PERBANDINGAN METODE SINTESIS ONE-POT SENYAWA
3-(3-BROMOFENIL)-5-(2-METOKSIFENIL)-1-FENIL-4,5-
DIHIDRO-PIRAZOL
Dini Izzaty 1, Yum Eryanti 21Mahasiswa Program S1 Kimia FMIPA Universitas Riau 2Dosen Jurusan Kimia FMIPA Universitas Riau
Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Riau Kampus Binawidya, Pekanbaru, 28293, Indonesia
dini.izzaty@student.unri.ac.id
ABSTRACT
Pyrazoline is a five-ring heterocyclic compound with three carbon atoms and two adjacent nitrogen atoms. The presence of electron-rich nitrogen atoms causes these compounds have various biological activities, such as anticancer, antitumor and antioxidant. The pyrazoline (PF-3Br-2OMe) was synthesized by a one-pot three-component reaction between 2-methoxybenzaldehyde, 3-bromoacetophenone and phenylhydrazine with strong base catalyst (NaOH). The synthesis of pyrazoline compound PF-3Br-2OMe was done by comparison of microwave irradiation method, reflux and solvent free. The structure of synthesized compound were confirmed by UV, FTIR, NMR and HRMS spectra. It was concluded that the good method for synthesis of pyrazoline PF-3Br-2OMe in the case of yield was the reflux method, with a yield of 40.51%. While the method was superior in terms of reaction time was microwave irradiation method with reaction time of 1 minute and yield of 34.83%.
Keywords : microwave irradiation, one-pot, pyrazoline, reflux, solvent free
ABSTRAK
Pirazolin merupakan senyawa heterosiklik cincin lima dengan tiga atom karbon dan dua atom nitrogen yang posisinya saling berdekatan. Adanya atom nitrogen kaya elektron menyebabkan senyawa ini memiliki aktivitas biologi yang bermacam-macam, seperti antikanker, antitumor dan antioksidan. Senyawa pirazolin (PF-3Br-2OMe) disintesis melalui reaksi one-pot tiga komponen antara 2-metoksibenzaldehid, 3-bromoasetofenon
dan fenilhidrazin dengan katalis basa kuat (NaOH). Sintesis senyawa pirazolin PF-3Br-2OMe dilakukan melalui perbandingan metode iradiasi gelombang mikro, refluk dan solvent free. Struktur senyawa yang telah disintesis diperoleh dari studi spektroskopi UV, FTIR, NMR dan HRMS. Disimpulkan bahwa metode yang baik untuk sintesis senyawa pirazolin PF-3Br-2OMe dari segi rendemen adalah metode refluk dengan rendemen sebesar 40,51%. Sedangkan metode yang lebih unggul dari segi waktu reaksi adalah metode iradiasi gelombang mikro dengan waktu reaksi selama 1 menit dan rendemen sebesar 34,83%.
Kata kunci : iradiasi gelombang mikro, one-pot, pirazolin, reflux, solvent free
PENDAHULUAN
Pirazolin merupakan senyawa
heterosiklik cincin lima dengan tiga
atom karbon dan dua atom nitrogen
yang posisinya saling berdekatan (Rahman & Siddiqui, 2010). Senyawa
heterosiklik yang mengandung atom nitrogen kaya elektron memiliki aktivitas biologi yang bermacam-macam, seperti antimikroba (Ashok et al., 2014), antikanker dan antiinflamasi (Bashir
et al., 2011), antitumor dan antimalaria
(Insuasty et al., 2013) dan antioksidan (Khalil et al., 2012). Tingginya aktivitas
biologis yang dimiliki pirazolin
menjadikan senyawa ini penting, namun ketersediaan senyawa ini di alam sangat terbatas dan sulit diperoleh melalui proses isolasi bahan alam karena akan membutuhkan waktu yang relatif lama dan pengerjaan yang rumit serta struktur yang diperoleh tidak bervariasi. Maka dari itu perlu dilakukan suatu proses sintesis turunan dari senyawa ini.
