1
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1.Latar Belakang
Aterosklerosis merupakan penyakit pembuluh darah yang mengenai arteri – arteri jantung dan otak yang salah satu faktor resikonnya disebakan oleh Diabetes Melitus (Sargowo, 2000; Carlenton, 2005). Aterosklerosis merupakan salah satu komplikasi diabetes mellitus yang sering menyebabkan kelainan Penyakit Jantung Koroner ( PJK ) (Lang, 2006).
WHO memprediksi pada tahun 2000 sampai 2025 penderita diabetes meningkat dari 150 juta menjadi 2000-3000 juta penduduk, dan sebagian besar populasi penduduk diabetes berada pada negara berkembang, di Indonesia kenaikan jumlah penyandang DM dari 8,4 juta pada tahun 2000 menjadi sekitar 21,3 juta pada tahun 2030 (PERKENI, 2011). Peningkatan insiden ini diikuti oleh komplikasi Diabetes melitus (WHO, 2006). 80 % kematian pada pasien DM diakibatkan oleh aterosklerosis (Clemmons, 2005).
Diabetes Militus dengan hiperglikemia yang berkepanjangan merupakan faktor primer penyebab terjadinnya komplikasi diabetes. Akibat tingginya kadar glukosa darah juga menyebabkan terjadinya plak aterosklerotik aorta (Astuti, 2010; Isselbacher, et al, 2000).
2
bahan alam yang dikosumsi memiliki lebih banyak manfaat dan sedikit memiliki efek samping khususnya di bidang kesehatan (Pramono, 2002).
Anggur (Vitis vinifera) adalah salah satu buah yang paling banyak dikonsumsi di seluruh dunia dan memiliki kepentingan besar sebagai obat serta gizi selama ribuan tahun. Pemanfaatan buah anggur seringkali hanya memanfaatkan daging buah sedangkan bijinya dibuang (Arora, 2010). Biji anggur memiliki kandungan flavonoid, kalsium, kalium, vitamin A, C, B6, K, B1, tiamin, OPC (Olygomer Procyanidolic Complex), saponin, niasin, dan antosianin. Kandungan tersebut lebih kuat ditemukan pada biji anggur berwarna gelap salah satunya anggur merah. (Shi, 2003).
Biji anggur merah dalam kaitannya dengan ateroskerotik adalah flavonoid, OPC, dan antosianin. Berfungsi antara lain flavonoid sebagai antioksidan, OPC merupakan antioksidan yang kuat , dan antosianin bekerja menghambat proses aterogenesis (Zou, 2010).
Maka penelitian ini bertujuan untuk mengetahui bagaimana pengaruh ekstrak biji anggur merah dapat menurunkan ketebalan plak aterosklerotik aorta.
1.2.Rumusan Masalah
3
1.3.Tujuan
1.3.1. Tujuan Umum
Tujuan umum penelitian ini adalah untuk membuktikan pengaruh ekstrak biji anggur merah terhadap penurunan ketebalan plak aterosklerotik aorta pada tikus putih strain wistar diabetikum.
1.3.2. Tujuan Khusus
1. Menilai histopatologi aorta tikus putih strain wistar diabetikum.
1.4.Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Akademis
1. Menambah wawasan dan khasanah ilmu pengetahuan kedokteran khususnya tentang fitofarmaka terhadap komplikasi diabetes melitus 2. Mengetahui seberapa besar plak yang ditimbulkan karena komplikasi
diabetes mellitus sampai terbentuknya aterosklerosis secara histopatologi 3. Sebagai dasar untuk melakukan penelitian selanjutnya yang berkaitan
dengan pengaruh ekstrak biji anggur merah terhadap penyakit degeneratif lainnya.
1.4.2 Manfaat Klinis
Sebagai acuan pencegahan terhadap terjadinya plak aterosklerotik aorta pada komplikasi penderita Diabetes melitus.
