi terkait lainnya adalah community-acquired sepsis yang

didefinisikan sebagai kejadian infeksi di luar rumah sakit atau dua hari pertama

perawatan di rumah sakit kecuali pasien pernah dirawat di rumah sakit 30-90 hari

sebelumnya, dirawat di panti jompo, melakukan hemodialisis atau menggunakan

alat intravaskular dalam jangka panjang; nosocomial yang didefinisikan sebagai

infeksi yang terjadi selama perawatan di rumah sakit (2 hari atau lebih setelah

masuk rumah sakit) atau didapatkan selama 30-90 hari setelah pulang dari rumah

sakit, sedang melakukan hemodialisis, tinggal di panti jompo atau memiliki alat

intravaskular jangka panjang (SWAB, 2010).

2.3.2. Patogenesis Sepsis

2.3.2.1.Mekanisme yang Mungkin Terjadi

Patogenesis sepsis dapat dijelaskan dalam tiga mekanisme yang

melibatkan pelepasan mediator sehingga menghasilkan respon inflamasi sistemik:

(Sagy et al, 2013)

a. Mekanisme 1: respon proinflamasi

Teori dibalik mekanisme ini berhubungan dengan pelepasan mediator

proinflamasi yang berlebihan dan menyebabkan inflamasi serta tanda

(34)

18

b. Mekanisme 2: kegagalan Compensatory Antiiflammatory Response

(CARS) untuk bekerja

Ketidakseimbangan antara respon proinflamasi dengan respon inflamasi

dipercaya terjadi selama infeksi. Hal ini menyebabkan mediator

proinflamasi untuk menginduksi proses inflamasi yang berlebihan.

c. Mekanisme 3: immunoparalisis

Mediator proinflamasi membanjiri dan memparalisasi sistem imun. Hal ini

menginduksi penurunan imun, menyebabkan ketidakmampuan

menetralisir patogen.

2.3.2.2.Fase-fase Respon Inflamasi

Terdapat tiga fase dalam patogenesis SIRS: (Sagy et al, 2013)

a. Pelepasan toksin bakteri

Invasi bakteri ke dalam jaringan tubuh adalah sumber toksis berbahaya.

Toksin tersebut bisa dinetralkan dan dibersihkan sistem imun atau

sebaliknya. Toksin berikut biasa dilepaskan bakteri gram negatif dan

bakteri gram positif:

- Bakteri gram negatif: lipopolisakarida (LPS)

- Bakteri gram positif: asam lipoteikoat (LPA), muramil dipeptida (MDP),

staphylococcal toxic shock syndrome toxin (TSST), streptococcal

pyrogenic toxin (SPE)

b. Pelepasan mediator sebagai respon terhadap infeksi

- Infeksi bakteri gram negatif dan gram positif dengan pelepasan endotoksin

Efek pelepasan endotoksin seperti lipopolisakarida (LPS) diperkirakan

terjadi saat infeksi bakteri gram negatif. Adapun pada saat infeksi gram

positif, diperkirakan terjadi pelepasan asam lipoteikoat (LPA). Kedua

toksin tersebut mempengaruhi fungsi makrofag sehingga terjadi pelepasan

mediator. Proses ini melibatkan toll-like receptor (TLR)-2 dan TLR-4.

Reseptor tersebut, bersama dengan co-reseptor CD-14 mengenali toksin

yang dilepaskan saat toksis menempel di dinding makrofag. Jika LPS

memerlukan LPS-binding protein (LBP) sebelum dikenali makrofag. LTA

(35)

Gambar 3. Pelepasan mediator yang diinduksi endotoksin

Sumber: Sagy et al, 2013

- Infeksi bakteri gram positif dengan pelepasan eksotoksin (superantigen)

Superantigen mengaktivasi limfosit T dan memicu produksi interleukin 2

(IL-2) dan interferon gamma (IFN-ɣ). IL-2 adalah mediator proinflamasi

yang dibutuhkan untuk pertumbuhan, proliferasi, diferensiasi sel T untuk

menjadi sel T efektor dengan peningkatan kemampuan memori. IFN-ɣ

adalah mediator dengan sifat antivirus, immunoregulator dan antitumor.