Secara umum, sintesis turunan pirazolin melibatkan reaksi dua tahap, yaitu reaksi kondensasi Claisen-Schmidt dari keton dan aldehid membentuk senyawa kalkon, kemudian senyawa kalkon disiklisasi dengan turunan hidrazin menghasilkan senyawa pirazolin. Baru-baru ini dilaporkan cara baru untuk sintesis pirazolin yaitu menggunakan reaksi tiga komponen antara keton, aldehid dan hidrazin atau turunannya secara langsung di dalam satu wadah (one-pot). Reaksi one-pot ini menawarkan beberapa keuntungan dalam hal sintesis senyawa organik yaitu efektivitas biaya, waktu reaksi yang lebih pendek, efisiensi energi dan ramah lingkungan (Patel et al., 2017).
Metode sintesis senyawa organik telah dikembangkan mulai dari metode
sederhana (konvensional) maupun metode dengan peralatan yang canggih (modern). Hal ini bertujuan untuk menghasilkan senyawa-senyawa kimia hasil sintesis yang efektif dan efisien, terutama dari segi rendemen dan waktu reaksi. Senyawa pirazolin dapat disintesis dengan cara konvensional
yaitu mengunakan metode refluk
(Hawaiz et al., 2014) atau non-konvensional dengan metode iradiasi gelombang mikro (Akhtar et al., 2017). Selain itu Rullah et al., (2012), telah melakukan sintesis senyawa pirazolin menggunakan metode solvent free (gerus), yaitu metode yang sederhana, efisien, cepat dan ramah lingkungan dibandingkan dengan metode klasik yang selama ini digunakan. Waktu yang diperlukan dalam proses sintesis pada metode ini hanya 5-15 menit, hanya menggunakan alat mortal porselen, rendemen tinggi, tanpa pemanasan dan radiasi serta tidak menggunakan pelarut berbahaya.
Dari uraian di atas, maka
pada penelitian ini dilakukan
sintesis senyawa pirazolin
PF-3Br-2OMe melalui perbandingan
antara metode iradiasi gelombang
mikro, refluk dan solvent free
menggunakan reaksi one-pot tiga
komponen antara 2-metoksibenzaldehid, 3-bromoasetofenon dan fenilhidrazin.
Dengan dilakukannya perbandingan metode sintesis ini diharapkan diperoleh senyawa pirazolin hasil sintesis yang kualitas dan kuantitasnya lebih baik serta efektif dan efisien, terutama dari segi rendemen dan waktu reaksi.
METODE PENELITIAN a. Alat dan Bahan
Adapun alat-alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah Microwave (Samsung ME109F), satu set alat destilasi, satu set alat refluk, lumpang, alu, rotary vacuum evaporator, corong pisah, pipet mikro, neraca analitik (BOECO Germany), pompa vakum (GAST), corong buchner, chamber, ultrasonik (Ney), alat penentu titik leleh Fisher John (SMP 11-Stuart), lampu UV (Camag 254 dan 366 nm), spektrofotometer UV-Visible (Genesys
10S UV-VIS v4.0022L9N175013),
HPLC (UFLC Prominance-Shimadzu LC Solution, Detektor UV SPD 20AD), spektrofotometer FTIR (FTIR Shimadzu, IR Prestige-21), spektrometer NMR (Agilent 500 MHz dengan sistem konsol DD2), spektrometer massa (Water LCT premier XE mode positif) serta alat-alat gelas yang umum digunakan di Laboratorium Kimia FMIPA-UR.
Bahan-bahan yang digunakan
dalam penelitian ini adalah 2-metoksibenzaldehid (Sigma Aldrich),
3-bromoasetofenon (Merck), natrium hidroksida (NaOH) (Merck), fenilhidrazin (Merck), etanol absolut (Merck), pelat Kromatografi Lapis Tipis
(KLT) GF254 (Merck), metanol, n-heksana, etilasetat, dan akua DM.
