IMUNOLOGI DASAR DAN KLINIK

(1)

(2)

PENDAHULUAN

Imunitas (tingkat kemampuan proteksi terhadap infeksi)

BARRIERS

Natural Killer cells

Inflammation

If barriers

penetrated

If innate immunity

insufficient

(3)

• _Imunitas

• _{Resistensi tubuh terhadap penyakit terutama}

penyakit infeksi

• _{Sistem imun}

• _{Sistem yg terdiri dari sel, jaringan dan molekul yg}

memediasi resistensi tubuh terhadap infeksi

• _{Respon Imun}

• _{Reaksi terkoordinasi dari berbagai komponen}

(4)

SISTEM IMUN (SI)

• _{SI =}

_{Host Defense Mechanism}

• _{SI terdiri dari :}

• _{SI non spesifik / innate / natural / native}

(5)

Gambar 1. Sistem Imun (Karnen, 2006)

SISTEM IMUN

NON SPESIFIK SPESIFIK

FISIK LARUT SELULER HUMORAL SELULER

• Kulit

• Selaput lendir • Silia

• Batuk • Bersin

Biokimia

• Lisozim (keringat) • Sekresi sebaseus • Asam lambung • Laktoferin

(6)

SI Non Spesifik dan Spesifik

SI Non Spesifik (SI-NS)

• _{Proteksi terhadap infeksi lini terdepan}

SI Spesifik (SI-S)

(7)

(8)

• _{Innate Immunity}__{pertahanan lini terdepan}

• _{Menghalangi masuknya mikroba (barier epitel)}

• _{Mengeliminasi mikroba (sel fagosit, sel NK & sistem}

komplemen)

(9)

Tabel 1. Perbedaan sifat-sifat SI non spesifik dan spesifik (Karnen, 2006)

Nonspesifik

Nonspesifik SpesifikSpesifik Resistensi

Resistensi Tidak berubah oleh infeksiTidak berubah oleh infeksi Membaik oleh infeksi Membaik oleh infeksi berulang (memori)

berulang (memori)

Spesifisitas

Spesifisitas Umumnya efektif terhadap Umumnya efektif terhadap semua mikroba

semua mikroba

Spesifik untuk mikroba yg

sudah mensensitasi

sebelumnya

Sel yang penting

Sel yang penting FagositFagosit Sel NK

Molekul yang penting

Molekul yang penting LisozimLisozim Komplemen

Komplemen

Protein fase akut

(10)

SI Spesifik

Ada 2 tipe :

• _{Humoral Immunity}

(11)

Tipe dari SI spesifik (adaptive immunity)

(12)

• _{Pada humoral immunity : sel B membentuk antibodi}



eliminasi mikroba ekstraseluler

• _Pada

_{cell-mediated immunity}

_{: sel T mengaktifkan}

makrofag untuk memfagositosis sel terinfeksi

(13)

• _Pada

_{humoral immunity}

_:

• _{Limfosit B memproduksi antibodi yg}

mengeliminasi mikroba ekstraseluler

• _Pada

_{cell mediated immunity}

_:

• _{Limfosit T mengaktivasi makrofag untuk}

(14)

Molecular / Humoral Immunology

• SI-Non Spesifik

• _Komplemen

• _{C-reaktif protein}

• _Interferon

• _{Molekul adhesi}

• SI-Spesifik

• _Antibodi

(15)

KOMPLEMEN

Merupakan protein dalam sirkulasi yang

(16)

Tahapan dini dari aktivasi sistem komplemen

(Abbas AK, 2005)

AKTIVASI KOMPLEMEN

Tahapan aktivasi pada jalur alternatif, classical, lectin adalah mirip,

(17)

(18)

A. C3b atau C4b mengikat mikroba (opsonisasi) dan mempresentasikan pada sel fagosit melalui reseptor

complemen tipe 1 (CR1)  fagositosis mikroba intraseluler. C3b juga mengikat mikroba dan mempresentasikan pd sel fagosit melalui reseptor complemen tipe 3 (integrin)

B. Membrane Attack Complex (MAC) melubangi membran sel

 osmotic lysis daripada sel

C. Dilaporkan peptide kecil-kecil (C5a, C3a & C4a) selama aktivasi complemen  berikatan pd reseptor neutrofil 

(19)