IFN-ɣ juga mengaktivasi sintesis nitrit oksida dan membantu migrasi

leukosit. Keduanya memicu makrofag untuk melepaskan IL-1 dan faktor

nekrosis tumor alfa. IL-1 dan faktor tumor nekrosis alfa adalah stimulan

penting untuk menciptakan respon inflamasi sebagai respon terhadap

(36)

20

Gambar 4. Pelepasan mediator yang diinduksi superantigen

Sumber: Sagy et al, 2013

- Peran mediator (sitokin) dalam sepsis

Ada dua tipe mediator yang dilepaskan sebagai respon terhadap infeksi

yaitu mediator proinflamasi dan antiinflamasi. Diasumsikan bahwa respon

inflamasi yang menyebabkan sepsis berasal dari kelebihan mediator

proinflamasi dan kegagalan CARS untuk mensupresi imun. Sebaliknya,

apabila CARS dipicu secara berlebihan maka imunoparalisis terjadi

menyebabkan ketidakmampuan imun untuk bekerja.

Pertama, sitokin proinflamasi. Stimulasi makrofag menyebabkan produksi

sejumlah besar TNF-α, IL-1 dan IL-6. TNF-α adalah sitokin yang paling

berperan dalam sepsis dan dilepaskan pertama kali. Mediator proinflamasi

lain memfasilitasi inflamasi dengan meningkatkan adhesi sel

endotelial-leukosit, menginduksi nitrit oksida, pelepasan asam arakidonat, dan

mengaktivasi komplemen kaskade. Selain itu, mediator proinflamasi

meningkatkan koagulasi dengan meningkatkan level faktor koagulasi

jaringan dan koagulan membran. Mediator tersebut menghambat aktivitas

koagulan dengan meningkatkan thrombomodulin dan menginhibisi

(37)

Kedua, sitokin antiinflamasi. Berlawanan dengan sitokin proinflamasi,

sitokin antiinflamasi menghambat inflamasi dengan penghambatan TNF-α,

augmentasi reaktan fase akut dan imunoglobulin serta penghambatan

fungsi limfosit T. Mediator antiinflamasi juga menghambat aktivasi sistem

koagulasi. Respon mediator antiinflamasi ini menyediakan mekanisme

feedback negatif untuk mengatur penurunan sintesis mediator proinflamasi

dan memodulasi efeknya sehingga menjaga homostasis dan mencegah

SIRS.

c. Efek kelebihan mediator spesifik

SIRS dihasilkan dari respon proinflamasi yang berlebihan. Sebaliknya, jika

CARS bekerja berlebihan maka terjadi imunosupresi yang tidak tepat. Jika

keseimbangan antara proinflamasi dan CARS terganggu maka homeostasis

tidak terjaga dan perkembangan klinis terhadap disfungsi organ bisa

terjadi.

2.3.3. Diagnosis

Berdasarkan International Guideline for Management of Severe Sepsis and

(38)

22

Tabel 2.1. Kriteria Diagnosis Sepsis

Variabel umum Demam (>38,3°C)

Hipotermia (<36°C)

Detak jantung >90/menit lebih dari dua angka di atas nilai normal sesuai usia

Takipnea

Perubahan status mental

Edema signifikan atau keseimbangan positif cairan >20 mL/kg selama 24 jam

Hiperglikemia (glukosa plasma) >140 mg/dL atau 7.7. mmol/L tanpa adanya

diabetes

Variabel inflamasi Leukositosis (WBC count >12.000 µL-1)

Leukopenia (WBC count <4000 µL-1)

WBC count normal dengan lebih dari 10% bentuk immature

Plasma C-reactive protein lebih dari dua angka di atas nilai normal

Variabel hemodinamik Hipotensi arteri (SBP <90 mmHg, MAP <70mmHg

Variabel disfungsi organ Hipoksemia arteri (Pao2/Fio2 <300)

Oliguria akut (keluaran urin <0,5 mL/kg/jam setidaknya selama 2 jam meskipun

sudah dilakukan resusitasi cairan yang cukup )

Peningkatan kreatinin >0,5 mg/dL atau 44,2 µmol/L

Koagulasi abnormal (INR >1,5 atau PTT >60 detik)