b. Sintesis senyawa pirazolin (PF-3Br-2OMe)
1. Sintesis senyawa pirazolin (PF-3Br-2OMe) menggunakan metode iradiasi gelombang mikro
Senyawa 2-metoksibenzaldehid (3 mmol), 3-bromoasetofenon (3 mmol), fenilhidrazin (6 mmol) dan larutan NaOH 3N (10 mL) dilarutkan dalam
pelarut etanol absolut (30 mL) di dalam Erlenmeyer. Campuran kemudian diiradiasi gelombang mikro dengan daya 180 W selama 1-2 menit. Kontrol reaksi dilakukan setiap 30 detik menggunakan KLT. Campuran reaksi yang diperoleh kemudian didiamkan selama 24 jam di dalam lemari pendingin untuk memaksimalkan terbentuknya endapan. Endapan yang terbentuk disaring
menggunakan corong buchner dan
dicuci dengan akua DM, n-heksana dan metanol dingin lalu dikeringkan pada suhu ruang. Padatan pirazolin yang tidak murni direkristalisasi dengan pelarut yang sesuai. Selanjutnya, padatan yang diperoleh diuji kemurniannya melalui uji KLT, pengukuran titik leleh dan analisis HPLC.
2. Sintesis senyawa pirazolin (PF-3Br-2OMe) menggunakan metode refluk
Senyawa 2-metoksibenzaldehid (3 mmol), 3-bromoasetofenon (3 mmol), fenilhidrazin (6 mmol) dan larutan NaOH 3N dalam etanol (10 mL) dilarutkan dalam pelarut etanol absolut (15 mL) di dalam labu refluk. Magnetic
stirrer ditambahkan ke dalam campuran
kemudian direfluk pada suhu 80oC
selama 1 jam. Kontrol reaksi dilakukan setiap 30 menit menggunakan KLT. Campuran reaksi yang diperoleh kemudian dinetralkan dengan HCl dan didiamkan selama 24 jam di dalam lemari pendingin untuk memaksimalkan terbentuknya endapan. Endapan yang terbentuk dipisahkan dari filtrat secara dekantasi kemudian disaring
menggunakan corong buchner dan
dicuci dengan akua DM, n-heksana dan metanol dingin lalu dikeringkan pada suhu ruang. Padatan pirazolin yang tidak murni direkristalisasi dengan pelarut
yang sesuai. Selanjutnya, padatan yang diperoleh diuji kemurniannya melalui uji KLT, pengukuran titik leleh dan analisis HPLC.
3. Sintesis senyawa pirazolin (PF-3Br-2OMe) menggunakan metode solvent free
Senyawa 2-metoksibenzaldehid (3 mmol), 3-bromoasetofenon (3 mmol), fenilhidrazin (6 mmol) dan NaOH sebanyak 0,2660 g digerus hingga homogen di dalam lumpang dengan bantuan alu. Kontrol reaksi dilakukan menggunakan KLT. Campuran reaksi yang diperoleh dinetralkan dengan HCl. Senyawa yang telah netral diekstraksi menggunakan corong pisah dengan pelarut etilasetat : air (1:1). Ekstrak etilasetat yang diperoleh dievaporasi dengan rotary vacuum evaporator untuk menguapkan pelarut etilasetat dan membentuk endapan. Endapan yang terbentuk disaring menggunakan corong
buchner, kemudian dicuci dengan akua
DM, n-heksana dan metanol dingin lalu dikeringkan pada suhu ruang. Padatan pirazolin yang tidak murni direkristalisasi dengan pelarut yang sesuai. Selanjutnya, padatan yang diperoleh diuji kemurniannya melalui uji KLT, pengukuran titik leleh dan analisis HPLC.
c. Karakterisasi Senyawa
Senyawa hasil sintesis yang telah murni selanjutnya dikarakterisasi strukturnya melalui analisis spektroskopi UV, FTIR yang dilakukan di Jurusan Kimia FMIPA Universitas Riau. Analisis spektroskopi NMR dilakukan di Institut Teknologi Bandung, dan analisis spektroskopi Massa dilakukan di Universitas Padjajaran.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Senyawa pirazolin PF-3Br-2OMe didapatkan melalui reaksi one-pot tiga komponen antara 3-bromoasetofenon, 2-metoksibenzaldehid dan fenilhidrazin menggunakan katalis NaOH 3N dan pelarut etanol absolut dengan perbandingan metode iradiasi gelombang mikro, refluk dan solvent free. Senyawa pirazolin yang diperoleh berupa kristal berbentuk jarum dan bewarna kuning dengan range titik leleh sebesar
110-111oC. Rendemen senyawa pirazolin
yang diperoleh dari metode iradiasi gelombang mikro, refluk dan solvent
free dapat dilihat pada tabel 1.
