Studi Biofarmasetik Obat yang melalui Pa

(1)

Studi Biofarmasetik

Obat yang melalui Paru

Aerosol

oleh

Dewa Ayu Swastini

Anatomi dan Fisiologi

Saluran nafas

The respiratory system is made up of

the organs involved in breathing and

consists of the:

• nose

• pharynx

• larynx

• trachea

• bronchi

• lungs

The upper respiratory tract includes the: • nose

• nasal cavity • ethmoidal air cells • frontal sinuses • maxillary sinus • larynx

• trachea

The lower respiratory tract includes the: • lungs

• bronchi • alveoli

Diantara Trakea dan Sacus alveolaris

terdapat 23 cabang yang terbagi :

¾16 percabangan I (Daerah konduksi) • Menyalurkan udara dari dan ke lingkungan

luar

• Bronkus, Bronkiolus dan Bronkiolus Terminalis

¾17 percabangan II (Daerah transisi) • Zona peralihan dan zona respirasi tempat

terjadinya pertukaran gas

(2)

DAERAH KONDUKSI

Hidung

• jalan masuk : epitel tebal, berlapis, mengandung kelenjar sebaseus dan bulu yang keras

• pusat hidung : epitel menyerupai kanal bertumpuk, silia dan sel gobet

• Fungsi hidung : - respirasi

- menjaga proses kelembabapan

- penyaringan partikel (bulu dan epitel rambut getar, mukosa)

- mekanisme pertahanan : kecepatan 7 mm/dtk (bersin, membuang ingus atau penelaan)

•Faring(persimpangan antara jalan pernafasan dan makanan)

- nasofaring - orofaring - laringofaring

•Trakea(cincin tulang rawan)dipisahkan oleh karina menjadi dua bronkus (kanan dan kiri) •Bronkustertutup sel epitel yang terdiri atas :

lapisan mukosa, silia, cairan pembasah cilia, sel silia, sel basal dan membran

Silia

• Fungsi : pertahanan (getah bronkus

dan cairan aveolar)

• pergerakan terjadi dari depan ke

belakang

• perpindahan dari belakang menuju

ke depan secara spiral searah jarum

jam

( proses clearence)

Getah bronkus

• Sumber : kelenjar bronkus (trakea dan bronkus besar)

• Komposisi : setiap 100 g terdiri atas 94,79% air dan 1,13% kadar abu

• DNA 0,028%, glusida 0,951%, protein 1%, lpida 0,840% bagian bukan air 5%

• Jika ditambahkan 2 bag air sulung ke 1 bag dahak terbagi atas 3 fase :

– Fase atas (busa) trediri atas surfaktan lipid dan lesitin dipalmitat

– fase air terdiri atas protein, komponen darah, uraian musin (amilase), enzim (lisosom, protease dan enzim bakteri) – Fase berbentuk gel struktur berbentuk serabut(fibril)

DAERAH TRANSISI

• Bronkiolus Respiratorius

• Duktus Alveolari

• Alveoli

Sel penutup tipe I dan tipe II (

surfaktan)

(3)

surfaktan

• Merupakan lap penyelubung alveoli • Komp : dipalmitat, kolesterol, trigliserida

dan asam lemak bebas

• menurunkan tegangan permukaan alveoli • Keadaan patologi ↓surfaktan :

membran hyalin (utama) emboli, edema paru perokok

AEROSOL

• Dispersi butiran cairan yang sangat

halus didalam udara dan berdiameter

rata- rata 5

µ

m

• Terdiri atas dua fase :

– fase pendispersi (fase penyebar) campuran udara dan gas

– fase terdispersi (fase yang tersebar) larutan dalam air

AEROSOL

• Tipe aerosol :

1. Aerosol monodispersi partikel sangat halus, diameter 1 um, stabil, efek sistemik segera, alat penyemprot klinis 2. Aerosol polidispersi partikel besar dan

beragan, kurang stabil, penembusan dan penyerapan pada sal nafas atas, bahan pendorong gas

Forms of Drug Inhalation

• Smoke: of burnt reeds, plants or

minerals.

• Powder for snuffing or insufflation.

• Liquids, inhaled by Dropper, Sprayer,

Atomizer or Nebulizer.

• Vapours inhaled by Inhalers,

Vaporizers or Humidifier.