1.4.3 Manfaat Masyarakat
KARYA TULIS AKHIR
PENGARUH EKSTRAK BIJI ANGGUR MERAH ( Vitis vinifera )
TERHADAP KETEBALAN PLAK ATEROSKLEROTIK AORTA PADA
TIKUS PUTIH STRAIN WISTAR DIABETIKUM
Oleh:
SIGIT DWI MULYO
201010330311153
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
FAKULTAS KEDOKTERAN
HASIL PENELITIAN
PENGARUH EKSTRAK BIJI ANGGUR MERAH ( Vitis vinifera ) TERHADAP KETEBALAN PLAK ATEROSKLEROTIK AORTA PADA
TIKUS PUTIH STRAIN WISTAR DIABETIKUM
KARYA TULIS AKHIR Diajukan kepada
Universitas Muhammadiyah Malang untuk Memenuhi Salah Satu Persyaratan
dalam Menyelesaikan Program Sarjana Fakultas Kedokteran
Oleh :
SIGIT DWI MULYO 201010330311153
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG
FAKULTAS KEDOKTERAN
LEMBAR PENGESAHAN
KARYA TULIS AKHIR
Telah Disetujui Sebagai Karya Tulis Akhir Untuk Memenuhi Persyaratan Pendidikan Sarjana Fakultas Kedokteran
Universitas Muhammadiyah Malang
Tanggal : 06 Juni 2014 Pembimbing I
dr. Isbandiyah, Sp.PD
Pembimbing II
dr. Sulistyo Mulyo Agustini, Sp.PK
Mengetahui,
Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang
LEMBAR PENGUJIAN
Karya Tulis Akhir oleh Sigit Dwi Mulyo ini
Telah diuji dan dipertahankan di depan Tim Penguji Pada tanggal 06 Juni 2014
Tim Penguji
dr. Isbandiyah, Sp.PD, Ketua
dr. Sulistyo Mulyo Agustini, Sp.PK, Anggota
KATA PENGANTAR
Assalamu’alaikum warahmatullahi wabarakatuh
Alhamdulilahhirobil’alamin, Segala puji hanya bagi Allah SWT. atas petunjuk dan hidayah-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan tugas akhir dengan judul “Pengaruh ekstrak biji anggur merah ( vitis vinifera ) terhadap ketebalan plak aterosklerotik aorta pada tikus putih strain wistar diabetikum”. Shalawat dan salam semoga tercurah kepada Rasulullah Muhammad SAW, kepada keluarganya, sahabat-sahabatnya, dan kepada para pengikutnya hingga akhir zaman.
Pada penulisan tugas akhir ini, penulis mengucapkan terima kasih yang tak terhingga kepada :
1. dr. Irma Suswati, M.Kes selaku dekan Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang.
2. dr. Isbandiyah Sp.PD selaku pembimbing I
3. dr. Sulistyo Mulyo Agustini, Sp.PK selaku pembimbing II 4. dr. Anung Putri Illahika selaku penguji
5. Staf laboratorium terpadu Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang : Mba Fat, Pak Joko, Pak Husnan, Mas Miftah, Mas Nyono, Mas Joko dsb.
6. Staf Tata Usaha Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang : Mas Didit, Mas Faisal, Pak Yono, Bu Endah dsb.
7. Keluarga Yang Selalu Memberi Semangat, Ayah, Ibu, Mba Fafa, Fifit, dan Gaga
8. Teman – teman Angkatan 2010 Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang : Inas, Imron, Wildan (Mbah), Yusuf, Ratna, Resi, Hani, Iszak, dan yang tak bias saya sebutkan satu persatu.
Penulis menyadari bahwa penulisan karya tulis ini masih jauh dari sempurna, oleh karena itu dengan kerendahan hati penulis mohon maaf yang sebesar-besarnya dan mengharapkan saran dan kritik yang membangun dari pembaca sekalian.
Malang, 06 Juni 2014
ABSTRAK
Mulyo, Sigit Dwi. 2014. Pengaruh Pemberian Ekstrak Biji Anggur Merah (Vitis Vinifera) Terhadap Ketebalan Plak Aterosklerotik Aorta Pada Tikus Putih Strain Wistar Diabetikum. Tugas Akhir, Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Malang. Pembimbing: (1) Isbandiyah* (2) Sulistyo Mulyo Agustini**.
Latar Belakang: Aterosklerosis merupakan komplikasi kronis makrovaskuler DM yang sering menyebabkan PJK dan menimbulkan angka kematian sebesar 80%. Ekstrak biji anggur merah mengandung OPC, Flavonoid, dan antosianin yang mampu menurunkan ketebalan plak aterosklerotik.
