M ETABOLI SM E H EM E
T. H ELV I M ARD I AN I
Ba gia n Biok im ia Fa k u lt a s Ke dok t e r a n Un iv e r sit a s Su m a t e r a Ut a r a
Pe n da h u lu a n
Asam am ino m er upakan pr ekur sor dar i banyak senyaw a kom plek nit r ogen y ang pent ing dalam fungsi fisiologis. Porfirin salah sat u dari k om plek t ersebut , adalah senyaw a siklik yang m em bent uk hem e dan klor ofil.
Sebagai gugus pr ost et ik dar i banyak prot ein, hem e m em bent uk sej um lah hem epr ot ein yang secar a t er us m ener us m engalam i pr oses sint esa dan degradasi. Sebagai cont oh, 6 sam pai 7 gr am hem oglobin disint esa set iap har i unt uk m enggant ikan hem e yang hilang dalam proses kat abolism enya. Pem bent ukan dan pem ecahan kom ponen porfirin dari hem oglobin ber per an dalam m enj aga keseim bangan nit r ogen t ubuh.
Sej um lah k elainan dapat t erj adi selam a pr oses sint esa porfirin dan hasil pengur aian senyaw a por fir in akan m em bent uk pigm en em pedu y ait u bilir ubin. Gangguan dalam m et abolism e bilir ubin selanj ut nya akan m em unculkan keadaan klinis yang ser ing dij um pai yait u ikt er us. I kt er us disebabkan adanya kenaikan kadar bilir ubin kar ena sint esanya yang ber lebih at au gangguan ekskr esinya, biasanya m uncul pada sej um lah penyakit yang ber kisar dari anem ia hem olit ik hingga hepat it is ser t a penyak it kank er pankr eas.
M ETABOLI SM E H EM E
H e m e se ba ga i m e t a lopor fir in
Hem e adalah kom pleks senyaw a pr ot opor fir in I X dengan logam besi yang m er upakan gugus prost et ik ber bagai prot ein seper t i hem oglobin, m ioglobin, kat alase, per oksidase, sit okr om c dan t ript ophan pir olase. Kem am puan hem oglobin dan m ioglobin m engik at oksigen t er gant ung pada gugus pr ost et ik ini yang sekaligus m em ber i w ar na khas pada kedua hem epr ot ein t er sebut .
Hem e t er dir i at as bagian or ganik dan suat u at om besi. Bagian or ganik pr ot opor fir in t er susun dar i em pat cincin pir ol. Keem pat nya t er ikat sat u sam a lain m elalui j em bat an m et enil, m em bent uk cincin t et rapirol. Em pat rant ai sam ping m et il, dua rant ai sam ping v inil dan dua rant ai sam ping propionil t erik at k ecincin t et rapirol t er sebut .
Biosin t e sa por fir in da n h e m e
Langk ah aw al biosint esa porfirin pada m am alia ialah k ondensasi suksinil k o- A yang ber asal dar i siklus asam sit r at dalam m it okondria dengan asam am ino glisin m em bent uk asam α am ino β k et oadipat , dik at alisis oleh χ am ino lev ulenat sint ase dan m em er lukan pir idoksal phosfat unt uk m engakt ifkan glisin. Asam diat as seger a m engalam i dekarboksilasi m em bent uk χ am ino lev ulenat at au sering disingkat ALA. Enzym ALA sint ase m erupakan enzy m pengendali kecepat an r eaksi .
Didalam sit osol 2 m olek ul ALA berk ondensasi dan m engalam i r eak si dehidrasi m em bent uk porfobilinogen/ PBG y ang dik at alisis oleh ALA dehidrat ase.
4 m olek ul PBG berk ondensasi m em bent uk hidrok si m et il bilana, suat u t et r apir ol linier oleh enzym ur opor fir inogen I sint ase at au disebut j uga PBG deam inase kem udian t erj adi reak si siklisasi spont an m em bent uk ur opor fir inogen, suat u t et r apir ol sik lik. Pada keadaan nor m al ur opor fir inogen I sint ase adalah kom pleks enzym dengan ur oporfir inogen I I I kosint ase sehingga ker j a kedua kom pleks enzym t er sebut akan m em bent uk ur opor fir inogen I I I , yang m em punyai susunan r ant ai sam ping asim et r is. Bila kom pleks enzym abnor m al at au hanya t er dapat enzym sint ase saj a, di bent uk ur oporfir inogen I yait u suat u bent uk isom er sim et ris y ang t idak fisiologis.
