MODIFIKASI PERSAMAAN LAJU INSULIN DENGAN
EFEK HORMON INKRETIN PADA
ORAL MINIMAL MODEL
(OMM) UNTUK KASUS DIABETES TIPE 2
RADEN SILFIA EPRIYANTI KABUL
SEKOLAH PASCASARJANA INSTITUT PERTANIAN BOGOR
PERNYATAAN MENGENAI TESIS DAN
SUMBER INFORMASI SERTA PELIMPAHAN HAK CIPTA*
Dengan ini saya menyatakan bahwa tesis berjudul Modifikasi Persamaan Laju Insulin dengan Efek Hormon Inkretin pada Oral Minimal Model (OMM) untuk Kasus Diabetes Tipe 2 adalah benar karya saya dengan arahan dari komisi pembimbing dan belum diajukan dalam bentuk apa pun kepada perguruan tinggi mana pun. Sumber informasi yang berasal atau dikutip dari karya yang diterbitkan maupun tidak diterbitkan dari penulis lain telah disebutkan dalam teks dan dicantumkan dalam daftar pustaka di bagian akhir tesis ini.
Dengan ini saya melimpahkan hak cipta dari karya tulis saya kepada Institut Pertanian Bogor.
RINGKASAN
RADEN SILFIA EPRIYANTI KABUL. Modifikasi Persamaan Laju Insulin dengan efek hormon inkretin pada Oral Minimal Model (OMM) untuk Kasus Diabetes Tipe 2. Dibimbing oleh AGUS KARTONO dan KIAGUS DAHLAN.
Sebelumnya OMM telah diusulkan untuk memperkirakan Ra meal yang merepresentasikan serapan glukosa dan SI dari perhitungan konsentrasi glukosa dan insulin setelah gangguan glukosa secara oral. Model ini merupakan modifikasi dari Minimal Model Bergman. Pada penelitian ini, model OMM dimodifikasi dengan hormon inkretin yang dinyatakan sebgai konstanta (kInc). Nilai parameter-parameter yang didapatkan dari OMM termodifikasi dan OMM tidak terlalu jauh. Namun SI OMM memiliki nilai yang lebih besar dibandingkan dengan OMM termodifikasi karena adanya respon hormon inkretin terhadap masukan glukosa oral. Untuk memprediksi penyakit diabetes dari OMM termodifikasi dilihat dari Gb yang didapatkan.
Berdasarkan hasil penelitian, subjek diabetes tipe 2 memiliki SI paling kecil (SI diabetes data 1= 2.95x10-4dL.kg-1menit-1(µU/mL)-1.ml, SI diabetes data 2= 3.04x10-4dL.kg-1menit-1(µU/mL)-1.ml ). Selanjutnya untuk SI normal data 1= 25.56x10-4dL.kg-1menit-1(µU/mL)-1.ml, SI normal data 2= 27.57x10-4dL.kg -1
menit-1(µU/mL)-1.mL).
SUMMARY
RADEN SILFIA EPRIYANTI KABUL. Insulin Rate Equation Modification with Incretin Hormone Effect on Oral Minimal Model (OMM) for Diabetes Cases Type 2.Supervised by AGUS KARTONO and KIAGUS DAHLAN.
OMM had been proposed previously to estimate Ra meal represented the glucose uptake and SI of calculating the glucose and insulinconcentrations after oral glucose disorders. This model was a modification of Bergman Minimal Model. In this study, OMM model was modified with incretin hormone declared as constants (kInc). The parameters value was derived from modified OMM and SI OMM. However, SI OMM had a greater value than modified OMM because of the incretin hormone response on oral glucose input. To predict diabetes from modified OMM, could be seen from obtained Gb.
Based on the study results,diabetes type 2 subjects had the smallest SI (SI diabetes data 1= 2.95x10-4 dL.kg-1min-1 (μU / mL)-1.ml, SI diabetes data 2=3.04x10-4dL.kg -1min-1 (μU/mL) -1.mL). For SI normal data, SI normal data 1= 25.56x10-4dLkg-1min-1 (μU/mL)-1.mL, SI normal data 2= 27.57x10-4dL.kg-1min-1
(μU/mL) -1.mL).
© Hak Cipta Milik IPB, Tahun 2015
Hak Cipta Dilindungi Undang-Undang
Dilarang mengutip sebagian atau seluruh karya tulis ini tanpa mencantumkan atau menyebutkan sumbernya. Pengutipan hanya untuk kepentingan pendidikan, penelitian, penulisan karya ilmiah, penyusunan laporan, penulisan kritik, atau tinjauan suatu masalah; dan pengutipan tersebut tidak merugikan kepentingan IPB
Tesis
sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Magister Sains
pada
Program Studi Biofisika
MODIFIKASI PERSAMAAN LAJU INSULIN DENGAN
EFEK HORMON INKRETIN PADA
ORAL MINIMAL MODEL
(OMM) UNTUK KASUS DIABETES TIPE 2
SEKOLAH PASCASARJANA INSTITUT PERTANIAN BOGOR
BOGOR 2015
Judul Tesis : Modifikasi Persamaan Laju Insulin dengan Efek Hormon Inkretin pada Oral Minimal Model (OMM) untuk Kasus Diabetes Tipe 2 Nama : Raden Silfia Epriyanti Kabul
NIM : G751130201
Disetujui oleh Komisi Pembimbing
Dr AgusKartono Ketua
Dr Kiagus Dahlan Anggota
Diketahui oleh
Ketua Program Studi Biofisika
Dr Mersi Kurniati, MSi
Dekan Sekolah Pascasarjana
Dr Ir Dahrul Syah, MScAgr
Tanggal Ujian: (21 Agustus 2015)
PRAKATA
Puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah subhanahu wa ta’ala atas segala karunia-Nya sehingga karya ilmiah ini berhasil diselesaikan. Tema yang dipilih dalam penelitian yang telah dilaksanakan dari bulan Agustus 2014 ini adalah oral minimal model glukosa dan insulin, dengan judul Modifikasi Persamaan Laju Insulin dengan Efek Hormon Inkretin pada Oral Minimal Model (OMM) untuk Kasus Diabetes Tipe 2.
Terima kasih penulis ucapkan kepada Bapak Dr Agus Kartono dan Bapak Dr Kiagus Dahlan selaku pembimbing. Ungkapan terima kasih juga disampaikan kepada ayah, ibu, suami dan anak-anakku serta seluruh keluarga, atas segala doa dan kasih sayangnya.
Semoga Karya Ilmiah ini bermanfaat.
DAFTAR ISI
DAFTAR TABEL vi
DAFTAR GAMBAR vi
DAFTAR LAMPIRAN vi
1 PENDAHULUAN 1
Latar Belakang 1
Perumusan Masalah 4
Tujuan Penelitian 4
Manfaat Penelitian 4
Ruang Lingkup Penelitian 5
2 TINJAUAN PUSTAKA 5
Glukosa 5
Insulin 7
Sensitivitas Insulin 8
Hormon Inkretin 11
Diabetes 13
Diabetes Tipe 1 13
Diabetes Tipe 2 14
Produksi Insulin yang Berkurang dan Penyakit Diabetes 15
Tes Klinis Penyakit Diabetes 17
Minimal Model Bergman 18
Oral Minimal Model 21
Minimal model Termodifikasi oleh M. Seike et al 22
Minimal model Termodifikasi Laju Insulin oleh Brubaker et al 23
3 METODE 24
Waktu dan Tempat Penelitian 24
Bahan dan Alat 24
Prosedur Penelitian 25
Studi Pustaka 25
Perumusan Modifikasi Minimal Model 25
Oral Minimal Model Termodifikasi 25
Pembuatan Program 26
Pendeteksian Penyakit Diabetes 27
Analisa , SI dan SG 27
Penulisan Hasil Penelitian 27
4 HASIL DAN PEMBAHASAN 33
Oral Minimal Model Termodifikasi 27
Hasil Simulasi Glukosa dan Insulin dengan Pengaruh Hormon Inkretin 28
Subjek Normal Championi et al 28
Subjek Normal Jepang 30
Subjek Diabetes Tipe 2 Denmark 31
Subjek Diabetes Tipe 2 Jepang 32
5 SIMPULAN DAN SARAN 33
Simpulan 33
Saran 33
DAFTAR PUSTAKA 34
LAMPIRAN 37
DAFTAR TABEL
1 Rekomendasi kriteria diagnosa untuk diabetes dan prediabetes (WHO
and IDF, 2006) 10
2 Variabel dan Parameter Model Bergman 20
3 Karakteristik Subjek Berdasarkan Data Statistik 27
DAFTAR GAMBAR
1 Hasil simulasi konsentrasi glukosa subjek diabetes tipe 2 Denmark 3 2 Hasil simulasi konsentrasi glukosa subjek diabetes tipe 2 Jepang 3
3 Molekul Glukosa 5
4 Metabolisme Glukosa 6 5 Insulin diproduksi dan diperlukan sel untuk menggunakan gula darah
dan gula darah yang rendah ketika insulin meningkat (IDF, 2006) 9 6 Gambaran pengaruh fisiologis yang terukur oleh sensitivitas insulin.