Tujuan: Membuktikan bahwa ekstrak biji anggur merah berpengaruh dalam penurunan ketebalan plak aterosklerotik aorta pada tikus putih strain wistar diabetikum.
Metode & Sampel: Penelitian ini adalah penelitian eksperimental dengan metode The Post Test Only Control Group Design. Sampel penelitian dibagi lima kelompok. Kelompok pertama kontrol negatif, kelompok dua kontrol positif diinduksi Streptozotozin tanpa pemberian ekstrak, dan tiga kelompok lainnya diinduksi Streptozotozin dan diberikan ekstrak dengan dosis: 0,0027-0,0041-0,0054 gr/200gr BB tikus/hari.
Hasil & Pembahasan: Hasil uji One way Anova menunjukkan perbedaan yang sangat bermakna antar kelompok dengan nilai sig=0,000 (p<0,01). Hasil uji tukey 1% didapatkan notasi berbeda antar kelompok. Hasil uji korelasi didapatkan hubungan sangat kuat yaitu -0.908 (0,8-1). Pada uji regresi linier didapatkan R2=0.824 (penurunan ketebalan plak aterosklerotik aorta 82,4% dipengaruhi oleh ekstrak biji anggur merah dan 17,6% dipengaruhi oleh variabel lain yang tidak diteliti).
Kesimpulan: Pemberian ekstrak biji anggur merah berpengaruh terhadap penurunan ketebalan plak aterosklerotik aorta pada tikus putih strain wistar diabetikum.
Kata kunci: Ekstrak biji anggur merah, DM, Streptozotozin, aterosklerosis
ABSTRACT
Mulyo, Sigit Dwi. 2014. The Effect in Giving Red Grape Seeds Extracts (VitisVinivera) to Density of Aorta Atherosclerotic Plaque in White Rats Strain Wistar Diabeticum. Final Project, Medical Faculty of University of Muhammadiyah Malang. Advisor (1) Isbandiyah * (2) Sulistyo Mulyo Agustini **.
Background :Atherosclerosis is a cronic macrovasculer complication of DM which often causes CHD with mortality rates of 80%. Red grape seeds extract contains of OPC, Flavonoid, and Antocianin which are able to reduce atherosclerotic plaque.
Objective : This study carried to prove effects of red grape seeds extract in decreasing the density of aorta atherosclerotic plaque in white rats strain wistar diabeticum.
Method :This research is experimental research with the post test only control group design. The sample were devided 5 groups. The first group is negative control, second group is positive control who were induced by streptozotozin without given with extract, and the other three group were induced by streptozotozin and given with 3 dosages of extract (0,0027;0,0041;0,0054gr/200gr weight/day.
Result and Discussion : Anova one way test result showed the difference with high significant value : 0,000 (p<0,01) between each group. The tukey test 1% showed the different of each group’s notations. The result of correlation test found the very strong relationship with p value -0.908 (between 0,8-1). linear regression test result got R2=0.824 which mean the decrease of aorta atherosclerotic plaque was influenced by red grape seed extract about 82,4% and the rest (17,6%) was influenced by other variables that were not investigated. Conclusion : Red grape seeds extracts are able to reduce the density of aorta atherosclerotic plaque in white rats strain wistar diabeticum.