Rangka por fir in sekar ang t elah t er bent uk, ur opor fir inogen I at au I I I m engalam i dekarboksilasi m em bent uk kopr opor fir inogen I at au I I I dengan m elepas 4 m olekul CO2 hingga r ant ai sam ping aset at pada ur opor finogen m enj adi m et il, reak si ini dikat alisis oleh ur oporfirinogen dekarboksilase. Hanya k oproporfirinogen I I I yang dapat kem bali m asuk kem it okondr ia, m engalam i dekar boksilasi dan oksidasi m em bent uk pr ot opor fir inogen I I I oleh enzym kopr opor fir inogen oksidase, dim ana dua r ant ai sam ping pr opionat kopropor fir inogen m enj adi vinil.
Pr ot opor fir inogen I I I dioksidasi m enj adi pr ot opor fir in I I I oleh pr ot opor fir inogen oksidase yang m em er lukan oksigen. Pr ot opor fir in I I I diident ifikasi sebagai isom er por fir in ser i I X dan disebut j uga dengan pr ot opor fir in I X. Por fir in t ipe I dan I I I dibedakan ber dasar sim et r is t idaknya gugus subst it uen sepert i aset at , propionat dan m et il pada cincin pirol k e I V.
Penggabungan besi ( Fe 2+) ke pr ot opor fir in I X yang dikat alisa oleh Hem e sint ase at au Fer r o kat alase dalam m it okondr ia akan m em bent uk hem e.
Por fir ia
Penyakit t ur unan at au bisa ber upa penyakit yang didapat yang disebabkan oleh defisiensi salah sat u enzym pada j alur biosint esa hem e dan m engakibat kan penum pukan dan peningkat an por fir in at au prazat nya dij ar ingan at au didalam ur ine. Kelainan ini j arang dij um pai t api perlu dipikir k an dalam keadaan t er t ent u m isalnya sebagai diagnosa banding pada penyakit dengan keluhan ny er i abdom en, fot osensit iv it as dan gangguan psik iat ri .
Porfiria dik elom pok k an m enj adi 3 golongan y ait u : 1. Porfiria erit ropoet ik
2. Porfiria hepat ik
3. Pr ot oporfir ia ( gabungan)
yang hiper sensit if t er hadap sinar kar ena por firin yang diakt ifkan cahaya ber sifat sangat r eakt if .
Por fir ia hepat ik dibagi m enj adi beber apa j enis ant ar a lain : - I nt er m it t en acut e por fir ia ( I AP )
- Kopr opor fir ia her edit er - Porfiria v ariegat a - Porfiria cut anea t arda - Porfiria t ok sik
I AP t er j adi kar ena defisiensi par t ial ur opor fir inogen I sint ase, dit ur unk an secar a ot osom al dom inan. Pada penyakit ini dij um pai ek sk resi porfobilinogen dan asam am ino levulenat yang m eningkat m eny ebabkan ur ine ber w ar na gelap.
Kopr opor fir ia her edit er t er j adi kar ena defisiensi par t ial kopr opor fir inogen oksidase, dit ur unkan secar a ot osom al dom inan. Terdapat peningkat an ekskr esi kopr opor fir inogen dan m enyebabkan ur ine ber w ar na m erah.
Porfiria v ar iegat a t erj adi k arena defisiensi par t ial pr ot oporfir inogen oksidase, dit ur unkan secar a ot osom al dom inan. Ter dapat peningkat an eksk r esi ham pir selur uh zat - zat ant ar a sint esa hem e.