Tergantung pada desain dari tes, dapat dengan mengukur salah satu efek saja atau kombinasi dua efek atau ketiga efek (Scheen, 1994) 10
7 Tindakan Biologi dari GLP-1 (Granell 2006) 12
8 Pengaruh GLP-1 terhadap pankreas (Granell 2006) 13 9 Alur gangguan pada sel dan resistensi insulin untuk penyakit diabetes
tipe 2 14
10 Progress fungsi sel (garis hitam) dan sensitivitas insulin (garis putus -putus) berlawanan pada resistansi insulin untuk toleransi gula normal (NGT) dengan toleransi gula rendah (IGT), dihasilkan pada diabetes
tipe 2 (Ferrannini, 1997). 15
11 Hubungan antara produksi insulin, sensitivitas dan konsentrasi glukosa
pada diabetes tipe 2 16
12 Grafik hubungan konsentrasi glukosa (kiri) dan konsentrasi insulin (kanan) terhadap waktu pada tes IVGTT Subjek Normal (Esben FJ,
2007) 17
13 Grafik hubungan konsentrasi glukosa (kiri) dan konsentrasi insulin (kanan) terhadap waktu pada tes OGTT Subjek Normal (Chiara Dalla
Man et al, 2005 18
14 Diagam dari Minimal Model 18
15 Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada subjek normal Campioni et al 28 16 Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada subjek normal Denmark 29 17 Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada subjek normal Jepang 30 18 Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada subjek diabetes tipe 2 Denmark 30 19 Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada subjek diabetes tipe 2 Jepang 32
DAFTAR LAMPIRAN
1 Diagram Alir Penelitian 37
3 Data Glukosa Subjek Normal Denmark dan Subjek Diabetes Denmark 38 4 Data Insulin Subjek Normal Denmark dan Subjek Diabetes Denmark 39 5 Data Glukosa Subjek Normal Jepang dan Subjek Diabetes Jepang 39 6 Data Insulin Subjek Normal Jepang dan Subjek Diabetes Jepang 40 7 Data normalcoba.m (subjek normal Campioni) 40 8 Pengujian Data Glukosa normalcoba.m (run_glucosecoba.m) 42 9 Pengujian Data Insulin normalcoba.m (run_incoba.m) 44 10 Data normal_denmarkcoba.m (subjek normal denmark) 46 11 Pengujian Data Glukosa normal_denmarkcoba.m (run _glucose_NGT_ 48
denmarkcoba.m)
12 Pengujian Data Insulin normal_denmarkcoba.m (run _insulin_NGT_
denmarkcoba.m) 49
13 Data normal_jpcoba.m (subjek normal jepang) 50 14 Pengujian Data Glukosa normal_jpcoba.m (run _glucose_NGT_
jpcoba.m) 52
15 Pengujian Data Insulin normal_jpcoba.m (ru_insulin_NGT_jpcoba.m) 54 16 Data T2D_denmarkcoba.m (subjek diabetes denmark) 55 17 Pengujian Data Glukosa T2D_denmarkcoba.m (run _glucose_T2D_
denmarkcoba.m) 58
18 Pengujian Data Insulin T2D_denmarkcoba.m (run _insulin_T2D_
denmarkcoba.m) 59
1
PENDAHULUAN
Latar Belakang
Seiring dengan perkembangan jaman, prevalensi diabetes mellitus cenderung mengalami peningkatan baik di negara maju maupun di negara berkembang. Menurut DEPKES RI, hal ini berhubungan dengan jumlah populasi yang meningkat, perubahan pola hidup modern, prevalensi obesitas yang meningkat dan kegiatan fisik berkurang (Hasdianah 2012). Menurut data statistik, jumlah penduduk dunia yang terkena diabetes terbaru menurut World Health Organization (WHO) mengalami kenaikan yang semakin mengkhawatirkan. Pada tahun 2000 jumlah penduduk dunia yang menderita diabetes sudah mencapai 171.230.000 orang dan pada tahun 2030 diperkirakan jumlah penderita diabetes di dunia akan mencapai jumlah 366.210.100 orang atau naik sebesar 114% dalam kurun waktu 30 tahun. Indonesia menduduki tempat ke 4 terbesar dengan pertumbuhan sebesar 152% dari 8.426.000 orang pada tahun 2000 menjadi 21.257.000 orang ditahun 2030 (indodiabetes.com).
Menurut American Diabetes Association (ADA) tahun 2010, diabetes melitus merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau keduanya. Hiperglikemia didefinisikan sebagai kadar glukosa puasa yang lebih tinggi dari 110 mg/dL. Kadar glukosa puasa normal adalah 70 sampai 110 mg/dL.
Jenis utama diabetes mellitus yang dikenal adalah diabetes mellitus tipe 1 dan diabetes mellitus tipe 2. Diabetes mellitus tipe 1 disebabkan oleh proses antoimun dimana sistem imun tubuh menghancurkan sel beta pankreatik yang menghasilkan insulin. Puncak insiden diabetes mellitus tipe 1 adalah pada masa pubertas dan diperlukan injeksi insulin harian untuk mengatasinya. Diabetes mellitus tipe 2 disebabkan oleh resistensi insulin bersama sama dengan defisiensi insulin. Jenis diabetes ini terjadi pada masa dewasa dan merupakan penyebab epidemi diabetes di dunia.
Hilangnya sekresi insulin fase pertama, menurunnya sensitivitas insulin pada jaringan perifer dan selanjutnya menurunnya supresi dari keluaran glukosa hepatik setelah makan akibat defisiensi insulin menyebabkan abnormalitas metabolik yang muncul sebagai kenaikan glukosa plasma pasca-makan sebelum manifestasi diabetes klinis. Bukti dari penemuan yang bermunculan menunjukkan bahwa level glukosa plasma pasca makan meningkat akibat defisiensi dari substansi berikut ini: amylin, suatu peptida glukoregulatori yang secara normal di-ko-sekresi oleh sel beta bersama insulin; peptida-1 mirip glukagon (GLP-1) dan peptida inhibitori gastric dependen-glukosa (GIP), hormon inkretin yang disekresi oleh lambung.
2
Model matematika yang mengkaji perkembangan penyakit diabetes sudah banyak diteliti oleh beberapa ahli. Model matematika adalah model yang menggunakan lambang‐lambang (simbol) matematika atau logika untuk menyajikan perilaku objek yang akan diteliti. Model ini dapat dianggap sebagai usaha abstraksi terhadap objek melalui cara analitik atau numerik dalam bentuk persamaan‐persamaan matematika. Bila telah diperoleh suatu penyelesaian maka hasil tersebut dapat digunakan sebagai alat prediksi atau kontrol terhadap objek (Renny, 2009). Minimal model yang menjadi inspirasi dalam model matematika dalam kasus diabetes melitus adalah minimal model Bergmann, karena berisi parameter yang sedikit sehingga tampak sederhana, menggambarkan efektivitas glukosa (SG) dan sensitivitas insulin (SI) selama periode IVGTT. Namun tes IVGTT tidak mencerminkan kondisi tubuh dalam keadaan sehari-hari. Oleh karena itu perlu suatu metode yang dapat digunakan untuk menilai SI dalam periode waktu secara rutin dalam keadaan normal, contohnya selama makan. Pendekatan model matematika yang danjurkan adalah tes toleransi glukosa oral (OGTT) untuk menggantikan data tes IVGTT.
Pada minimal model Bergman perkiraan nilai SI setelah gangguan oral sukar diperkirakan, karena nilai SI dinyatakan sebagai fraksi hilangnya glukosa per unit konsentrasi insulin bukan berdasarkan nilai masukan glukosa. Seiring berjalannya waktu banyak model yang berbeda dikembangkan untuk menggambarkan sekresi insulin dan sensitivitas insulin dengan OGTT. Respon insulin pada glukosa oral (OGTT) lebih besar dibanding penelitian sebelumnya dengan IVGTT, hal ini sudah lama diketahui. Kenyataanya hasil tes dari OGTT selama 2 jam dapat bermanfaat, karena level glukosa selama 2 jam telah digunakan sebagai salah satu kriteria untuk diabetes oleh WHO.
Selama OGTT, banyak minimal model yang telah dikembangkan dari minimal model Bergman. Minimal model tersebut salah satunya dikembangkan oleh Man et al (2005) yang menambahkan konstanta Rameal sebagai asupan glukosa secara oral. Namun laju insulin yang dihasilkan grafik berdasarkan model SI belum menghasilkan hasil yang memuaskan. Hal ini dapat disebabkan dengan meninjau aspek lain yaitu salah satunya hormon inkretin tidak ikut dihubungkan dengan pengaruh konsentrasi plasma glukosa dari asupan makanan. Peran hormon inkretin cukup penting karena berhubungan dengan prosesnya dalam saluran gastrointestinal yang berlanjut menuju usus dan proses sekresi insulin.