Ileus

Thrombocytopenia (platelet count <100.000 µL-1)

Hiperbilirubinemia (plasma total bilirubin >4 mg atau 70 µmol/L)

Variabel perfusi jaringan Hiperlaktatemia (> 1 mmol/L)

Penurunan refill kapiler

(39)

2.3.4. Manajemen Sepsis Berat

Berdasarkan International Guideline for Management of Severe Sepsis and

Septic Shock tahun 2012, berikut ini adalah rekomendasi manajemen untuk sepsis

berat:

Tabel 2.2. Manajemen Sepsis Berat

A. Resusitasi awal

a. Resusitasi kuantitaif pada pasien dengan hipoperfusi yang diinduksi

sepsis setelah perubahan cairan awal atau konsentrasi laktat dalam darah ≥ 4 mmol/L. Tujuan selama 6 jam pertama resusitasi adalah:

b. Tekanan vena sentral 8-12 mmHg

c. Tekanan arteri rata-rata (MAP) ≥ 65 mmHg

d. Keluaran urin ≥ 0,5 mL/kg/jam

e. Vena central (vena cava superior) atau saturasi oksigen vena 70% atau

65%

f. Pada pasien dengan peningkatan level laktat maka target resusitasi adalah

untuk menormalkan laktat

B. Skrining untuk sepsis dan perkembangan kondisi

a. Skrining rutin terhadap potensi infeksi pasien sakit kritis untuk

menentukan implementasi awal terapi

b. Usaha peningkatan kondisi pasien sepsis berat berbasis rumah sakit

C. Diagnosis

a. Kultur sebelum terapi antimikroba jika tidak ada keterlambatan

signifikan (>45 menit) dalam memulai penggunaan antimikroba. Paling

tidak dua set kultur darah (baik aerob maupun nonaerob) ditentukan

sebelum terapi antimikroba

b. Penggunaan 1,3 beta-D-glucan assay, mannan dan anti-mannan antibody

assay jika tersedia dan candidiasis invasif terdapat dalam diagnosis

penyebab infeksi

c. Kajian imaging dilakukan untuk mengkonfirmasi sumber infeksi

potensial

D. Terapi antimikroba

(40)

24

syok sepsis dan sepsis tanpa syok sepsis sebagai tujuan terapi

b. Terapi empiris awal satu atau dua obat yang memiliki aktivitas melawan

bakteri patogen dan yang berpenetrasi dalam konsentrasi adekuat ke

dalam jaringan yang diasumsikan menjadi sumber sepsis.

c. Regimen antibiotik harus dinilai setiap hari untuk melakukan de-eskalasi

d. Gunakan level rendah prokalsitonin atau biomarker serupa untuk

membantuk klinisi mengehntikan antibiotik empriis pada pasien yang

tampak sepsis pada awalnya, tetapi tidak menunjukkan bukti sepsis lebih

lanjut

e. Terapi empiris kombinasi untuk pasien neutropeni dengan sepsis berat

dan untuk pasien yang susah diterapi, patogen MDR seperti

Acinetobacter dan Pseudomonas spp. Untuk pasien dengan infeksi berat

berkaitan dengan gagal napas dan syok septik, terapi kombinasi dengan

beta-laktam extended spectrum dan baik aminoglikosida atau

fluoroquinolone untuk P.aeruginosa. Kombinasi beta-laktam dan

makrolida untuk pasien dengan syok septic digunakan untuk infeksi

Streptococcus pneumoniae. Terapi kombinasi empiris tidak boleh

diberikan lebih dari 3-5 hari. De-eskalasi ke terapi tunggal paling sesuai

harus dilakukan segera profil kepekaan bakteri diketahui.

f. Durasi terapi biasanya 7-10 hari, lebih dari itu mungkin sesuai untuk

pasien yang memiliki respon klinis yang lambat, undrainable foci of

infectioni, bakteremia dengan S. aureus, beberapa fungi dan infeksi virus

atau defisiensi immunologi termasuk neutropenia

g. Terapi antivirus harus dimulai sedini mungkin pada pasien dengan sepsis

berat atau syok septik karena virus.

h. Agen antimikroba tidak boleh digunakan pada pasien dengan kondisi

inflamasi parah yang disebabkan karena noninfeksi.