Hasil karakterisasi menunjukkan pada spektrum UV terdapat serapan maksimum pada panjang gelombang 210, 255 dan 370 nm. Serapan pada panjang gelombang 210 nm
menunjukkan transisi elektronik π→π*
dari cincin fenil yang terikat pada atom N dari cincin pirazolin, serapan pada panjang gelombang 255 nm
menunjukkan transisi elektronik π→π*
dari cincin fenil yang tersubstitusi
o-metoksi dan serapan pada panjang
gelombang 370 nm menunjukkan transisi elektronik π→π* dari cincin fenil yang tersubstitusi m-bromo.
Spektrum FTIR menunjukkan terdapat serapan pada bilangan gelombang (cm-1) 3003 (C-H Aromatik), 2964 (C-H Alifatik), 1598 (C=N), 1389 (C-N), 1236 (C-O) dan 739 (C-Br).
Spectrum 1H-NMR menunjukkan jumlah
proton yang sesuai dengan jumlah proton dari struktur yang diharapkan. Selain itu muncul puncak yang khas dengan sistem ABX dari cincin pirazolin yaitu proton Ha, Hb dan Hx. Proton Ha muncul pada δ 2,99 ppm dengan signal doublet of
doublets. Proton ini memiliki kopling
geminal dengan proton Hb dan kopling
vicinal dengan proton Hx (Jab = 17,1 Hz
dan Jax = 6,6 Hz). Proton Hb muncul pada δ 3,83 ppm dengan signal doublet
of doublets. Proton ini memiliki kopling
geminal dengan proton Ha dan kopling
vicinal dengan proton Hx (Jba = 17,1 Hz
dan Jbx = 12,4 Hz). Proton Ha dan Hb berada pada atom karbon yang sama, tetapi memiliki pergeseran kimia yang berbeda. Proton Ha berada di daerah
upfield dibandingkan Hb karena proton
Ha lebih terlindungi (shielding)
dibandingkan Hb (deshilding). Hal ini
dikarenakan, proton Ha memiliki posisi ekuitorial sedangkan proton Hb memiliki posisi aksial pada cincin pirazolin, sehingga secara ruang interaksi proton
Hb dengan dua atom nitrogen pada
cincin pirazolin lebih besar. Proton Hx muncul pada δ 5,64 ppm dengan signal
doublet of doublets. Proton ini memiliki
kopling vicinal dengan proton Ha dan Hb (Jxa = 6,6 Hz dan Jxb = 12,4 Hz). Proton
Hx berada didaerah downfield
dibandingkan Ha dan Hx karena
interaksinya yang lebih besar terhadap ikatan N-N yang hanya bejarak 2 ikatan.
Tabel 1. Hasil sintesis senyawa PF-3Br-2OMe melalui perbandingan metode iradiasi gelombang mikro, refluk dan solvent free
Senyawa PF-3Br-2OMe Metode Sintesis Waktu Reaksi Katalis Remdemen (%) N N Br H3CO Iradiasi Gelombang Mikro 1 Menit NaOH 3N 10 mL 34,83 Refluk 1 Jam NaOH (EtOH) 3N 10 mL 40,51 Solvent free 10-15 Menit NaOH (0,2660 g) 8,02
Spektrum 13C-NMR untuk senyawa
PF-3Br-2OMe juga menunjukkan puncak yang khas untuk senyawa pirazolin. Pergeseran kimia 145,8 ppm menunjukkan puncak dari karbon C=N, kemudian pada pergeseran kimia 41,8 ppm dan 58,7 ppm masing-masing menunjukkan puncak karbon alifatik dari karbon C-4 dan C-5. Pada pergeseran kimia 156 ppm menunjukkan puncak dari karbon yang terikat pada metoksi (C-O). Pada pergeseran kimia 122,7 ppm menunjukkan puncak dari karbon aromatik yang terikat pada halogen
berupa bromo (C-Br) dan pada pergeseran kimia 55,5 ppm menunjukkan puncak dari karbon -OCH3.