Dimana persamaan laju insulin yang dicantumkan untuk melengkapi OMM berdasarkan modifikasi peneliti adalah:
= −pI1[�(�) − ��]+RI , I(t0) = Ib RI = RI1 + RI2
3
Gambar 1 Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada subjek diabetes tipe 2 Denmark, Gb=143 mg/dL, SG=0.011 menit-1, p2=0.034 menit-1, SI=1.86x10-4dL.kg-1menit-1(µU/mL)-1dengan R2=0.9578
Gambar 2 Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada subjek diabetes tipe 2 Jepang dengan Gb= 141 mg/dL, p2=0.010 menit-1, SI = 2.14 x10-4 dL.kg-1 menit-1, dan R2=0.9362
Profil subjek diabetes tipe 2 pada grafik di atas memiliki nilai sensitivitas dan efektivitas glukosa yang sesuai dengan profil subjek diabetes tipe 2 tanpa melibatkan hormon inkretin. Kurva profil subjek terlihat dapat disimulasikan dengan baik terhadap data eksperimen. Pada kurva memperlihatkan penurunan konsentrasi glukosa sangat lambat, terlihat dari profil kurva yang landai. Pada kondisi diabetes tipe ke 2, saat makanan masuk ke dalam tubuh konsentrasi glukosa awal dalam tubuh tinggi dan terus meningkat secara teratur sampai akhirnya kembali turun ke keadaaan normal. Nilai SI yang didapat jauh lebih kecil dibandingkan dengan data subyek normal. Hal ini menunjukkan bahwa pada subyek yang terkena diabetes tipe 2 kemampuan insulin untuk mengurangi konsentrasi glukosa dalam tubuh jauh lebih lambat dibandingkan dengan subyek normal maupun pre-diabetes.
4
lebih dalam mengenai laju insulin pada metode oral minimal model (OMM) dengan menerapkan percobaan OGTT yang melibatkan aspek-aspek lain sehingga dapat memperoleh grafik simulasi yang sesuai dengan data eksperimen. Salah satu indeks yang dimasukkan dalam model SI untuk OGTT adalah hormon inkretin yang dapat menggambarkan pelepasan faktor gastrointestinal yang tidak diketahui dalam respon untuk masukan nutrien yang merangsang sekresi insulin tergantung glukosa oral.
Perumusan Masalah
1. Bagaimanakah memodifikasi persamaan differensial laju insulin OMM untuk tes OGTT dengan pengaruh hormon inkretin dari penelitian sebelumnya?
2. Berapakah nilai penyerapan glukosa ( ) dari OMM termodifikasi dengan pengaruh hormon inkretin untuk data eksperimen subjek diabetes tipe 2? 3. Berapakah nilai SG dan SI yang diperoleh dari OMM termodifikasi
dengan pengaruh hormon inkretin untuk data eksperimen subjek diabetes tipe 2?
4. Apakah faktor hormon inkretin ini sangat berperan dalam SI dan SG pada subjek diabetes tipe 2 dibandingkan subjek normal?
5. Apakah OMM termodifikasi dengan pengaruh hormon inkretin ini dapat untuk memprediksi subjek diabetes tipe 2 pada umumnya?
Tujuan Penelitian
Tujuan dari penelitian ini yaitu memodifikasi kembali oral minimal model dari penelitian sebelumnya, dengan menambahkan parameter masukan insulin dan hormon inkretin di persamaan laju insulin. Model termodifikasi ini diharapkan dapat mendeteksi penyakit diabetes tipe 2 dengan cara memprediksikan nilai SI dan SG.
Manfaat Penelitian
5
Ruang Lingkup Penelitian
Ruang lingkup dalam penelitian ini meliputi pemahaman sistem dinamika non-liniear, persamaan differensial biasa (ODE), teori tentang model matematika kinetika glukosa dan insulin dan teori minimal model Bergman.
2
TINJAUAN PUSTAKA
Glukosa
Glukosa adalah gula sederhana yang digunakan untuk tubuh sebagai sumber energi utama. Hal ini diserap oleh tubuh sebagai konstituen dari asupan makanan yang tinggi karbohidrat. Glukosa diserap ke dalam aliran darah dari usus kecil setelah dipecah menjadi bentuk sederhana dari rantai panjang molekul karbohidrat yang ditemukan dalam makanan. Gambar 3 dibawah ini memperlihatkan struktur molekul (Docherty 2011).
Gambar 3 Molekul Glukosa (karbon-abu, hidrogen-putih, oksigen merah) (Docherty 2011)
Glukosa diangkut mengelilingi tubuh melalui aliran darah. Glukosa ini dapat diambil secara langsung oleh otak dan beberapa tipe spesifik dari sel usus. Sel dalam tubuh memerlukan hormon insulin sebagai penengah. Dalam hal ini, insulin bertindak sebagai sinyal biokimia untuk membuka kunci sel sehingga glukosa dapat masuk ke dalam sel (Docherty 2011).
6
atau susunan monosakarida yang lain dapat juga melalui proses glikolisis, atau diubah dari glikogen mejadi energi yang disimpan (Docherty 2011).
Gambar 4 Metabolisme glukosa(www kesehatanpedia.com)
Metabolisme glukosa seperti yang terlihat pada gambar 4 dimulai ketika asupan makanan dalam bentuk karbohidrat baik monosakarida, disakarida dan polisakarida dikonsumsi. Karbohidrat masuk dalam saluran pencernaan, kemudian dipecah menjadi molekul glukosa yang lebih kecil agar apat diserap oleh usus halus. Pada saat glukosa masuk dalam saluran pencernaan, secara tidak langsung hormon inkretin dalam saluran tersebut memberikan sinyal melalui neuron sensorik terhadap otak, dan otak memberikan umpan balik terhadap saluran pencernaan dengan menginduksi rasa kenyang. Selain itu hormon inkretin juga memberikan sinyal terhadap pankreas untuk dapat merangsang terjadinya sekresi insulin dan mengantarkan glukosa dari gastrointestinal menuju duodenum.
Glukosa dapat diambil secara langsung oleh otak dan beberapa tipe spesifik dari sel usus. Glukosa yang diserap oleh usus halus setelah melewati saluran pencernaan terdistribusi ke dalam semua sel tubuh melalui aliran darah. Di dalam tubuh, glukosa tidak hanya dapat tersimpan dalam bentuk glikogen di dalam otot & hati namun juga dapat tersimpan pada plasma darah dalam bentuk glukosa darah (blood glucose). Selain berperan sebagai bahan bakar bagi proses metabolisme di dalam tubuh, glukosa juga akan berperan sebagai sumber energi utama bagi kerja otak.
7 kapiler, yang mana pada akhirnya tangan dan kaki dapat diamputasi. Demikian, kontrol glukosa secara terus menerus sangat penting untuk hasil yang positif sehat (Docherty 2011).
Insulin
Insulin adalah hormon yang diproduksi oleh sel β dari pankreas dengan fungsi utamanya mengurangi konsentrasi glukosa daam aliran darah. Prinsip fungsi insulin adalah merangsang penyerapan glukosa dalam sel. Reaksi insulin tertentu dengan reseptor insulin pada dinding sel menyebabkan sel membuka saluran untuk mengangkut transisi glukosa ke dalam sel yang digunakan sebagai sumber energi utama . Insulin yang dilepaskan oleh pankreas secara umum dalam menanggapi peningkatan konsentrasi glukosa dalam darah . Pelepasan insulin terdiri dari dua tahap yang berbeda. Fase pertama adalah pelepasan insulin yang tersimpan dan reaksi ini secara tiba-tiba mengubah konsentrasi glukosa. Fase kedua pada produksi insulin adalah respon dari konsentrasi glukosa yang meningkat ketika fase pertama tidak dapat menurunkan kadar glukosa darah. Nilai dari produksi adalah fungsi dari konsentrasi glukosa lebih dari level basal 4 sampai 5 mmol/L dan ini dirancang untuk mengurangi tingkat glukosa secara terus menerus (Docherty 2011).
Insulin diproduksi oleh sel β yang terjadi dalam pulau Langerhans pada pankreas. Produksi pertama dari sel β khususnya adalah rantai peptida yang panjang yang disebut proinsulin . Peptida yang panjang ini kemudian dipecah menghasilkan molekul tunggal insulin dan molekul tunggal C-peptida. Selanjutnya insulin disekresi dengan C-peptida pada jumlah molar ke dalam pintu saluran hati dan aliran darah lewat saluran hati, saluran vena dan terakhir sistem arteri. Pengangkutan pada usus dimana penyerapan glukosa sel terjadi dalam jaringan tepi melalui difusi pasif yang melewati membran. Hal ini dapat menjadi catatan bahwa produksi insulin dapat menekan dengan tingginya konsentrasi insulin (Argoud et al 1987).
Sekresi insulin dapat dipengaruhi oleh perubahan pada transkripsi gen, translasi, modifikasi post-translasi di badan golgi, dan faktor-faktor lain yang mempengaruhi pelepasan insulin oleh granula sekretorik. Modifikasi jangka panjang dapat terjadi melalui perubahan pada jumlah sel β dan differensiasinya.