• Gases, Therapeutic or anaesthetic

(14)

DI INDONESIA

• METERED-DOSE INHALER (MDI) bahan aktif (Obat), propellan CFC bertekanan rendah, pelarut dan/atau surfaktan

MDI dengan ‘Spacer’ atau ‘Holding Chamber’mengurangi pengendapan di orofarinks dan meningkatkan

penghantaran obat ke paru-paru

INHALER SERBUK KERING HALUS

• Alat RotahalerÒ (obat dalam

bentuk kapsul)

• TurbohalerÒ dan DiskhalerÒ

(obat dalam blister)

LARUTAN PERNAFASAN

(NEBULIZER)

• Rumah sakit/ klinik

(4)

turbohaler rotahaler

diskaler

Lung surfactant Care of Premature infants

Diethyl carbamazine, Chloroquine Cromolyn sodium Immunologic agents

Anthrax vaccine Anti influenza vaccine Vaccination

Nitrous oxide gas, Halogenated Hydrocarbons (Halothane, Isoflurane, Enflurane, Sevoflurane, Desflurane) General anaesthesia

Lidocaine Local anaesthesia

Amyl nitrite Control of Hydrogen sulphide

toxicity

Insulin powder Control of Diabetes mellitus

Hyperbaric oxygen Neurolgical and Metabolic diseases

Tobramycin Antimicrobials and Antivirals

Nitric oxide gas Control of acute pain crisis

Glucocosticoids Prevention and Control of Burn

Shock

Ephedrine, Epinephrine, Isoprenaline, Turbutaline

Prostaglandine, Sabutamol, Methoxyphes amine

Cortisone acetate, Hydrocortisone, Dexamethasone Beclomethasone Bronchodilators

Adrenaline, Ephedrene, Phenylephrine Nasal vasoconstrictors

Medicaments for Inhalation Therapy Indications

Tahap Perjalanan Aerosol

• Transit/penghirupan

• Penangkapan/depo

(5)

Transit/Penghirupan

1. Ukuran Partikel

• Penyebaranannya tergantung ukuran

partikel

• Partikel dengan koefisien difusi dan

gravitasi rendah dapat menembus

bag paru lbh dalam

• Tergantung juga pada mekanisme

difusi udara inspirasi dan ekspresi

Transit/Penghirupan

2. Pernafasan dan Laju aliran udara

• Perjalanan nafas normal 12-15

daur/menit, volume inspirasi

danekspirasi 500 ml

• ↑

laju inspirasi partikel ukuran besar

ikut ke daerah transisi

• ↓

laju inspirasi,

↑

waktu tinggal

partikel,

↑

retensi aerosol

Transit/Penghirupan

3. Aliran gas (Laminer atau Turbulen) • Aliran laminer (HK Poisseuille) :

• Jika ukuran tabung tetap maka laju pengaliran berbading lurus dengan kekentalan

Transit/Penghirupan

Aliran Turbulens

• Melewati saluran yang berkelok • Bilangan Reynols :

• Re>2000 (aliran turbulens)

• Pada respirasi tenang (v=0,33

l/detik) Re<2000

• Respirasi sedang atau kuat,

Re>2000

(6)

Transit/Penghirupan

4. Kelembapan

• Paru bagian dalam (kand. air

44g/m

3

₎

• Aerosol kejenuhannya 34g/m

3

• Pertumbuhan partikel sebagai fungsi

dari kelembaban

• Perubahan ukuran partikel

tergantung kelarutan (> kelarutan,

ukuran partikel >)

Transit/Penghirupan

5. Suhu

• Partikel bergerak suhu↑ke suhu↓ • Gerakan berbanding lurus dengan

perubahan suhu dan diameter partikel 6. Tekanan

• Selama inspirasi tek paru turun 60-100 mmHg dibawah tek atmosfer

• Pemakaian tek positif pada aerosol ↑ perbedaan tek hingga 4-22 mmHg

Penahan atau Depo

Cara Penahanan :

• 1. Tumbukan karena kelembaban

• Terjadi pada permukaan hidung, pharyng dan trakea-bronkus

• Tumbukan tidak tejadi dialveoli

2. Pengendapan karena gravitasi

• akhir bronkus ( laju pengaliran rendah) • Lebih besar jika debit inspirasi dan

ekspirasi = 0

3. Difusi (gerakan brown)

• Timbul akibat tumbukan molekul gas

dan partikel yang tersuspensi dalam

udara

• Pada bronchiolus terminalis dan

alveoli

• Ukuran partikel sub mikron

(0,002-0,5

µ

m)

Faktor yang mempengaruhi penahan /

depo

1. Anatomi dan fisiologi sal nafas

(7)

1. Anatomi dan fisiologi

• Hambatan dan laju aliran udara berkurang • Kecepatan aliran udara besar pada daerah

konduksi, penahanan oleh tumbukan karena kelembaban

• Semakin ke dalam kecepatan alir udara semakin kecil atau = 0, maka penahanan terjadi karena gravitasi atau gerak brown • Fisiologi ?????