Por fir ia cut anea t ar da t er j adi k ar ena defisiensi par t ial ur opor fir inogen dekar boksilasi, dit ur unkan secar a ot osom al dom inan. Ter dapat peningkat an ekskr esi ur opor fir in yang bila t er papar cahaya m enyebabkan ur ine ber w ar na m er ah. Por fir ia ini paling ser ing dij um pai dibanding yang lainnya .
Porfiria t ok sik at au ak uisit a disebabkan oleh obat at au zat t oksik seper t i griseofulv in, barbit ur at , hek sachlor obenzene, Pb dan sebagainya.
Pr ot opor fir ia at au pr ot opor fir ia gabungan dikar enakan t er j adinya defisiensi par t ial fer r okat alase, dit ur unkan secar a aut osom al dom inan. Ter dapat peningkat an ekskr esi pr ot opor fir in dalam ur ine.
Gej ala klinis yang dapat m uncul dapat dikelom pokkan dalam dua pat ogenesa yait u bila k elainan enzy m sint esa hem e m enyebabkan penum pukan asam am ino lev ulenat dan porfobilinogen disel at au cair an t ubuh ak an m engham bat ker j a ATP ase dan m er acuni neur on sehingga m enim bulkan gej ala- gej ala neur o- psik iat r i sedangk an bila k elainan enzy m sint esa hem e m eny ebabk an penum puk an porfirinogen dik ulit dan dij aringan lain akan t eroksidasi spont an m em bent uk porfirin yang apabila t er papar dengan cahaya, por firin akan ber eaksi dengan O2 m olekuler m em bent uk suat u r adikal bebas y ang sangat r eakt if dan m er usak j ar ingan at au kulit dim ana porfirin t erdeposisi, per ist iw a ini m em unculk an gej ala- gej ala fot osensit iv it as.
Ther api yang dapat diber ikan hanyalah ber sifat sym pt om at ik kar ena t her api kausal yang ber sifat genet ik m asih sulit diker j akan. Obat yang dapat dipakai dan beber apa t indakan yang dianj ur kan seper t i m isalnya hindar i pr epar at at au obat yang m er angsang akt ifit as sit okr om P- 450 seper t i obat anest esia, alkohol, st er oid dan lain- lain. Hindari zat - zat t ok sik peny ebab porfiria. Pem berian zat - zat sepert i gluk osa dan hem at in yang m enekan ker j a ALA sint ase unt uk m engham bat pem bent ukan pr a zat porfirin. Pem berian ant i ok sidan seper t i kar ot en, vit am in E dan C j uga dapat dianj ur kan pem akaian t abir sur ya guna m enggur angi pem apar an t er hadap cahaya.
Ka t a bolism e h e m e
Dalam keadaan fisiologis, m asa hidup er yt rosit m anusia sekit ar 120 har i, er it r osit m engalam i lisis 1- 2×108 set iap j am nya pada seor ang dew asa dengan ber at badan 70 kg, dim ana diper hit ungkan hem oglobin yang t ur ut lisis sekit ar 6 gr per hari. Sel- sel erit rosit t ua dik eluar k an dar i sir kulasi dan dihancur kan oleh lim pa. Apoprot ein dari hem oglobin dihidrolisis m enj adi k om ponen asam - asam am inonya.
m er upakan enzym dar i keluar ga besar sit okr om P450. Langkah aw al pem ecahan gugus hem e ialah pem ut usan j em bat an α m et ena m em bent uk biliv erdin, suat u t et r apirol linier. Besi m engalam i beberapa kali r eaksi r eduksi dan oksidasi, r eaksi-reak si ini m em er luk an ok sigen dan NADPH. Pada akhir r eaksi dibebaskan Fe3+ yang dapat digunakan kem bali, kar bon m onoksida yang ber asal dar i at om kar bon j em bat an m et ena dan biliver din. Biliv er din, suat u pigm en ber w ar na hij au akan dir eduksi oleh biliv er din r edukt ase yang m enggunakan NADPH sehingga rant ai m et enil m enj adi rant ai m et ilen ant ar a cincin pir ol I I I – I V dan m em bent uk pigm en ber w ar na kuning yait u bilir ubin. Per ubahan w ar na pada m em ar m er upakan pet unj uk reaksi degradasi ini.