Peningkatan kadar glukosa menginduksi “fase pertama” dalam glucose-mediated insulin secretion yakni dengan pelepasan insulin yang baru saja disintesa dan penyimpanan dalam granula sekretorik sel β. Masuknya glukosa ke dalam sel dideteksi oleh glukokinase, sehingga glukosa tadi difosforilasi menjadi glukosa-6-fosfat (G6P). Proses ini membutuhkan ATP. Penutupan kanal K+-ATP-dependent mengakibatkan depolarisasi membrane plasma dan aktivasi kanal kalsium oleh voltage-dependent yang menyebabkan peningkatan konsentrasi kalsium intraseluler. Peningkatan kadar kalsium inilah yang menyebabkan sekresi insulin. Mediator lain yang berperan dalam pelepasan insulin adalah aktivasi fosfolipase dan protein kinase C (sebagai contoh oleh asetilkolin) serta rangsangan dari aktivitas adenil-siklase dan protein kinase-A sel
8
Insulin endogenus sebagian besar dibersihkan oleh hati dan juga ginjal dalam jumlah yang sedikit dan dipisahkan pada sel setelah penggunaan. Pada awalnya insulin endogenus bergerak melalui pintu pembuluh darah pada hati yang banyak diekstrak dan digunakan dalam pelepasan dan penyimpanan glikogen. Khususnya, 60-80% dari pintu pembuluh darah mengandung ekstrak oleh hati pada tahap pertama setelah sekresi (Toffolo et al 2006). Insulin kemudian diektsrak dari aliran darah oleh hati atau ginjal atau lewat ke dalam usus besar yang dipisah pada tingkatan sel setelah penyerapan glukosa. Dalam usus besar insulin terikat pada reseptor otot dan adipose sel diluar membran dan aktivasi reaksi intraselular hasilnya dalam penyerapan glukosa.
Insulin berikatan dengan sejenis reseptor (insulin receptor substrate = IRS) yang terdapat pada membran sel untuk jaringan perifer seperti jaringan otot dan lemak. Ikatan antara insulin dan reseptor akan menghasilkan semacam sinyal yang berguna bagi proses regulasi atau metabolisme glukosa didalam sel otot dan lemak, meskipun mekanisme kerja yang sesungguhnya belum begitu jelas. Kemudian transduksi sinyal berperan dalam meningkatkan kuantitas GLUT-4 (glucose transporter-4) setelah berikatan antara insulin dan reseptor , selanjutnya juga pada mendorong penempatannya pada membran sel. Proses sintesis dan translokasi GLUT-4 inilah yang bekerja memasukkan glukosa dari ekstra ke intrasel untuk selanjutnya mengalami metabolisme. Mekanisme dan dinamika sekresi yang normal serta aksi insulin yang berlangsung normal diperlukan untuk mendapatkan proses metabolisme glukosa normal. Rendahnya sensitivitas atau tingginya resistensi jaringan tubuh terhadap insulin merupakan salah satu faktor etiologi terjadinya diabetes, khususnya diabetes tipe 2 (Manaf 2006).
Sensitivitas Insulin
Sensitivitas insulin adalah kemampuan insulin menurunkan konsentrasi glukosa darah dengan cara menstimulasi pemakaian glukosa dijaringan otot dan lemak, dan menekan produksi glukosa oleh hati (Marentek 2006). Sensitivitas insulin adalah satu kunci parameter pada pasien diabetes sebagai penentu bagaimana glukosa menghilang dan produksi glukosa ditekan setelah dihasilkan insulin atau tingkat resistansi insulin pada pasien.
9 beta, sehingga terjadi hiperinsulinemi pada keadaan puasa maupun postprandial (Marentek 2006).
Kerusakan sel dari insulin reseptor (IR) belum sepenuhnya dipahami tetapi jelas terdapat faktor genetik dan lingkungan yang mempengaruhinya. Hal ini diasumsikan bahwa rendahnya pengaturan dari reseptor insulin terikat yang disebabkan oleh meningkatnya kandungan lemak intraselular sesuai dengan temuan dari peningkatan insulin reseptor (IR) dalam obesitas.
Resistensi insulin mulai menonjol peranannya semenjak perubahan atau konversi fase TGT menjadi DMT2. Dikatakan bahwa pada saat tersebut faktor resistensi insulin mulai dominan sebagai penyebab hiperglikemia maupun berbagai kerusakan jaringan. Ini terlihat dari kenyataan bahwa pada tahap awal DMT2, meskipun dengan kadar insulin serum yang cukup tinggi, namun hiperglikemia masih dapat terjadi. Kerusakan jaringan yang terjadi, terutama mikrovaskular, meningkat secara tajam pada tahap diabetes, sedangkan gangguan makrovaskular telah muncul semenjak prediabetes. Semakin tingginya tingkat resistensi insulin dapat terlihat pula dari peningkatan kadar glukosa darah puasa maupun postprandial. Sejalan dengan itu, pada hepar semakin tinggi tingkat resistensi insulin, semakin rendah kemampuan inhibisinya terhadap proses glikogenolisis dan glukoneogenesis, menyebabkan semakin tinggi pula tingkat produksi glukosa dari hepar.
10
Tabel 1 Rekomendasi kriteria diagnosa untuk diabetes dan prediabetes (WHO and IDF 2006)
Diabetes
Fasting plasma glucose 7.0 mmol/l (126 mg/dl) Or
2h plasma glucose* 11.1 mmol/l (200 mg/dl)
Impaired glucose to;erance (IGT)
Fasting plasma glucose < 7.0 mmol/l (126 mg/dl) And
2h plasma glucose* 7.8 and < 11.1 mmol/l (140 mg/dl and 200 mg/dl)
Impaired fasting glucose (IFG)
Fasting glucose glucose 6.1 – 6.9 mmol/l (110 – 125 mg/dl) And (if measured)
2h plasma glucose* < 7.8 mmol/l (140 mg/dl)
Tabel 1 menunjukkan nilai rekomendasi untuk diagnosa diabetes dan prediabetes menggunakan OGTT (WHO and IDF, 2006). Jika individu mempunyai konsentrasi glukosa lebih dari 7.0 mmol/L setelah berpuasa atau lebih dari 11.1 mmlo/L setelah 2 jam asupan glukosa berjalan , kemungkinan tinggi diabetes. Hal in direkomendasikan oleh IDF untuk pengambilan dua sampel darah yaitu pada saat berpuasa dan 2 jam setelah asupan glukosa berjalan untuk membedakan apakah individu tersebut prediabetes atau diabetes.
Gambar 6 Gambaran pengaruh fisiologis yang terukur oleh sensitivitas insulin. (Scheen et al 1994)
Konstribusi efek utama penyerapan glukosa yang tergantung pada insulin ditunjukkan oleh gambar 6 di atas. Tiga efek yang utama adalah sensitivitas jaringan sel terhadap insulin terikat (sensitivitas jaringan tepi), pengaruh insulin pada hati untuk menekan glukosa (sensitivitas hati) dan kemampuan pankreas untuk merespon dengan sekresi insulin pada konsentrasi glukosa yang meningkat
11 Peran tes sensitivitas insulin adalah kontroversial sebagai insulin yang terutama mengurangi konsentrasi glukosa darah dalam 2 cara. Pertama memfasilitasi transportasi glukosa ke dalam sel, mengeluarkannya dari aliran darah sehingga mengurangi konsentrasi 9 sensitivitas perifer. Kedua insulin menekan produksi glukosa endogen (sensitivitas hati) (Docherty 2011).
Sensitivitas insulin terutama dapat diobati dengan perubahan gaya hidup. Meningkatkan olah raga, diet secara sehat dan mengurangi berat badan adalah dipercaya untuk meningkatkan sensitivitas dan mengurangi efek diabetes tipe 2.
Akhirnya jika fungsi sel turun drastis, penambahan terapi insulin dapat
dilakukan jika diperlukan (Kahn et al 2006a).
Hormon Inkretin
Hormon inkretin mula-mula diidentifikasi tahun 1930, yang sepenuhya tidak menilai untuk mampu berperan dalam pengobatan diabetes tipe 2 sampai sifat insulinotropik diperkenalkan pada tahun 1960. Inkretin adalah hormon yang diproduksi oleh saluran pencernaan dan dilepaskan atas nutrien yang masuk ke dalam usus. Sejak dilepaskan , hormon inkretin merangsang sekresi insulin. Konsep dari tindakan inkretin bahwa respon insulin pada glukosa oral melebihi jumlah yang sama dengan glukosa intravena. Hormon inkretin utama terdiri dari gastric inhibitor polypeptide (GIP), yang dikenal sebagai insulinotropik polipeptida yang bergantung pada glukosa dan glukagon seperti peptide-1 (GLP- 1) yang menekan pelepasan glukagon, pengosongan pencernaan yang perlahan, memperbaiki sensitivitas insulin dan mengurangi masukan makanan (Granell 2006)
Dua hormon inkretin penghambatan lambung polipeptida ini bertanggung jawab atas 50 -70% dari respon insulin postprandial pada individu sehat , kontribusinya terhadap tanggapan insulin secara keseluruhan setelah konsumsi glukosa oral mungkin berjumlah 20% pada pasien dengan diabetes tipe 2 atau≤ 50% dari subjek normal (Meier dan Nauck 2009) . Pada manusia level basal untuk GLP-1 secara signifikan lebih rendah dibandingkan GIP (≈ 10 ng/L vs β00 ng/L) (Brubaker et al 2007). Hilangnya aktivitas inkretin pada diabetes tipe 2 masih tidak sepenuhnya dipahami.