C-Reaktif Protein

• _{Merupakan protein fase akut}

• _Kadar

_

_{dlm darah pd infeksi akut}

• _{Mengikat molekul fosforilkolin pd mikroba}

_

melapisi mikroba



difagositosis oleh makrofag

• _{Dengan bantuan komplemen menyerang bakteri}

(20)

Interferon

• _{Merupakan glikoprotein yg diproduksi}

makrofag aktif,

natural killer cell

dan sel tubuh

berinti

• _{Anti virus}

• _{menginduksi sel-sel sekitar sel yg terinfeksi virus}



resisten

(21)

Tipe Interferon :

• Tipe I

• _IFN-

_

_{disekresi makrofag & leukosit}

• _IFN-

_

_{disekresi fibroblas}

• Tipe II

(22)

Molekul Adhesi (MA)

.

Diproduksi oleh sel endotel vaskuler

• _{MA yg terpenting : integrins}

• _{MA yg lain : P-selectin, L-selectin, E-selectin,}

ICAM-1, VCAM

• _{MA memfasilitasi migrasi sel inflamasi dari}

(23)

(24)

• _{Pada lokasi infeksi (}_{site of infection}_{) makrofag yg telah}

memfagositosis mikroba mengeluarkan sitokin (TNF dan IL-1) 

mengaktivasi sel endotel venule terdekat  memproduksi selectins, ligans untuk integrins dan chemokins.

• _{Selectins menarik neutrofil yg rolling untuk menempel pd}

(25)

• _{Pengenalan antigen (mikroba) terhadap limfosit-B naive, dan dgn pengaruh sel T}

helper; aktivasi sel B  ekspansi klonal  diferensiasi  antibody secreting cells

• Sebagian sel B aktif membentuk antibodi, sebagian lagi sebagai sel memori Tahapan respon imun humoral (Abbas AK, 2005)

(26)

Pembentukan Antibodi

• _{Antigen merangsang sel B; berdiferensiasi menjadi}

IgM

antibody secreting cells

• _{Dibawah pengaruh CD40L (CD40 Ligan) & sitokin :}

sebagian berdiferensiasi membentuk berbagai

(27)

(28)

Respon Imun

Aktifasi

naïve B cells

oleh antigen & signal lainnya



proliferasi menjadi

antigen specific cells (clonal

(29)

Gambaran respon antibodi primer dan sekunder (Abbas AK, 2005)

1. Antigen sama

• _{Pada respon primer : Naïve}

B cells pd kelenjar limfe perifer teraktivasi,

berproliferasi dan

berdiferensiasi menjadi

antibody secreting cells & memory cells, sebagian kembali ke sumsum tulang

• _{Pd respon sekunder :}

(30)

Spesificity and memory pada imunitas spesifik (respon primer dan sekunder) (Abbas AK, 2005)

2. Antigen berbeda

• _{Antigen X & Y memicu}

pembentukan antibodi yang berbeda

(spesifik).

• _{Respon sekunder thd}

antigen X lebih cepat dan kuat daripada respon primer

(31)

CELLULAR IMMUNOLOGY

• SI-Non Spesifik

• Epithelial barriers

Peranan epitel pada SI non spesifik (Abbas AK, 2005)

• _{Sel epithel :}

• _{memblok masuknya mikroba}

(physical barrier), juga

• _{membentuk substansi}

antimikrobial

• _{menjadi tempat limfosit untuk}

(32)

• Phagocytes :

• Neutrophils & monocytes / macrophages

(33)

• _{Mononuclear fagosit berasal dari precursor di}

sumsum tulang.

• _{Dalam sirkulasi disebut monocyte, di dalam}

jaringan disebut makrofag yg dapat diaktivasi oleh

mikroba.

• _{Dapat berdiferensiasi menjadi bentuk khusus yg}

(34)

• Natural Killer Cells (NK Cell)

Peranan NK cell (Abbas AK, 2005)

A. NK-cell memfagositosis sel

pejamu yg terinfeksi

(intracellular microbes / host

cells infected)  eliminasi sumber infeksi

B. NK-cell merespons IL-12 yg dikeluarkan makrofag

& mensekresi IFN-_ yg

akan mengaktivasi makrofag untuk membunuh

(35)

• Kolaborasi Phagocytes, NK cell, cytokines pd inflamasi

Sitokin pada SI Non Spesifik (Abbas AK, 2005)

Makrofag memberi respon thd sitokin yg dihasilkan mikroba yang

(36)

• SI-Spesifik

• Limfosit T

• Tahapan aktivasi limfosit T

Tahapan aktivasi limfosit T (Abbas AK, 2005)

Naïve T cells mengenali

MHC-associated peptide antigens yg diekspresikan APCs.