E. Kontrol sumber

a. Diagnosis infeksi secara anatomik memerlukan pertimbangan apakah

kontrol sumber perlu dilakukan atau tidak secepat mungkin, dan

intervensi dilakukan selama 12 jam pertama setelah diagnosis dibuat, jika

(41)

b. Ketika infeksi nekrosis peripancretic diidentifikasi sebagai sumber

infeksi potensial, intervensi definitif baiknya ditunda sampai adanya

pembatasan yang adekuat terhadap jaringan yang terinfeksi dan tidak.

c. Ketika kontrol sumber pada pasien sepsis berat dibutuhkan, intervensi

yang efektif adalah yang paling tidak menyakitkan secara fisiologis

(misal, perkutan daripada surgical drainage untuk abses)

d. Jika alat akses intravaskular adalah sumber sepsis berat atau syok septik,

alat tersebut harus dilepaskan setelah akses vaskular lain terpasang.

F. Pencegahan infeksi

a. Dekontaminasi oral dan digestive secara selektif harus diajukan dan

diinvestigasi sebagai metode untuk mengurangi kejadian pneumonia

yang berhubungan dengan ventilator. Pengukuran kontrol infeksi ini

dapat dimulai dalam pengaturan pelayanan kesehatan dan are dimana

metode ini efektif

b. klorheksidin glukonat oral digunakan dalam bentuk dekontaminasi

orofaringeal untuk menurunkan resiko pneumonia yang berhubungan

dengan ventilator pada pasien dengan sepsis berat.

(Sumber: Dellinger et al, 2012)

2.3.4.1.Terapi Antimikroba

Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB), sebuah badan yang

mengurus kebijakan antibiotik di Belanda membagi terapi antibiotik empiris

sepsis menjadi dua yaitu terapi untuk sepsis tanpa lokasi infeksi yang jelas dan

terapi untuk sepsis dengan adanya lokasi infeksi yang dicurigai. Istilah yang

berhubungan dengan sepsis tanpa lokasi infeksi yang jelas yaitu community

acquired, yang didefinisikan sebagai infeksi yang terjadi di luar rumah sakit atau

terjadi pada dua hari pertama perawatan di rumah sakit kecuali untuk pasien yang

dirawat di rumah sakit dalam jangka waktu 30-90 hari sebelumnya, tinggal di

panti jompo, melakukan hemodialisis dan memakai alat intravaskular dalam

waktu lama. Hospital acquired didefinisikan sebagai infeksi yang terjadi selama

(42)

26

30-90 hari setelah keluar dari perawatan di rumah sakit, melakukan hemodialisis

dan memakai alat intravaskular dalam waktu lama (SWAB, 2010).

Rekomendasi terapi untuk community acquired sepsis menurut SWAB

tanpa neutropenia dan tanpa lokasi infeksi yang jelas adalah sefalosporin generasi

kedua atau ketiga atau amoksisilin dikombinasikan dengan aminoglikosida +

asam klavulanat. Adapun terapi untuk sepsis dengan lokasi infeksi yang dicurigai

dibagi menjadi beberapa jenis berdasarkan lokasi infeksi:

a. Sepsis dan hospital acquired pneumonia

Dalam beberapa studi tidak ditemukan perbedaan antara karbapenem

dengan beta-laktam tunggal atau dikombinasikan dengan kuinolon dan

aminoglikosida (SWAB, 2010). Sementara guideline lain merekomendasikan

seftriakson, levofloksasin dan ampisilin-sulbaktam (Bugano et al, 2008).

Meropenem dilaporkan berhubungan dengan penurunan kegagalan terapi

dibandingkan dengan kombinasi ceftazidime dan aminoglikosida (SWAB, 2010)

b. Urosepsis

SWAB (2010) merekomendasikan sefalosporin generasi kedua atau ketiga

atau kombinasi amoksisilin dan gentamisin.

c. Intraabdominal sepsis

Untuk pasien dengan community acquired intraabdominal sepsis SWAB

merekomendasikan sefalosporin generasi ketiga dikombinasikan dengan

metronidazole dengan atau tanpa aminoglikosida atau amoksisilin + asam

klavulanat dengan atau tanpa aminoglikosida. Sedangkan untuk pasien

nosocomial intraabdominal sepsis adalah sefalosporin dikombinasikan dengan

metronidazol dan aminoglikosida atau amoksisilin + asam klavulanat atau

piperacilin/tazobactam dengan atau tanpa aminoglikosida (SWAB, 2010).