Hormon inkretin GIP dan GLP-1 termasuk superfamili glukagon peptida sebagai rangkaian beberapa asam amino antara peptida dan glukagon . GIP merupakan 42 asam amino peptida yang dipecah dari peptida dan proGIP, sedangkan GLP-1 dipecah dari proglukagon dan termasuk peptida dari 30 dan 31 asam amino (Granell 2006)
12
GIP dan GLP-1 disekresi oleh saluran pencernaan tapi potensi mereka dan jumlah sekresi molar berbeda. GIP disekresi ke dalam sirkulasi jumlah yang lebih tinggi 10 kali lipat dari GLP-1, tetapi potensi GLP-1 melebihi GIP. Kedua hormon inkretin ini disekresikan dari sel endokrin gastrointestinal menanggapi konsumsi makanan. Meskipun sangat rendah dalam jumlah, inkretin juga telah terbukti disekresi selama puasa. Jumlah makanan dicerna dan tingkat pengosongan lambung yang mempengaruhi jenis hormon inkretin yang disekresikan. Misalnya jumlah makanan yang sedikit maka lambung dengan cepat mengosongkan dan menginduksi sekresi GIP, sedangkan lambung lambat pengosongan dan porsi makanan yang kompleks besar menginduksi sekresi GLP-1 (gambar 8) (Torun and Ertugrul 2015).
Gambar 7 Tindakan Biologi dari GLP-1 (Granell 2006)
Pengaruh GLP-1 terhadap pusat peraturan makanan berdasarkan penelitian Turton tahun 1996 bahwa GLP-1 memiliki efek sentral signifikan mengurangi asupan makanan. Rendahnya tingkat GLP-1 dalam sirkulasi sistemik mungkin tidak mencapai sistem saraf pusat, tetapi telah menunjukkan bahwa GLP-1 dimediasi stimulasi vagal mungkin memainkan peran dalam penurunan motilitas gastrointestinal. Pengaruh GLP-1 pada neuron sensorik aferen vagal mungkin efek lokal, yang pada gilirannya ini neuron aferen mengirimkan masukan ke saluran soliter inti, kemudian menghambat motilitas gastrointestinal. GLP-1 mengurangi asupan makanan dengan menginduksi rasa kenyang (Torun and Ertugrul 2015).
Pengaruh GLP-1 pada sel Islet pankreas seperti yang ditunjukkan gambar 9
yaitu meningkatnya sekresi insulin dari sel , meningkatnya sekresi somastotin
dari sel dan menurunnya sekresi glukagon dari sel . Tindakan ini mendukung pada penurunan pengeluaran glukosa (Granell 2006)
13
Gambar 8 Pengaruh GLP-1 terhadap pankreas (Granell 2006)
Pada sel pengaruh GLP-1 adalah akut, subakut dan pengaruh kronis. Pada pengaruh akut GLP-1 meningkatkan sekresi insulin yang tergantung glukosa, sebaliknya pengaruh subakut termasuk rangsangan transkripsi proinsulin dan
biosintesis insulin. Pengaruh kronis termasuk rangsangan proliferasi sel dan
neogenesis dari sel prekursor ductal (Granell 2006) .
Diabetes
Diabetes berasal dari kata meresap (melalui sesaat) dan mellitus dari kata latin madu yang mengacu pada gula berlebih dalam urin pasien (Dobson 1776). Diabetes merupakan kombinasi kelompok dari gangguan metabolik yang berbeda dengan asal yang berbeda tetapi semua menghasilkan hiperglikemia atau tingkat glukosa darah yang tinggi (ADA 2006). Insulin dibutuhkan oleh tubuh sebagai penengah untuk penyerapan glukosa. Tingkat glukosa darah yang tinggi terutama disebabkan kekurangan atau daya tahan dari ketersediaan insulin.
Diabetes Tipe 1
Diabetes tipe 1 memiliki karakter yang signifikan, yaitu seringnya kekurangan insulin secara mendadak. Hal ini disebabkan oleh gangguan auto-imun yang merusak insulin produksi sel dalam pankreas dan genetik yang kuat. Tipe diabetes ini umumnya diketahui sebagai diabetes pubertas, tetapi dapat juga orang dewasa dan tidak seperti obesitas. Sekitar 10% dari penduduk mempunyai diabetes tipe 1 (ADA 2006).
14
Diabetes Tipe 2
Diabetes tipe 2 dicirikan dengan daya tahan insulin pada sebagian besar individu. Perkembangan diabetes tipe 2 prosesnya lebih bertahap dibandingkan diabetes tipe 1. Hal ini dimulai dengan tingkat pre-diabetes dari IGT (Impaired Glucose Tolarance) dan IFG (Impaired Fasting Glucose), sebelum informasi kesehatan dibuat (ADA 2006). Penyakit berkembang karena sering tidak terdiagnosis dan tidak diobati selama bertahun-tahun sampai komplikasi pertama pada kesehatan mulai muncul.
Menurut De Fronzo diabetes tipe 2 dicirikan dua faktor abnormal yang
ditemukan pada gangguan relatif dari insulin yang dihasilkan oleh sel karena
tingkat insulin yang tidak cukup untuk menjaga glikemia normal dan lemahnya sensitivitas seluruh tubuh terhadap insulin (Moller 2012).
Gambar 9 Alur gangguan pada sel dan resistensi insulin untuk penyakit diabetes tipe 2 (Stumvoll et al 2005)
Resiko diabetes tipe 2 yang berkembang sebagian cenderung dari genetik, tetapi pengaruh yang kuat adalah dengan berat badan yang naik dan obesitas dimana resistansi insulin meningkat secara signifikan. Pengurangan berat badan dan perubahan gaya hidup dengan diet dan banyak latihan telah menunjukkan sangat menurunnya resistansi insulin dan diabetes tipe 2. Namun hal ini sulit dilaksanakan pada beberapa pasien, sehingga perlu pengobatan dengan cara lain.
Bertambahnya resistansi insulin dan berkurangnya fungsi sel dalam
15
Gambar 10 Progress fungsi sel (garis hitam) dan sensitivitas insulin (garis putus -putus) berlawanan pada resistansi insulin untuk toleransi gula normal (NGT) dengan toleransi gula rendah (IGT), dihasilkan pada diabetes tipe 2 (Ferrannini 1997).
Berkurangnya efek inkretin pada diabetes tipe 2 telah terbukti dari beberapa penelitian sebelumnya yang dicirikan oleh berkurangnya respon GLP-1 postprandial serta mengurangi potensi insulinotropik dari GLP-1. Selain itu pentingnya efek insulinotropik dari GIP telah terbukti hampir tidak ada pada pasien dengan diabetes tipe 2. Kurangnya aktivitas penurun glukosa dari GIP pada diabetes tipe 2 juga sebagian mungkin terkait dengan rangsangan pelepasan glukagon, yangmelawan tindakan penurun glukosa residu. Tidak diketahui apakah kekurangan inkretin pada diabetes tipe 2 adalah peristiwa utama yang mengarah ke diabetes tipe 2 atau konsekuensi dari diabetes (Granell 2006)
Pengobatan diabetes tipe 2 terdiri dari pertama perubahan gaya hidup untuk meningkatkan sensitivitas insulin yang dikombinasikan dengan pengobatan untuk menambah sensitivitas insulin atau merangsang pankreas. Langkah berikutnya terapi menggantikan tenaga insulin seperti pada diabetes tipe 1 yang diperlukan untuk menjaga glikemia normal.
Produksi insulin yang berkurang dan penyalit diabetes
Diabetes tipe 1 terjadi ketika pankreas berhenti memproduksi insulin sebagai hasil respon imun yang tidak teratur. Sistem imun alami pada individu
dimulai dengan insulin memproduksi sel pada pankreas. Pada umumnya terjadi
pada usia mulai remaja, tetapi dapat terjadi juga pada semua usia (Bluestone et al 2010).
Latar belakang diabetes tipe 2 secara umum ditimbulkan oleh permintaan
16
yang lain. Pada awalnya penyakit diabetes tipe 2 ditandai dengan meningkatnya resintansi insulin, kemudian tubuh memerlukan insulin dalam jumlah yang besar untuk menjaga konsentrasi glukosa (Ahrén & Pacini 2005; Kahn et al 2006).
Pankreas khususnya, secara umum mampu memproduksi banyak insulin dari pada yang diperlukan oleh sensitivitas insulin relatif pada orang sehat. Meskipun seseorang dengan meningkatnya permintaan insulin dapat menjaga konsentrasi glukosa normal , mereka mengurangi sensitivitas insulin pada saat IGT (ADA 2005). Jika resistansi insulin signifikan mengganggu , nilai produksi insulin maksimal yang mungkin dapat terjadi karena ketidakmampuan dalam menjaga konsentrasi glukosa basal normal. Pada tahap ini, diabetes tipe 2 dapat didiagnosa dengan tes khusus
Selanjutnya resistansi insulin yang semakin berkurang sering menyebabkan kerusakan pada sel . Hal ini disebabkan oleh kerja yang berlebihan dari pankreas atau kerusakan yang berhubungan dengan tingginya
glukosa, massa sel berkurang, berkurangnya jumlah insulin yang berperan
dalam memproduksi. Diagnosa diabetes tipe 2 baru baru ini dapat dengan mudah dibedakan oleh nilai produksi insulin yang jelas. Ketika diagnosa pasien diabetes sekarang produksi insulin endogenusnya tinggi, maka dalam jangka panjang produksi endogenus secara signifikan berkurang dan dapat mendekati nol.