Bilirubin bersifat lebih sukar larut dalam air dibandingk an dengan biliv erdin. Pada r ept il, am fibi dan unggas hasil akhir m et abolism e hem e ialah biliver din dan buk an bilir ubin sepert i pada m am alia. Keunt unganny a adalah t erny at a bilir ubin m er upakan suat u ant i oksidan yang sangat efekt if, sedangkan biliver din t idak. Efekt ivit as bilir ubin yang t er ikat pada album in kir a- kir a 1/ 10 kali dibandingkan asam askor bat dalam per lindungan t erhadap per oksida yang lar ut dalam air . Lebih ber m akna lagi, bilir ubin m er upakan ant i oksidan yang kuat dalam m em br an, ber saing dengan vit am in E.
Bilir u bin dir u ba h m e n j a di be n t u k la r u t
Dalam set iap 1 gr hem oglobin y ang lisis ak an m em bent uk 35 m g bilirubin. Per har i bilir ubin dibent uk sekit ar 250–350 m g pada seor ang dew asa, ber asal dar i pem ecahan hem oglobin, pr oses er yt r opoet ik yang t idak efekif dan pem ecahan hem pr ot ein lainnya. Bilir ubin dar i j ar ingan r et ikuloendot el adalah bent uk yang sedikit lar ut dalam plasm a dan air . Bilir ubin ini akan diikat nonk ov alen dan diangk ut oleh album in ke hepar . Dalam 100 m l plasm a hanya lebih kur ang 25 m g bilir ubin yang dapat diikat kuat pada album in. Bilir ubin yang m elebihi j um lah ini hany a t er ikat longgar hingga m udah lepas dan ber diffusi kej ar ingan.
Bilir ubin yang sam pai dihat i akan dilepas dari album in dan diam bil pada per m ukaan sinusoid hepat osit oleh suat u prot ein pem baw a yait u ligandin. Sist em t r anspor t difasilit asi ini m em punyai kapasit as yang sangat besar t et api penggam bilan bilir ubin akan t er gant ung pada kelancar an pr oses yang akan dilew at i bilir ubin ber ikut nya.
Bilir ubin nonpolar akan m enet ap dalam sel j ika t idak diubah m enj adi bent uk lar ut . Hepat osit akan m engubah bilir ubin m enj adi bent uk lar ut yang dapat diekskr esik an dengan m udah kedalam kandung em pedu. Pr oses per ubahan t er sebut m elibat kan asam glukor onat yang dikonj ugasik an dengan bilir ubin, dikat alisis oleh enzym bilir ubin glukoronosilt r ansfer ase. Hat i m engandung sedikit nya dua isofor m enzym glukor onosilt r ansfer ase yang t er dapat t er ut am a pada r et ikulum endoplasm a. Reaksi konj ugasi ini ber langsung dua t ahap, m em er lukan UDP asam glukor onat sebagai donor glukoronat . Tahap pert am a ak an m em bent uk bilir ubin m onoglukor onida sebagai senyaw a ant ar a yang kem udian dikonver si m enj adi bilir ubin diglukor onida yang lar ut pada t ahap kedua.
Ekskr esi bilir ubin lar ut kedalam salur an dan kandung em pedu ber langsung dengan m ekanism e t r ansport akt if yang m elaw an gr adien konsent r asi. Dalam k eadaan fisiologis, seluruh bilirubin y ang dieksk resik an ke k andung em pedu berada dalam bent uk t er konj ugasi.
Pe m be n t u k a n u r obilin
Sej um lah ur obilinogen diabsor bsi kem bali dar i usus ke perdar ahan por t al dan dibaw a keginj al kem udian dioksidasi m enj adi ur obilin yang m em ber i w ar na kuning pada ur ine. Sebagian besar ur obilinogen ber ada pada feces ak an dioksidasi oleh bakt er i usus m em bent uk st er kobilin yang ber w ar na kuning kecoklat an.