Guideline lain merekomendasikan meropenem dan amikasin (Bugano et al, 2008)

d. Sepsis dan skin and structure infection

Antibiotik yang direkomendasikan untuk uncomplicated skin and structure

infection adalah flukloksasilin. Sedangkan untuk uncomplicated skin and

(43)

2.4. BPJS

Berdasarkan UU No. 24 tahun 2011, Badan Penyelenggara Jaminan

Sosial yang selanjutnya disebut BPJS adalah badan hukum yang dibentuk untuk

menyelenggarakan program jaminan sosial BPJS terbagi menjadi dua, yaitu BPJS

Kesehatan dan BPJS Ketenagakerjaan. BPJS kesehatan berfungsi

menyelenggarakan program Jaminan Kesehatan. Untuk program Jaminan

Kesehatan yang diselenggarakan oleh BPJS Kesehatan, implementasinya dimulai

sejak 1 Januari 2014. Program tersebut selanjutnya disebut dengan Jaminan

Kesehatan Nasional (JKN).

Tujuan pelaksanaan JKN adalah untuk memberikan perlindungan

kesehatan dalam bentuk manfaat pemeliharaan kesehatan dalam rangka memenuhi

kebutuhan dasar kesehatan yang diberikan kepada setiap orang yang telah

(44)

28 UIN Syarif Hidayatullah Jakarta

BAB 3

METODE PENELITIAN 3.1. Jenis Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian deskriptif menggunakan desain case

study. Pengambilan data pasien dilakukan secara retrospektif, melalui

pengumpulan data dari rekam medis pasien rawat inap yang menerima antibiotika

meropenem di RUMKITAL Dr. Mintoharjo, selama periode Januari-Desember

2014.

3.2. Kerangka Konsep Penelitian

Gambar 5. Kerangka Konsep Penelitian

3.3. Populasi dan Sampel 3.3.1. Populasi

Subjek dalam penelitian ini adalah seluruh data rekam medis pasien Sepsis

di ruang rawat inap RUMKITAL Dr. Mintoharjo periode Januari-Desember 2014. 26 rekam medis pasien yang

menggunakan antibiotik meropenem yang memenuhi

kriteria inklusi

Kualitas penggunaan antibiotik meropenem

Rasional (kategori 0)

Tidak rasional (kategori I-VI)

Parameter Gyssens: (Pamela, 2011)

- ketepatan indikasi,

- ketepatan pemilihan berdasarkan efektivitas

- toksisitas

- harga

- lama pemberian

- dosis

- interval pemberian

- rute pemberian

(45)

Subjek dipilih harus memenuhi kriteria inklusi dan tidak memenuhi kriteria

eksklusi.

Kriteria inklusi adalah:

a. Semua pasien sepsis rawat inap BPJS yang menggunakan antibiotik

meropenem di ruang rawat inap RUMKITAL Dr. Mintoharjo periode

Januari-Desember 2014

b. Subjek penelitian adalah semua usia

c. Rekam medik yang lengkap dan jelas terbaca

Kriteria eksklusi adalah:

a. Pasien tidak dalam rentang terapi yang dapat dievaluasi

3.3.2. Sampel

Sampel dalam penelitian ini adalah populasi yang memenuhi kriteria

inklusi. Teknik pengambilan sampel yang digunakan adalah total sampling, yaitu

semua pasien yang memenuhi kriteria diambil sebagai sampel penelitian. Dari

hasil uji pendahuluan didapatkan 41 rekam medis pasien sepsis yang menerima

antibiotik meropenem tetapi hanya 26 pasien yang masuk kriteria inklusi.

Sebanyak 15 rekam medis pasien sepsis dieksklusi karena data rekam medis yang

hilang atau tidak memenuhi rentang terapi.