Gambar 11 Hubungan antara produksi insulin , sensitivitas dan konsentrasi glukosa pada diabetes tipe 2 (Gastaldelli et al 2004)
Gambar 11 memperlihatkan penyakit diabetes tipe 2 dengan melacak konsentrasi glukosa harian, permintaan produksi gula harian dan sensitivitas insulin. Peningkatan dan berikutnya penurunan produksi insulin dikenal sebagai kurva pankreas Starling (Gastaldelli et al 2004). Kurva pada gambar 11 jelas memperlihatkan konsentrasi glukosa tidak meningkat mengikuti diagnosa setelah penurunan sensitivitas insulin.
17 yang dapat berpotensi mengurangi berkembangnya diabetes. Oleh karena itu penyakit dapat terjadi sebelum diagnosa dan banyak dari orang-orang tidak melakukan diagnosa. Diagnosa sejak awal berdasarkan pada resistensi insulin (berkurangnya sensitivitas insulin) dapat memungkinkan pengobatan sebelumnya untuk mengurangi komplikas jangka panjang dengan biaya yang mahal. Oleh karena itu diperlukan sensitivitas insulin yang akurat berdasarkan tes diagnosa.
Tes Klinis Penyakit Diabetes
IVGTT merupakan tes yang digunakan untuk mendeteksi penyakit diabetes melalui tes sensitivitas insulin atau tes respon tubuh terhadap tingginya glukosa. Tes ini dimulai dengan injeksi glukosa secara intravena, yang mengandung 0,03 gram glukosa per kg berat tubuh (Bergman et al 1979). Sampel darah selanjutnya dianalisis dan tingkat gluksa dan insulin terukur. Tipe IVGTT pada subjek normal terlihat pada gambar 12.
Gambar 12 Grafik hubungan konsentrasi glukosa (kiri) dan konsentrasi insulin(kanan) terhadap waktu pada tes IVGTT Subjek Normal (Friss-Jensen 2007)
18
Gambar 13 Grafik hubungan konsentrasi glukosa (kiri) dan konsentrasi insulin (kanan) terhadap waktu pada tes OGTT Subjek Normal (Man et al 2005)
Minimal Model Bergman
Model minimal diusulkan oleh Bergman et al dengan orde rendah untuk memperkirakan sensitivitas insulin dan keefektifan glukosa. Secara luas digunakan dalam pembelajaran klinis dan model matematika pada pembelajaran glukoregulasi. Peninjauan kembali model dikembangkan oleh Cobelli et al untuk memperkirakan jarak ruang glukosa dan sensitivitas insulin. Minimal model yang diperbaiki untuk menggambarkan subsistem glukosa menggunakan dua kompartemen. Hovorka et al menambahkan tiga glukosa dan subkompartemen insulin untuk memperluas model minimal asli. Beberapa model yang dimodifikasi juga diusulkan . Hampir banyak model adalah glukosentrik dan mengabaikan pengaruh FFE (Free Faty Acid). Roy et al memperluas model minimal Bergman dengan memasukkan dinamika plasma FFA yang fokus pada diabetes tipe 1 (Zimei 2013).
Skema dari model minimal Bergman ditunjukkan pada gambar 14. Model minimal kompatibel dengan beberapa proses fisiologis , yaitu dapat merangsang sistem glukosa-insulin dengan parameter yang dapat diidentifikasi dan secara komputasi cocok untuk parameter perkiraan dan kontrol waktu yang nyata (Zimei 2013).
19
Pada gambar 14, model minimal Bergman terdiri dari kompartemen glukosa G, Kompartemen insulin X, dan kompartemen plasma insulin I. Garis panah hitam menggambarkan aliran material, garis panah putus-putus menggambarkan interaksi antara kompartemen dan panah menggambarkan menggambarkan pengaruh dari plasma insulin pada kompartemen terpencil (Bergman et al 1979)
Penyerapan glukosa dipengaruhi oleh plasma insulin melalui kompartemen terpencil. Model terdiri dari tiga persamaan differensial;
Dimana G dan I masing-masing adalah konsentrasi plasma glukosa (mg/dL) dan plasma insulin (mU/L). Gb dan Ib adalah plasma glukosa dan insulin pada tingkat basal. X sebanding dengan tingkat insulin dalam komparteman plasma (min-1). Ini digunakan untuk menghitung cepat hilangnya glukosa dalam jaringan tepi dan hati dan menghambat produksi glukosa hepatik (HGP).
Kekurangan plasma glukosa yang dinilai (p1 ; min-1) sebanding dengan perbedaan antara tingkat plasma glukosa (Gt) dan tingkat glukosa basal (Gb). Jika tingkat plasma glukosa dibawah tingkat glukosa basal, glukosa masuk ke dalam plasma, dan glukosa keluar dari plasma jika tingkat plasma glukosa diatas tingkat glukosa basal. Bentuk yang kedua X(t)G(t) menggambarkan mekanisme tambahan melalui hilangnya glukosa dari plasma oleh pengaruh insulin dalam kompartemen yang terpencil. D(t) adalah nilai pengambilan glukosa yang disebabkan oleh gangguan makanan (mg/min). Perubahan nilai glukosa berbeda antara produksi glukosa hati dan penggunaan glukosa oleh jaringan dan organ.Penyerapan glukosa dalam jaringan tepi dan jaringan hati melalui kompartemen insulin yang terpencil. Dinamika insulin dalam model dikendalikan oleh infus insulin dalam intravena pada sistem.
Kompartemen insulin yang terpencil akan menghilang pada nilai (p2 ; min -1
) yang sebanding dirinya sendiri, dan masuk pada nilai (p3 ; min-1 mU/L) yang sebanding dengan beda antara tingkat plasma insulin I(t) dan tingkat insulin basal Ib . Insulin masuk kedalam kompartemen plasma dari pankreas pada nilai [(mU/L)min-1(mg/dL)-1 dengan tingkat glukosa diatas h (mg/L) dan keluar pada nilai (n ; min-1) yang sebading dengann konsentrasi. u(t) adalah nilai infus insulin eksogen (mU/min).
20
model dapat digunakan dalam simulasi untuk prediksi hasil percobaan. OMM juga menyediakan informasi tentang jumlah indeks sensitivitas insulin yang dapat menentukan rasio dari parameter dua model dan informasi ini dapat diperoleh secara sederhana dari injeksi glukosa sederhana (Bergman et al1979). Tabel 2 memperlihatkan nilai parameter yang muncul dari OMM untuk kelompok orang yang berbeda yaitu orang normal, pasien IGT, dan pasien diabetes tipe 2.
Persamaan sistem OMM seperti di bawah ini (Bergman et al 1979)
Tabel 2 Variabel dan Parameter Model Bergman
Simbol Satuan Keterangan
G(t) mg/dl kadar glukosa pada saat t setelah masukan glukosa secara oral I (t) μU/ml kadar insulin pada saat t setelah masukan glukosa secara oral X(t) menit-1 aksi insulin mengembalikan glukosa ke tingkat basal pada saat
t setelah masukan glukosa secara oral
Gb mg/dl kadar glukosa basal sebelum masukan glukosa secara oral Ib μU/ml kadar insulin basal sebelum masukan glukosa secara oral Go mg/dl kadar gula teoritis dalam plasma pada saat t sama dengan nol
yaitu segera setelah masukan glukosa secara oral
Io μU/ml kadar insulin teoritis dalam plasma pada saat t sama dengan nol , di atas Ib ,yaitu segera setelah masukan glukosa secara oral
P1 menit-1 SG= efektivitas glukosa, yaitu penyerapan glukosa tanpa bantuan insulin pada jaringan
P2 menit-1 konstanta laju penurunan kemampuan penyerapan glukosa, atau dengan kata lain laju fraksi insulin yang muncul dalam plasma interstitial
P3 menit-1 peningkatan kemampuan panyerapan glukosa tergantung
insulin (μU/ml) dalam jaringan, per unit kadar insulin di atas insulin basal, dengan kata lain fraksi pembersihan insulin dari kompartemen interstitial
Minimal model telah menjadi inspirasi bagi model matematika dinamika glukosa-insulin yang dikembangkan berdasarkan prinsip dari MM (minimal model) dan juga dimodifkasi dengan versi MM yang dikembangkan untuk kepentingan klinis, contohnya Derouich and Boutayeb (2002) yang memperkenalkan model dinamika glukosa-insulin latihan fisik berdasarkan MM; Caumo and Cobelli (1993) mengembangkan new minimal model (NMM) yang terdiri dari dua kompartemen .
21 pertama kali yang dapat dibuktikan untuk menggambarkan dinamika glukosa-insulin selama waktu percobaan EIC pada tahun 2005. Model terdiri dari dua versi deterministik dan stokhastik. Picchini dan teman –temannya adalah salah satu pencetus model stokhastik dan telah sukses mendemostrasikan keuntungan dari model stokhastik untuk data percobaan clamp (Picchini et al 2005).
Oral Minimal Model
Oral minimal model (OMM) diusulkan oleh Caumo et al (2000) selama makan dan Breda et al untuk OGTT. OMM merupakan kombinasi dari minimal model Bergman (Bergman et al 1979) dengan deskripsi nilai glukosa yang muncul dalam plasma Ra, untuk mengestimasi parameter yang sama pada MM dengan masukan glukosa secara oral.