Spektrum HRMS dari senyawa pirazolin PF-3Br-2OMe menunjukan puncak ion molekul teramati sebagai
[M+H]+ dengan m/z 407,0741 dengan
kelimpahan 100%. Dari spektrum UV, FTIR, NMR dan HRMS maka disimpulkan struktur dari senyawa pirazolin PF-3Br-2OMe hasil sintesis sesuai dengan struktur yang diharapkan.
UCAPAN TERIMA KASIH
Penulis mengucapkan terima kasih kepada Laboratorium Kimia Organik Sintesis, Laboratorium Kimia Organik Bahan Alam dan Laboratorium HPLC FMIPA Universitas Riau serta Laboratorium Kimia Organik Bahan Alam FMIPA ITB dan UNPAD.
DAFTAR PUSTAKA
Akhtar, W., Khan, M. F., Verma, G., Shaquiquzzaman, M., Akhter, M., Marella, A., Parmar, S., Khatoon, R.. & Alam, M. M. 2017. Coumarin-pyrazoline derivatives: Their one-pot microwave assisted synthesis and antimalarial activity.
Journal of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, 3(1): 5-9.
Ashok, D., Ganesh, A., Ravi, S., Lakshmi, B. V., & Ramesh, B. 2014. One-pot multicomponent synthesis of 3’,5-Diaryl-1-
phenyl-3,4-dihydro-1’H,2H-3,4-bypyrazoles and their antimicrobial activity. Russian
Journal of General Chemistry,
84(11): 2248-2256.
Bashir, R., Ovais, S., Yaseen, S., Hamid, H., Alam, M. S., Samim, M., Singh, S. & Javed, K., 2011. Synthesis of some new
1,3,5-trisubstituted pyrazolines bearing benzene sulfonamide as
anticancer and
anti-inflamantory agents. Bioorganic
& Medicinal Chemistry Letteres, 21: 4301-4305.
Hawaiz, F. E., Hussein, A. J & Samad, M. K. 2014. One-pot three component synthesis of some new azo-pyrazoline derivatives.
European Journal of Chemistry,
5(2): 233-236.
Insuasty, B., Ramirez, J., Becerra, D., Echeverry, C., Quiroga, J., Abonia, R., Robledo, S.M., Velez, I.D., Upegui, Y., Munoz, J.A., Ospina, V., Nugueras, M. & Cobo, J. 2015. An efficient synthesis of new caffeine-based chalcones, pyrazolines and pyrazolo[3,4-b][1,4]diazepines as potential antimalarial, antitrypanosomal and antileishmanial agents.
European Journal of Medicinal Chemistry, 93: 401-413.
Khalil, N. A., Ahmed, E.M., El-Nassan, H.B., Ahmed, O.K. & Al-Abd, A.M. 2012. Synthesis and biological evaluation of novel pyrazoline derivatives as anti-inflammatory and antioxidant agents. Archives of Pharmacal
Research, 35(6): 995-1002.
Patel, G. K., Misra, N. M., Vekariya, R. H. & Shettigar, R. R. 2017. One-pot multicomponent synthesis in aqueous medium of 1,4-dihydropirano[2,3-c]-5-carbonitrile and derivatives using a green and reusable
nano-SiO2 catalyst from
agricultural waste. Research
Chemical Intermediete.
Rahman, M.A. & Siddiqui, A.A. 2010.
Pyrazoline derivatives: A
worthy insight into the recent advances and potential
pharmacological activities.
International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research, 2(3): 165-175.
Rullah, K., Hasti, S., Hariani, D., Utama, P.B., Teruna, H.Y., Zamri, A. 2012. Sintesis dan uji
antiinflamasi senyawa (R)-3 -(4-florofenil)-1-fenil-5-(tiofen-2-il)-4,5-dihidro-1H-pyrazol serta pengaruhnya terhadap
kerusakan lambung. Jurnal
Penelitian Farmasi Indonesia,
1(1) : 17–23.