3.4. Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian ini dilakukan di ruang administrasi medis RUMKITAL Dr.

Mintoharjo Jakarta Pusat pada bulan Februari 2015-selesai. Pengambilan data

dilakukan bulan Februari-Maret 2015. Pengolahan data dan analisis data

dilakukan bulan April-Mei 2015.

3.5. Definisi operasional

(46)

30

Tabel 3.1. Definisi Operasional

No Variabel Definisi Cara dan Alat

(47)

Ukur Skala Ukur Keterangan

(48)

32

Ukur Skala Ukur Keterangan 2 Resistensi Tingkat resistensi

(49)

Ukur Skala Ukur Keterangan Lama

3.6.1. Persiapan (Permohonan Izin)

Pembuatan dan penyerahan surat permohonan izin pelaksanaan penelitian

dari Program Studi Farmasi Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan UIN Syarif

Hidayatullah kepada RUMKITAL Dr. Mintoharjo. Penyerahan surat persetujuan

penelitian dari RUMKITAL Dr. Mintoharjo kepada Fakultas Kedokteran dan Ilmu

Kesehatan UIN Syarif Hidayatullah.

3.6.2. Pengumpulan Data Penelitian

(50)

34

a. Pengumpulan data sekunder yang diawali dengan mengumpulkan data

resistensi kultur bakteri yang mungkin menyebabkan infeksi di

RUMKITAL Dr. Mintohardjo. Kultur bakteri tersebut diperoleh dari

beberapa pasien selama tahun 2014. Masing-masing kultur tersebut sudah

ditetapkan resistensinya terhadap berbagai antibiotik. Data resistensi

bakteri yang didapatkan kemudian dikelompokkan berdasarkan jenis

bakteri dan dihitung resistensinya terhadap berbagai antibiotik bertujuan

untuk memperoleh gambaran resistensi bakteri tersebut terhadap antibiotik

yang digunakan.

b. Pemilihan pasien yang masuk ke dalam kriteria inklusi. Data rekam medis

dari pasien tersebut kemudian didokumentasikan berupa nomor rekam

medis, usia pasien, jenis kelamin, diagnosis, dan data penggunaan obat.

c. Data dari rekam medis pasien dan peta resistensi bakteri terhadap

antibiotik dianalisis dan dievaluasi menggunakan metode Gyssens

3.6.3. Pengolahan Data

Data yang diperoleh dari rekam medis pasien kemudian diolah dengan

menggunakan program Statistical Package for the Social Science (SPSS) edisi

16.0 .

Proses pengolahan data meliputi langkah sebagai berikut:

a. Editing

Proses ini meliputi pemeriksaan kelengkapan data yang akan diolah,

koreksi kesalahan data dan eksklusi data-data yang tidak dibutuhkan

sehingga prngolahan data lebih mudah dan dapat dilakukan peneliti

dengan baik

b. Coding

Proses ini merupakan pemberian kode berupa angka terhadap data-data

yang terdiri dari beberapa kategori dalam satu variabel

c. Input data, yaitu kegiatan memasukkan data yang akan diolah ke dalam

program

d. Cleaning data¸ atau pemeriksaan kembali untuk memastikan data benar

(51)

3.6.4. Analisis data

a. Evaluasi kualitas penggunaan antibiotika

Evaluasi kualitas penggunaan antibiotika berdasarkan alur Gyssens

meliputi kelengkapan data, indikasi penggunaan antibiotika, pemilihan antibiotika

berdasarkan efektivitas, toksisitas, harga dan spektrum, lama pemberian, dosis,

rute dan interval serta waktu pemberian antibiotik. Pedoman yang digunakan

untuk penelitian antara lain International Guideline for Management Severe

Sepsis and Septic Shock 2012, peta resistensi RUMKITAL Dr. Mintohardjo dan

literatur terkait lainnya. Hasil evaluasi yang didapatkan kemudian dinyatakan

dengan persentase.

b. Analisis data

Analisis data dilakukan secara deskriptif, yakni analisis menggambarkan

data yang diperoleh dari selama penelitian secara sederhana sehingga dapat dibaca

dan dianalisis secara sederhana (Nursalam, 2008). Data akan dipaparkan dalam