Oral minimal model menggunakan perubahan plasma glukosa dan konsentrasi insulin yang diamati setelah dosis glukosa OGTT untuk mendapat SI dan Ra ogtt. Model persamaanya adalah;
=-[SG+ X(t)] G(t) + SGGb+
, G0 = Gb (4)
= −�2(�) + �3[�(�) − ��] , X0= I0 (5)
Dimana G adalah konsentrasi glukosa , I adalah konsentrasi plasma insulin ,
akhiran “b” adalah nilai basal , X adalah tindakan insulin pada produksi dan
pembuangan glukosa, V adalah volume distribusi dan SG, p2 dan p3 adalah parameter model. SG adalah fraksi (per unit volume distribusi) efektivitas glukosa, yang mengukur kemampuan glukosa untuk pembuangan glukosa dan menghambat glukosa dan menghambat produksi glukosa. p2 adalah nilai konstanta yang menggambarkan dinamika tindakan insulin, p3 adalah parameter yang memerintah besarnya tindakan insulin. Ra ogtt digambarkan sebagai bagian fungsi linear dengan dengan break point yang dikenal ti dan amplitudo yang diketahui
Ra ogtt( =
− ; ti-1≤ t≤ ti; i = 1...8 (6) 0 ; lainnya
Sensitivitas insulin didapat (Bergman et al 1979)
SI= . V (dl.kg-1 min-1 per µU/ml) (7) Ra ogtt yaitu parameter yang seharusnya diestimasi dari data.
22
dari Bergman maupun OMM dari Man et al, belum menampilkan hasil sensitivitas insulin yang akurat dengan tes OGTT.
Minimal Model Termodifikasi oleh M. Seike et al.
Glukosa secara cepat diedarkan ke seluruh tubuh setelah dikonsumsi pada intravena. Namun, glukosa oral diserap dari usus dan pertama melewati hati sebelum memasuki sistem sirkulasi darah di dalam tubuh. Hal ini merupakan efek pertama pada hati yang harus dipertimbangkan untuk nilai sensitivitas insulin pada model dengan menggunakan tes OGTT. Berdasarkan alasan ini, SGO sebgai reflek pertama dari hati dimasukkan ke dalam model modifikasi M. Seike et al. Fungsi R∆SGO, merepresentasikan tingkat yang berbeda-beda dari SGO dan
ditambah dengan minimal model klasik, yang menggambarkan kinetika glukosa tanpa SGO yang berlaku untuk tes IVGTT. Formulasi umum digambarkan sebagai berikut:
= −[�1+�(�)]�(�) + �1��+ R∆SGO, G(t0) = Gb (8)
= −�2(�) + �3[�(�) − ��] , X(t0) = 0 (9)
Sekresi insulin pada pankreas (RI) dapat digambarkan sebagai jumlah dari dua komponen: sekresi insulin dinamis (RI1) dan sekresi insulin statis (RI2). Jumlah ini didasarkan pada OGTT minimal model yang telah dilaporkan sebelumnya. Tingkat perubahan konsentrasi insulin plasma (dI/dt) digambarkan oleh jumlah RI, dan tingkat sirkulasi insulin dihitung dari model satu kompartemen dengan parameter tingkat pI1 (min-1) untuk hilangnya insulin.
= −pI1[�(�) − ��]+RI , I(t0) = Ib (10)
RI = RI1 + RI2 (11)
RI1 (U.ml-1.min-1) merupakan representasi dari sekresi dengan cepat insulin yang tersimpan pada sel beta dalam menanggapi peningkatan dalam tingkat glukosa, menurut persamaan berikut:
RI1 = {
(12)
23
RI2 = { −
[ − ( − )] − −
−
(13)
Parameter pI4 (U ml-1 mg-1 dl min-1) menggambarkan sensitivitas dari sekresi insulin statis oleh sel beta pada peningkatan glukosa dengan waktu parameter waktu konstan pI3 (min). RI tidak bernilai negatif.
Minimal Model Termodifikasi Laju Insulin oleh Brubakeret al.
Masukan nutrien yang membawa glukosa secara oral dalam jalur gastroinitestinal dapat merangsang gastrointestinal mengeluarkan hormon inkreatin. Pelepasan hormon inkretin ini dalam rangka respon untuk mengantarkan glukosa dari perut ke dalam duodenum sampai proses penyerapan dalam jalur gastrointestinal (Brubaker 2006). Pertimbangan model matematika OGTT yang belum melibatkan konstribusi secara signifikan dari hormon intestinal pada sekresi insulin yang dirangsang glukosa oral, mendorong Brubaker menciptakan model matematika untuk laju insulin yang melibatkan hormon inkretin.
GIP dan GLP-1 dianggap berkonstribusi sebagai hormon inkretin. Konsentrasi sirkulasi dari inkretin (Inc; ng/L) digabungkan dalam model. Pada manusia level basal GLP-1 secara signifikan rendah dibandingkan GIP ( 10 ng/L vs 200 ng/L). Kombinasi respon hormon inkretin dimodelkan berdasarkan konsentrasi GIP yang dilaporkan selama OGTT. Nilai basal yang muncul dari inkretin dinyatakan sebagai RaInc (ng/min). Pelepasan hormon ini secara jelas didemontrasikan sebagai masukan nutrien khususnya masukan glukosa dalam jalur gastrointestinal (k5 DuodG). Penghilangan bioaktif GIP dan GLP-1 dari sirkulasi dinyatakan dengan aktivitas enzim dipeptyl-peptide IV yang secara cepat inaktif kedua peptida dengan penghilangan dua asam amino N-terminal maupun dengan kelenjar ginjal. Penghilangan bioaktif inkretin pada persamaan menggunakan nilai konstanta k6. Angka k6 ditetapkan pada 0,1 /menit sesuai yang telah dilaporkan pada nilai metabolik GIP dan GLP-1 pada penelitian sebelumnya dan memberikan volume dari distribusi (volume fluida ekstraseluler)14 L . Berdasarkan pertimbangan dari faktor faktor yang telah dijelaskan di atas , maka persamaan diferensial kinetik inkretin menjadi
− (14)
Nilai basal sekresi endogen dari inkretin (RaInc) ditentukan dengan menetapkan derivat sama dengan nol, dimana terjadi ketika DuodG sama dengan nol. Tingkat plasma basal inkretin (Inc B) yang digunakan 200 ng/L, sehingga dari persamaan di atas
24
Level insulin mencerminkan pengaruh dari glukosa dinyatakan sebagai konstanta k7 dan inkretin pada sel beta dinyatakan sebagai konstanta k8. Jarak insulin pada sirkulasi dtetapkan menurut nilai metabolik yang dilaporkan pada manusia adalah 20 ml/kg min, dimana memberikan peningkatan pada nilai konstanta k9 = 0,1/min untuk 70 kg manusia dengan volume distribusi 14 L. Nilai ini mempengaruhi seluruh pengaturan insulin pada plasma. Persamaan differensial yang mempengaruhi kinetik insulin adalah
− (16)
Nilai k7G menggambarkan nilai cepat meningkat dari insulin khususnya dibawah kondisi hiperglikemia secara linear. Namun pengaruh ini lebih direplikasikasikan dengan gambaran non linear k7G yang mempercepat pengaruh dari plasma glukosa pada pelepasan insulin. Istilah konstanta digambarkan sebagai jumlah dari tambahan pengaturan yang diketahui dari sel beta, termasuk input perangsang (nilai basal sekresi kholinergik) dan faktor penghambat
(somatostatin). Nilai konstanta diperoleh dengan menetapkan asalnya, dI/dt = 0 pada persamaan, menetapkan G, I dan Inc sama dengan nilai basalnya.
3
METODE
Waktu dan Tempat Penelitian
Penelitian ini dilaksanakan pada bulan Agustus 2014 sampai bulan Mei 2015. Pelaksanaan Penelitian di Laboratorium Fisika Teori dan Komputasi Departemen Fisika Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Institut Pertanian Bogor.
Bahan dan Alat
Bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah data eksperimen yang diambil dari sebuah jurnal, dimana tes OGTT diterapkan pada 150 subjek dari Rumah Sakit Copenhagen University, Denmark dan 120 subjek Rumah Sakit Tokyo University, Jepang. Subjek berumur 46 sampai 65 tahun untuk memperoleh distribusi BMI (Moller 2012)
25
Prosedur Penelitian
Prosedur yang dilakukan meliputi studi pustaka, perumusan modifikasi minimal model, oral minimal model termodifikasi, pembuatan program, pendeteksian penyakit diabetes, analisa α, SI dan SG serta penulisan hasil penelitian.
Studi Pustaka
Studi pustaka dilakukan untuk memahami laju efektifitas glukosa dan sensitivitas insulin sehingga memudahkan perancangan program simulasinya. Studi pustaka diperlukan untuk mengetahui sejauh mana perkembangan yang telah dicapai dalam bidang yang diteliti. Selain itu, data eksperimen yang digunakan dalam penelitian diperoleh dari jurnal yang telah dipublikasi.