2. Faktor Fisika Kimia

a. Ukuran partikel

2. Faktor Fisika Kimia

b. Muatan partikel

• Partikel yang bersifat bipolar meneingkatkan terjadinya koagulasi sehingga meningkatkan depo (belum terbukti)

c. Bobot jenis • Lihat persamaan 2

• Manakah yang laju penahanannya lebih besar partikel A (d=0,5 µm, bj= 10 g/cm3

atau d=2 ,bj= 1g/cm2)

Penahanan dan

pembersihan

• Partikel tertahan dipermukaan tempat depo

• Aktivitas tergantung laju pelarutan dan difusi

• Pembersihan dilakukan oleh mukosilia (100 jam)

• Tergantung sistem aerosol :

- Larut dlm cairan biologis (penyerapan oleh mukosa sal nafas)

- Tidak larut cairan biologis (partikel tersimpan dalam sal nafas bag bawah)

Penyerapan

• 1. Hidung

• Luas penyerapan 80 cm

2,

_penyerapan

terkecil dari seluruh sal pernafasan

bag atas

• Zat yang diserap cepat (sulfur

anorganik, amoniak)

• Zat yang diserap lambat (histamin,

nikotin, efedrin dll)

2. Mulut

• Luas permukaan penyerapan mulut

dan pharing 75 cm

2

• Sebagian dapat tertelan (masuk sal

cerna)

• Sebagian terserap melalui bukal

• Diserap dengan baik (nitrogliserin,

tetosteron, alkaloid)

(8)

3. Trakea

• Air / normal salin tidak terserap ditrakea • Bahan larut lemak tidak terserap (barbital,

tiopental, striknin)

• Aerosol suksinilkolin efek lebih lambay tapi lebih lama dibandingkan dengan iv • Penisilin dengan penetesan menghasilkan

kadar dalam darah 2x lebih lama dari im

4. Penyerapan di Bronkus

• Penelitian sulit (pemisahan daerah yang diteliti sulit dan adanya percabangan) • Otot polos bronkus sangat peka thd

senyawa iritan (aktivitas lokal) • Reseptorαpada pembuluh darah

(vasokontriksi dan dekongesti mukosa bronkus)

• Reseptorβpada otot bronkus (relaksasi otot bronkus)

5. Penyerapan di Alveoler

• Permukaan luas dan penuh kapiler (pertimbangkan efek sistemik) • Mekanisme

perlintasan tidak dapat ditetapkan dengan pasti

6. Penyerapan di Saluran

Cerna

• Untuk partikel yang terhenti

dipermukaan hidung/mulut

• Senyawa antara lain (isoprotenolol

atau kromoglikat)

(9)

Evaluasi Ketersediaan

Hayati

• Tergantung dari efek yang diinginkan • Untuk efek sistemik dapat diperkirakan

aktivitas farmakologi atau terapetik • Untuk efek lokal (tidak bisa, karena

sangat tergantung ukuran partikelnya) • Evaluasi yang dilakukanevaluasi

ketersediaan hayati relatif

• Membandingkan berbagai formulasi

Tahap-tahap Evaluasi

1. Pemilihan tempat aksi (efek yang

diinginkan)

• Aksi setempat/lokal atau Sistemik

• Tergantung pada sifat zat aktif

(stabilitas fisiko-kimia, laju

penyerapan, metabolisme dll)

• diameter ukuran partikel

2. Pembuatan aerosol

• Pemilihan bahan dan alat yang

sesuai untuk pembuatan sediaan

(diameter partikel, higroskopisitas)

• Sesuai dengan cara pemberian

(tergantung tujuan : bukal, nasal,

masker wajah dll)

• Pengujian dengan studi in vitro

Pengujian dengan studi in vitro

• Jaringan organ terpisah:

Sel paru terpisah, hancuran jaringan,

cincin trakea, paru terpisah, getah

bronkus, surfaktan aveoler dll

• Model in vitro tiruan

Saluran cerna dari bahan plastik,

trakea dan bronkus tiruan, labu

berpalung

3. Studi in Vivo

• Dengan mengunakan hewan

penelitian (anjing, kelinci)

• Dipasangkan pipa khusus ke

berbagai tempat saluran nafas untuk

mengamati reaksi yang terjadi

• Dikonversikan ke dosis manusia

(hati-hati)

4. Evaluasi pada subjek

manusia

• Keadaan pemberian dan penghirupan

partikel harus tepat

• Ritme pernafasan diatur

• Kedua hal diatas berhubungan

dengan jumlah aerosol yang dihirup

dan jumlah zat aktif yang diserap

• Perkiraan jumlah aerosol yang

(10)

Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup

1. Penaksiran :

C= p/V

C: konsentrasi/menit

P : vol larutan pendispersi V : debit udara

2. secara kimia (barbotage)

Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup

Evaluasi biofarmasetik :

• Pengukuran konsentrasi zat aktif dalam aerosol, dalam udar ekspirasi, dan yang tertahan

• Studi radiologi

• Evaluasi kadar obat dalam darah/efek farmakologi

• Evaluasi sifat alir getah bronkus • Model kompartemen (satu