Keywords: Red Grape Seeds Extracts, DM, Streptozotozin, and Atherosclerosis
*: Lecturer in Internal Medicine department of University of Muhammadiyah Malang
DAFTAR ISI
DAFTAR ISI Halaman
JUDUL ... i
LEMBAR PENGESAHAN ... . ii
LEMBAR PENGUJIAN ... iii
KATA PENGANTAR ... iv
ABSTRAK ... vi
ABSTRACT ... vii
DAFTAR TABEL ... xii
DAFTAR GAMBAR ... . xiii
DAFTAR SINGKATAN ... xiv
BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah... 2
1.3 Tujuan ... 3
1.3.1 Tujuan Umum ... 3
1.3.2 Tujuan Khusus ... 3
1.4 Manfaat Penelitian ... 3
1.4.1 Manfaat Akademis ... 3
1.4.2 Manfaat Klinis ... 3
1.4.3 Manfaat Masyarakat ... 3
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Diabetes Melitus ……… 4
2.1.2 Patogenesis... 4
2.1.3 Klasifikasi Klinis... 6
2.1.4 Komplikasi Akut Diabetes Melitus ... 7
2.1.5 Komplikasi Kronik Diabetes Melitus... 8
2.1.5.1 Advanced Glycation End Products (AGEs) ... 11
2.1.5.2 Protein Kinase C ... 14
2.1.5.3 Jalur Hexosamine ... 15
2.1.5.4 Stres Oksidatif ... 15
2.2 Aterosklerosis ... 18
2.2.1 Definisi ... 18
2.2.2 Patofisiologi ... 19
2.3 Anggur ... 22
2.3.1 Taksonomi ... 22
2.3.2 Morfologi Tanaman ... 23
2.3.3 Manfaat Buah Anggur ………... 24 2.3.4 Biji Anggur Merah ……… 25 2.3.4.1 Kandungan Biji Anggur Merah ……… 25 BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS 3.1 Kerangka Konsep ... 28
3.2 Hipotesis ... 30
BAB 4 METODE PENELITIAN 4.1 Rancangan Penelitian ... 31
4.2 Lokasi ... 31
4.3.1 Populasi ... 31
4.3.2 Sampel ... 31
4.3.3 Besar Sampel ... 32
4.3.4. Karakteristik Sampel Penelitian ………. 33
4.4. Variabel Penelitian dan Definisi Operasional………... 33
4.4.1 Variabel Bebas ... 33
4.4.2 Variabel Terikat ... 33
4.4.3 Definisi Operasional ... 33
4.5 Alat dan Bahan ... 34
4.5.1 Alat ... 34
4.5.2 Bahan ... 35
4.6 Alur Penelitian ... 37
4.7 Prosedur Penelitian ... 38
4.7.1 Adaptasi Hewan Percobaan ... 38
4.7.2 Penentuan Dosis ... 38
4.7.3 Penyiapan Larutan Uji ... 39
4.7.4 Pembuatan Ekstrak Biji Anggur Merah... 40
4.7.5 Pengambilan Darah Tikus ... 40
4.7.6 Percobaan... 41
4.8 Analisis Data... 44
BAB 5 HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS DATA 5.1 Hasil Penelitian …….……….. 45
5.1.1 Gambaran Mikroskopis Dinding Aorta ………....……46
BAB 6 PEMBAHASAN
6.1 Pembahasan ………..…. 49
BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
DAFTAR GAMBAR
Gambar Halaman 2.1 Mekanisme Molekular Komplikasi yang Berhubungan Dengan
Diabetes……….. 8
2.2 Patofisiologi Komplikasi Kronis Diabetes Melitus ………….……. 9
2.3 Vascular Wall Difference at Atherosclerosis ……… 19
2.4 Pembentukan Trombus pada Plak………. 22
2.5 Buah Anggur Merah ... 23
2.6 Biji Buah Anggur Merah ….………... 25
5.1 Gambaran Mikroskopis Histopatologi Aorta ………... 46
DAFTAR SINGKATAN
AGEs : Advanced Glycation End Products BB : Berat Badan
DAG : Diasilgliserol
DKA : Diabetik Ketoasidosis DM : Diabetes Melitus
DNA : Deoxyribose Nuclead Acid ECs : Endothelial Cells
eNOS : endothelial Nitric Oxide Synthase ET-1 : Endothelin-1
FADH2 : Flavine Adenine Dinucleotide
GFAT : Glutamine Fructose-6-phosphat Anidotransferase HDL : High Density Lipoprotein
HHNK : Hiperosmolar Hiperglikemia Non Ketotik HLA : Human Leukocyte Antigen
ICAM-1 : Intra Cellular Adhesion Molecule-1 IGT : Impaired Glucose Tolerance
IL : Interleukin IP : Intraperitoneal
LDL : Low Density Lipoprotein NaCl : Natrium Clorida
NO : Nitric Oxide
NOS : Nitric Oxyde Syntase
O2 : Oxygen
OPC : Olygomer Procyanidolic Complex PAI-1 : Plasminogen Activator Inhibitor 1 PGI2 : Prostacyclin
PJK : Penyakit Jantung Koroner PKC : Protein Kinase C
RAGE : Reseptor AGE
ROS : Reactive Oxygen Species STZ : Streptozotozin
TGF-β : Transforming Growth Factor β
DAFTAR PUSTAKA
American Diabetes Association, 2002, Clinical Practice Recommendations 2002. USA, Johnson & Johnson Company
American Society of Health System Pharmacist, 2000, Herbal Companion To AHFS, Bethesda United States of America, pp.55-56. Published
Aronson D, and Rayfield EJ, 2005, Atherothrombosis and Coronary Artery Disease, Diabetes, Obesity, and The Metabolic Syndrome, 2nd edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia
Arora P. 2010, Bio-Functional of Grape Seeds-A Review, International Journal of Phytomedicine, 2, pp. 177-185.