H ipe r bilir u bin e m ia
Hiper bilir ubinem ia adalah keadaan dim ana konsent r asi bilir ubin dar ah m elebihi 1 m g/ dl. Pada k onsent rasi lebih dari 2 m g/ dl, hiperbilirubinem ia ak an m eny ebabkan gej ala ik t erik at au j aundice. I kt er ik at au j aundice adalah keadaan dim ana j ar ingan t er ut am a kulit dan skler a m at a m enj adi kuning akibat deposisi bilir ubin yang ber diffusi dar i konsent r asinya yang t inggi didalam dar ah.
Hiper bilirubinem ia dikelom pokkan dalam dua bent uk ber dasar kan penyebabnya yait u hiper bilir ubinem ia r et ensi yang disebabkan oleh pr oduksi yang berlebih dan hiperbilirubinem ia regurgit asi yang disebabkan r efluks bilir ubin kedalam dar ah kar ena adanya obst r uksi bilier .
Hiperbilirubinem ia ret ensi dapat t erj adi pada kasus- kasus haem olisis ber at dan gangguan konj ugasi. Hat i m em punyai kapasit as m engkonj ugasik an dan m engekskresikan lebih dar i 3000 m g bilir ubin per har inya sedangkan pr oduksi nor m al bilirubin hany a 300 m g perhari. Hal ini m enunj ukkan kapasit as hat i yang sangat besar dim ana bila pem ecahan hem e m eningkat , hat i m asih akan m am pu m eningkat kan konj ugasi dan ekskr esi bilir ubin lar ut . Akan t et api lisisnya er it r osit secar a m assive m isalnya pada kasus sickle cell anem ia at aupun m alar ia ak an m enyebabkan pr oduksi bilirubin lebih cepat dar i kem am puan hat i m engkonj ugasinya sehingga akan t er dapat peningkat an bilir ubin t ak lar ut didalam dar ah. Peninggian kadar bilir ubin t ak lar ut dalam dar ah t idak t er det eksi didalam ur ine sehingga disebut j uga dengan ikt er ik acholur ia.
Pada neonat us t er ut am a yang lahir prem at ur e peningkat an bilir ubin t ak lar ut t erj adi biasanya fisiologis dan sem ent ara, dikar enakan haem olisis cepat dalam pr oses penggant ian hem oglobin fet al ke hem oglobin dew asa dan j uga oleh k ar ena hepar belum m at ur, dim ana akt ivit as glukor onosilt r ansfer ase m asih r endah. Apabila peningkat an bilir ubin t ak lar ut ini m elam paui kem am puan album in m engik at kuat , bilir ubin akan ber diffusi ke basal ganglia pada ot ak dan m enyebabkan ensephalopat y t oksik yang disebut sebagai ker n ikt er us.
Beberapa k elainan peny ebab hiperbilirubinem ia ret ensi diant arany a sepert i Syndr om a Cr igler Naj j ar I yang m er upakan gangguan konj ugasi kar ena glukor onil t r ansfer ase t idak akt if, dit ur unk an secar a aut osom al r esesif, m er upakan kasus yang j ar ang, dim ana didapat i konsent r asi bilir ubin m encapai lebih dar i 20 m g/ dl.
Syndr om a Cr igler Naj j ar I I , m er upakan kasus yang lebih r ingan dar i t ipe I , kar ena ker usakan pada isofor m glukoronil t r ansfer ase I I , didapat i bilir ubin m onoglukor onida t er dapat dalam get ah em pedu.
Syndr om a Gilber t , t er j adi kar ena haem olisis ber sam a dengan penur unan upt ak e bilir ubin oleh hepat osit dan penurunan ak t iv it as enzy m k onj ugasi dan dit ur unkan secar a aut osom al dom inan.
( T1/ 2) yang panj ang m engakibat kan gej ala ikt er ik dapat ber langsung lebih lam a dan m asih dij um pai pada m asa pem ulihan.
Beberapa k elainan lain y ang m eny ebabkan hiper bilir ubinem ia r egur git asi adalah Syndr om a Dubin Johnson, dit ur unkan secar a aut osom al r esesif, t er j adi kar ena adanya defek pada sekr esi bilir ubin t er konj ugasi dan est r ogen ke sist em em pedu yang penyebab past iny a belum dik et ahui.