Perumusan Modifikasi Minimal Model
Perumusan modifikasi Minimal Model Bergman dilakukan dengan mempertimbangkan masukkan glukosa secara oral. Perumusan tersebut telah dikembangkan dalam studi sebelumnya. Modifikasi dilakukan dengan menambahkan bagian baru yaitu dari OMM ke dalam persamaan (1) minimal model Bergman. Dimana bagian baru tersebut mewakili masukan glukosa secara oral seperti di bawah ini;
=-[SG+ X(t)] G(t) + SGGb+
, G0 = Gb
= −�2(�) + �3[�(�) − ��] , X0= I0
Namun dalam OMM hanya terdapat persamaan laju glukosa (4) dan persamaan laju aksi insulin (5), sementara persamaan laju insulin tidak dicantumkan. Persamaan laju insulin untuk melengkapi OMM diambil dari sumber lain (Kartono 2013), yaitu;
(17)
(18)
Oral Minimal Model termodifikasi
Oral Minimal Model termodifikasi diperoleh dengan memperbaiki persamaan diferensial SI sebelumnya, melalui dimasukannya parameter masukan insulin dan nilai hormon inkretin. Runutan persamaan differensial SI termodifikasi adalah sebagai berikut;
1. Tambahkan RI sebagai representasi sekresi insulin dalam pankreas dalam persamaan laju insulin seperti di bawah ini;
26
RI = RI1 + RI2
RI1 = {
RI2 = { −
[ − ( − )] − −
−
Modifikasi tersebut berdasarkan model yang telah dikembangkan oleh Kartono dan M. Seike et al.
2. Tambahkan nilai konstanta inkretin (k Inc) sebagai representasi dari pengaruh hormon inkretin dalam jalur gastrointestinal karena adanya masukan glukosa dari asupan nutrien secara oral, sehingga persamaan laju insulin menjadi seperti di bawah ini;
= −pI1[�(�) − ��]+RI +k Inc I(t0) = Ib
Nilai konstanta inkretin diperoleh dari minimal model Brubaker et al Pembuatan Program
Program simulasi dari model minimal glukosa dan insulin yang diusulkan dibuat menggunakan software Matlab R2013. Bahasa pemrograman Matlab R2013 diperlukan untuk memudahkan perhitungan secara numerik dan juga memudahkan dalam pembuatan grafik solusi persamaan laju perubahan konsentrasi glukosa dan insulin dari model yang dibuat. Analisis numerik dilakukan karena model ini sulit untuk diselesaikan secara analitik. Model matematika pada penelitian ini merupakan persamaan diferensial biasa, maka metode numerik yang paling akurat ialah Runge Kutta orde 45 atau ode45.
Program divalidasi dengan membandingkan hasil yang diperoleh dari simulasi dengan eksperimen hingga didapatkan kurva yang fit. Analisa nilai koefisien deterministik (R2) dibutuhkan untuk mengetahui korelasi antara data hasil pemodelan terhadap data hasil eksperimen yang dirumuskan sebagai:imana merupakan data hasil eksperimen, merupakan data hasil pemodelan, N merupakan banyak data. Data eksperimen yang dipakai hanya data konsentrasi glukosa, sementara data konsentrasi insulin tidak disimulasikan.
− ∑ − ̂
∑ − ̅
dengan nilai ̅ didapatkan dari :
27 dimana merupakan data hasil eksperimen, ̂ merupakan data hasil pemodelan, N merupakan banyak data. Data eksperimen yang dipakai hanya data konsentrasi glukosa, sementara data konsentrasi insulin tidak disimulasikan.
Pendeteksian penyakit diabetes
Mendeteksi penyakit diabetes mellitus, Gb dari simulasi dicocokan dengan Gb dari data eksperimen tes OGTT. Data eksperimen tersebut diambil dari sebuah jurnal dimana tes OGTT diterapkan. Karakteristik data eksperimen ditunjukkan pada Tabel 3.
Tabel 3 Karakteristik Subjek Berdasarkan Data Statistik
Subjek Subjek Subjek Normal Pre- Diabetes Diabetes Gb (mg/dL) 80.9 – 99.5 92,4 – 117.2 139.3 – 147.3 Ib (µU/mL) 4.7 – 11.7 1.9 – 21.1 2.9 – 24 1
Analisa α, SI dan SG
Parameter α, SI dan SG didapatkan dari simulasi OMM.Parameter-parameter tersebut kemudian dianalisa berdasarkan karakteristik masing-masing subjek.
Penulisan Hasil Penelitian
Penulisan hasil penelitian dilakukan untuk dokumentasi dan bahan acuan bagi penelitian-penelitian selanjutnya.
4
HASIL DAN PEMBAHASAN
Oral Minimal Model Termodifikasi
Dalam penelitian ini, peneliti memodifikasi OMM pada kompartemen insulin dengan menambahkan faktor hormon inkretin yang mempengaruhi sekresi insulin pada pankreas. Penambahan faktor inkreatin dilakukan pada persamaan insulin sebelumnya dari penelitian sebelumnya. Hal ini dilakukan sebab hormon inkretin dapat menggambarkan pelepasan faktor gastrointestinal dalam respon untuk masukan nutrien yang merangsang sekresi insulin tergantung pada glukosa secara oral. Modifikasi model tersebut berdasarkan model yang telah dikembangkan oleh Man et al, Kartono dan Brubakeret al. Secara matematis dapat dituliskan sebagai berikut:
= −[�1+ X(t)] G(t) + �1Gb +
, G0 = Gb
= −�2(�) + �3[�(�) − ��] , X0 = 0
28
Model matematika dalam hal keakuratannya biasanya diuji dengan menggunakan solusi analitik atau membandingkan dengan hasil eksperimen. Persamaan differensial dapat digunakan untuk mengkonstruksi beberapa model matematika yang menarik. Solusi dari persamaan diferensial biasa diselesaikan menggunakan ode45. Keuntungan dari ode45 adalah memiliki akurasi yang tinggi,lebih efisien dan dapat menyederhanakan sintak program yang dibuat. Solusi numerik diperoleh dengan cara mensubtitusikan nilai-nilai parameter ke dalam persamaan (4), (5), (6), (10),(11), (12), (13) dan menambahkan konstanta inkretin dalam persamaan (10), sehingga diperoleh grafik hubungan antara konsentrasi glukosa terhadap waktu dan konsentrasi insulin terhadap waktu yang dipengaruhi hormon inkretin. Selanjutnya validasi model dilakukan dengan membandingkan antara hasil simulasi dengan data eksperimen yang diperoleh dari tesis.
Hasil simulasi glukosa dan insulin dengan pengaruh hormon inkretin
Subjek normal Campioni et al
Dalam tesis, data diambil dari 10 subjek sehat yang diberi 75 gram glukosa secara oral. Nilai R2 yang mendekati satu menunjukkan bahwa hasil simulasi sudah dapat merepsentasikan profil glukosa dan insulin dengan pengaruh hormon inkretin dari data eksperimen dengan sangat baik.
Gambar 15 Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada subjek normal Denmarkdengan Gb = 89 mg/dL, SG = 0.0304 menit-1 dan R2 = 0.9948 (a)
29
Subjek normal Denmark
Gambar 16 Hasil simulasi konsentrasi glukosa pada subjek normal Denmark dengan Gb = 84 mg/dL, SG = 0.056 menit-1 dan R2 = 0.8132 (a) Hasil simulasi konsentrasi insulin pada subjek normal Denmark dengan Ib = 6 µU/mL, SI = 25.56x10-4 dL.kg-1 menit-1dan R2 = memperlihatkan bahwa setelah glukosa oral dimasukkan ke dalam tubuh, secara perlahan konsentrasi glukosa naik pada level tinggi, kemudian turun pada menit ke 180 dan naik kembali kepada level normal pada menit ke 250 . Hasil analisis menunjukkan subyek memiliki Gb pada rentang normal. Nilai R2 sebesar 0.8132 menunjukkan hasil yang baik pada kurva data tes OGTT pertama. Nilai SG sebesar 0.056 menit-1. Pada indeks ini kemampuan glukosa untuk meningkatkan laju pengurangan kadar glukosa dalam darah tanpa bantuan insulin sangat baik, ini terjadi ketika glukosa diserap dengan baik untuk menghasilkan energi tanpa bantuan insulin seperti pada otak dan sel darah merah. Penyerapan glukosa ini terjadi dengan bantuan hormon inkretin yang dilepaskan oleh gastrointestinal pada kadar normal. Hormon inkretin mengantarkan glukosa dari perut menuju duodenum sampai proses penyerapan . Nilai SI didapatkan juga dalam rentang normal. Dengan kata lain, kemampuan insulin sangat baik menurunkan konsentrasi glukosa darah. Gambar 16(b) memperlihatkan laju konsentrasi insulin berada pada level normal ketika konsentrasi glukosa juga dalam level normal. Hal ini dapat menjelaskan bahwa kinerja sel beta pada pankreas dalam memproduksi insulin sangat baik . Kinerja sel beta tidak lepas dari efek hormon inkretin dilepaskan oleh jalur gastrointestinal pada saat adanya masukan glukosa secara oral. Hormon inkretin dalam skala normal merangsang dengan baik sel beta pada pankreas untuk mensekresi insulin.Hasil fit kurva menunjukkan nilai R2 sebesar 0.8781.
Selain itu, nilai amplitudo-amplitudo serapan glukosa (α) diprediksikan