Astuti SW, 2010, Pengaruh Tingginya Kadar Gula Pada Tikus Strain Wistar Diabetik (Injeksi Alloxan) Terhadap Timbulnya Plak Aterosklerotik Aorta. Tidak dipublikasikan, Skripsi, Fakultas Kedokteran Universitas
Muhammadiyah Malang:14-28.
Beecher GR, 2004, Proanthocyanidins: Biological Activities Associated with Human Health, Pharmaceutical Biology Volume 42 Supplement, USA, pp. 2-20.
Boudi BF, 2009, Aterosklerosis, E-Medicine, diakses pada 3 November 2010, <http://emedicine.medscape.com/cardiology#atherosclerosis>
Carlenton PF, Boldt MA, 2005, Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit, Penyakit Aterosklerorik Koroner, volume 1, 6th edition, EGC, Jakarta
CDER, 2005. Pharmacology and Toxicology Guidance For Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm Chauhan A, Meera A, Sonalika K, Anju M, 2008, Antifertility studies of Aegle
marmelos Corr., an Indian medicinal plant on male albino rats, Egyptian Journal of Biology, 10, pp. 28-33.
Clemmons DR, 2005, Diabetes Mellitus, An Important Cardiovascular Risk Factor. Principles of Molecular Cardiology, Humana Press, New Jersey: 563-574
Dalimartha S,1999, Atlas Tumbuhan Obat Indonesia, Jilid 1, Puspa Swara, Depok.
Elsner M, Guldbakke B, Tiedge M, Munday R, et al. 2000. Relative Importance of Transport and Alkylation for Pancreatic Beta-cell Toxicity of
Streptozotocin. Diabetalogia 43: 1528-33
Guthrie DW, Guthrie RA, 2003, The Diabetes Source Book, Mc Graw Hills Company, New York, pp.13-14.
Gustaviani R, Diagnosis dan Klasifikasi Diabetes Militus. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III Edisi V. Jakarta : EGC. Hal. 1857-1859 Hansson GK, 2005, Mechanism of disease Inflammation, Atherosclerosis, and
Coronary Artery Disease, diakses pada 5 November 2013. <http://www.nejm.org>
Isselbacher KJ, Braundwald E, Wilson JD, Martin JB, et.al, 2000, kelainan hepar, Harrison : Prinsip-Prinsip Ilmu Penyakit Dalam, Vol.5, EGC, Jakarta.
Kaneto H, Naoto K, Miyoko S, et al, 2009, Combined effect of oxidative stress-related gene polymorphisms on the progression of carotid atherosclerosis in Japanese type 2 diabetes Atherosclerosis, Diabetes Research and Clinical Practice,Volume 207, Issue1, pp. 29-31.
Kemper KJ, 1999, Oligomeric Proanthocyanidin Complex (OPCs) –
Pycnogenols, Pine Bark Extract, Grape Seed Extract, The Centre for Holistic Pediatric Education and Research. Viewed 2013
http://www.mcp.edu/herbal/default.htm
Lang F, 2006, Komplikasi Lanjut Hiperglikemi yang Berkepanjangan, Teks & Atlas bewarna Patofisiologi, EGC, Jakarta. Pp. 290-291
Lampe JW, 1999, Health Effects of Vegetables and Fruit: Assesing Mechanism of Action in Human Experimental Studies, The American Journal of Clinical Nutrition, pp. 475-490.