Syndr om a Rot or , t er j adi kar ena adanya defek pada t r anspor t anion an or ganik t er m asuk bilir ubin, dengan gam bar an hist ologi hat i nor m al, penyebab past inya j uga belum dapat diket ahui.
Hiper bilir ubinem ia t oksik adalah gangguan fungsi hat i kar ena t oksin seper t i chlor ofor m , ar sfenam in, aset am inofen, car bon t et r achlor ida, vir us, j am ur dan j uga ak ibat cirhosis. Kelainan ini sering t erj adi ber sam a dengan t erdapat nya obst ruksi. Gangguan konj ugasi m uncul besam a dengan gangguan ekskr esi bilir ubin dan m enyebabkan peningkat an kedua j enis bilirubin baik y ang larut m aupun y ang t idak larut .
Ter api phenobar bit al dapat m enginduksi proses konj ugasi dan ekskr esi bilir ubin dan m enj adi pr epar at yang m enolong pada kasus ikt er ik neonat us t api t idak pada sindrom a Cr igler naj j ar. Phot ot erapi dengan cahay a dapat m erubah bilirubin m enj adi lebih polar dan m er ubahnya m enj adi beber apa isom er yang lar ut dalam air m eskipun t am pa konj ugasi dengan asam glukor onida sehingga dapat diekskr esikan keem pedu. Kasus obst ruksi um um nya dit angani dengan t indakan bedah.
Pe m e r ik sa a n la bor a t or iu m se ba ga i pe t u n j u k dia gn ost ik
UROBI LI N OGEN BI LI RUBI N
PLASM A m g/ h a r i KLI N I S URI N E
m g/ h a r i
FESES m g/ h a
r i
URI N E
in dir e ct dir e ct
N ORM AL 0- 4 40- 280 ( - ) 0,2- 0,7 0,1- 0,4
H EPATI TI S ↓ ↓ ( + ) ↑ ↑
H EM OLI TI K ↑ ↑ ( - ) ↑↑ ↑
KESI M PULAN
1. Hem e adalah senyaw a besi por fir in, dim ana em pat cincin pir ol disat ukan oleh j em bat an m et enil. Delapan r ant ai sam ping dar i em pat cincin pir ol dapat ber upa gugus aset il, m et il, v inil dan propionil.
2. Biosint esa cincin hem e ber langsung dalam m it ok ondria dan sit osol m elalui delapan t ahapan enzym at ik
3. Gangguan dalam set iap t ahapan enzym at ik sint esa hem e m engakibat kan k elainan baw aan y ait u porfiria.
4. Kat abolism e hem e m enghasilkan senyaw a biliver din yang akan dir eduksi m enj adi bilir ubin. Zat besi pada hem e dan asam am ino dar i globin akan disim pan at au digunakan kem bali.
5. Bilirubin akan diam bil oleh sel- sel hat i, kem udian dir ubah m enj adi bent uk lar ut dan disekr esi kedalam kandung em pedu. Ker j a enzym bakt er i dalam usus t erhadap bilirubin ak an m em bent uk urobilinogen dan urobilin y ang k em udian diekskr esi dalam feces dan ur ine.
6. Kadar bilir ubin dar ah yang m eninggi disebut hiperbilirubinem ia, m enj adi peny ebab ik t erus. Kelainan ini dik elom pokkan ber dasar penyebab pr ehepat ik, hepat ik dan post hepat ik . Penguk uran k adar bilir ibin dalam darah dan ur ine sert a urobilinogen dalam urine dapat m enj adi pet unj uk diagnost ik dari k elom pok penyebab ikt er us t er sebut .
D AFTAR PUSTAKA
- Cham pe P C PhD, Har v ey R A PhD. Lippincot t ’s I llust r at ed Review s: Biochem ist r y 2nd .1994 : 257- 264
- Lehninger A, Nelson D, Cox M M. Principles of Biochem ist ry 2nd 1993 : 710- 711
- Mur r ay R K, et al. Har per ’s Biochem ist r y 25t h ed. Applet on & Lange. Am er ica 2000 : 359- 373