Li HB, Xia EQ, Deng GF, Mei KJ, et al, 2010, Biological Activity of Polypenols from Grapes, International Journal of Molecular Sciences, 11, pp. 622-636 Maulana M, 2008, Mengenal Diabetes: Panduan Praktis Menangani Penyakit
Kencing Manis., Katahati , Yogyakarta
Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwel VW, et al, 2003, Harper
Biochemistry. 25th Edition, diterjemahkan : Hartono A dalam Biokimia Harper EGC, Jakarta, pp. 581-597.
Nugroho KANP, 2013, Pengaruh Ekstrak Biji Anggur Merah (Vitis Vinivera) Terhadap Regresi Plak Aterosklerosis Tikus Putih Jantan Aterosklerotik . Tidak dipublikasikan, Skripsi, Fakultas Kedokteran Universitas
Pathak S, Dorfmueller HC, Borodkin VS, and Aalten MF. 2008. Chemical
Dissection of the Link between Streptozotocin, O-GlcNAc, and Pancreatic Cell Death. Pubmed Central J. August 25; 15(8): 799-807
PERKENI, 2011, Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus di Indonesia, Jakarta.
Power AC, 2005, Harrison’s principles of Internal Medicine, Diabetes Mellitus, 16th Edition, McGraw-Hill Medical Publishing Division, United States pp. 2153-2180
Purnamasari D, 2009, Diagnosis dan Klasifikasi Diabetes Melitus, dalam Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III Edisi V, Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI, Jakarta, pp.1880-1883.
Pramono S, 2002 Kontribusi bahan obat alam dalam mengatasi Krisis bahan obat di Indonesia, jurnal bahan alam, pp. 18-20
Pringgoutomo S, 2007, Riwayat perkembangan pengobatan dengan tanaman obat di dunia timur dan barat, dalam Buku Ajar Kursus Herbal Dasar untuk Dokter. Balai Penerbit FKUI, Jakarta, pp. 1-5
Rasal VP. Shetty BB, Sinnathambi A, Ashok P, et al , 2006, Antihyperglicemic And Antioxidant Activity Of Brassica Oleracea In Streptozotozin Diabetic Rats, Journal Pharmacology Volume 4 number 2
Rukmana R, 1998, Budidaya dan Penangan Pasca Panen Anggur, Kanisius, Yogyakarta, pp. 17-23; 27-28.
Sacks DB, 2001, Carbohydrates in Tietz Fundamentalis of Clinical Chemistry Eds Burtis C. A. A. Swood e. R., 5th Edition, Saunders Company, USA.
Sauri H, 1991, Budidaya Anggur, Usaha Nasional, Surabaya.
Sargowo D. 2000. Jurnal Kardiologi : Modifikasi Proses Aterosklerosis Penggunaan Preparat Statin Untuk Regresi Plak. PERKI.
Shafrir E, 2007, Animal Models of Diabetes, Taylor dan Francis Group, United States.
Shi J, 2003, Polyphenolics in Grape Seeds-Biochemistry and Functionality, University of Guelph Ontario, Canada, Journal of Medicinal Food, Vol.6, pp.291-299.
Shimizu M, Kobayashi Y, Suzuki M, Satsu H, et al, 2000, Regulation of intestinal glucose transport by tea catechins. Biofactors, Vol.13, pp.61–65.
Suhartono E, 2007, Kapita Selekta Biokomia-Stres Oksidatif : Dasar & Penyakit, Pustaka Banua, Banjarmasin.
Supranto J, 2007, Teknik Sampling Survey & Eksperimen, PT Rineka, Jakarta. Waspadji S. 2006. Komplikasi Kronik Diabetes: Mekanisme Terjadinya,
Diagnosis dan Strategi Pengelolaan, Buku Ajar Ilmu Peyakit Dalam Jilid II Edisi IV, Jakarta, Pusat Penerbitan IPD FK UI.
Winarsi H, 2007, Antioksidan Alami dan Radikal Bebas, Kanisius, Yogyakarta, pp.80.
Youngson R, 2005, Antioksidan : Manfaat Vitamin C & E bagi Kesehatan, Arcan, Jakarta, pp.113.