T cells merespon dgn membentuk sitokin (IL-2 dan expressing

receptors utk sitokin tsb) dan bekerja secara autocrine pathway

 sel proliferasi   clonal sel T

sebagian berdiferensiasi mjd

(37)

• Peran TH-1, TH-2 subset CD4 (limfosit T helper)

(Abbas AK, 2005)

A. TH1 cells memproduksi cytokine IFN- yg

mengaktivasi makrofag utk memfagositosis mikroba & menstimulasi pembentukan antibodi yg akan memacu fagositosis & opsonisasi B. TH2 cells spesifik utk

mikrobial atau non mikrobial protein antigen memproduksi sitokin (IL-4) yg menstimulasi produksi IgE,

(38)

• _{Induksi & fase efektor dari}_{cell mediated immunity}

(Abbas AK, 2005)

• _{Respon induksi : CD4+ T cells &}

CD8+ T cells mengenali peptide yg berasal dari protein antigen &

diprsentasikan APC di organ limfoid perifer. Limfosit T berproliferasi & berdiferensiasi  efektor cell & masuk ke sirkulasi.

• _{Migrasi dari effektor T cells &}

leukosit lain ke tempat antigen.

• _{Effektor T cell dan leukosit lainnya}

(39)

REAKSI HIPERSENSITIVITAS

= Exessive

= aberrant immune responses

• _{Merupakan respon yg berlebih / patologik yg dpt}

menimbulkan kerusakan jaringan (tissue injury)

• _{Reaksi hipersensitivity terhadap :} • _{Antigen asing}

(40)

PEMBAGIAN REAKSI HIPERSENSITIVITAS (Gell & Coombs)

1. Tipe I (Immediate hypersensitivity)

(41)

(42)

• _{Antigen / alergen menembus mukosa, ditangkap oleh APC} • _Dipecah__{peptide dan berikatan dgn MHC-II}_ _complex

peptide-MHCII

• _{Dipresentasikan pd sel TH2}__{dilepas sitokin (IL-4 & IL-13)}

 proliferasi sel B  sekresi IgE.

IgE berikatan pd mast cell melalui Fc_E receptors (Fc_ERI) 

sensitivitas

• _{Paparan ulang antigen yg sama}__{cross links}_ __Ca2+ influx  degranulasi mast cell

• _{Mediator release :}

• _{pre-formed (histamin, protease)}

• _{Newly synthesized / lipid-derived mediators}

(43)

2. Tipe II (Antibody Mediated Disease)

(44)

3. Tipe III (immune complex-mediated disease)

(45)

4. Tipe IV (T-cell mediated disease)

(46)

DEFISIENSI IMUN

Defek pd pematangan & fungsi sistem imun

 kerentanan thd infeksi

 insiden keganasan

Kecurigaan pd defisiensi imun di klinik bila dijumpai tanda-tanda:

 kerentanan thd infeksi

• Infeksi rekuren

• Infeksi kronik

• Infeksi oportunistik

• Respon buruk thd terapi antibiotik

• Diare kronik

(47)

Gangguan fungsi sistem imun yang umum :

Gangguan fungsi sistem imun

Gangguan fungsi sistem imun Penyakit yang menyertaiPenyakit yang menyertai

Defisiensi

Sel B

Sel B Infeksi bakteri rekuren seperti otitis media, Infeksi bakteri rekuren seperti otitis media,

pneumonia rekuren

Sel T

Sel T Kerentanan meningkat thd virus, jamur dan Kerentanan meningkat thd virus, jamur dan

protozoa

Fagosit

Fagosit Infeksi sistemik oleh bakteri yg dalam keadaan Infeksi sistemik oleh bakteri yg dalam keadaan

biasa mempunyai virulensi rendah, infeksi

bakteri piogenik

Komplemen

Komplemen Infeksi bakteri, autoimunitasInfeksi bakteri, autoimunitas

Fungsi yang berlebihan

Sel B

Sel B Gamopati monoklonalGamopati monoklonal

Sel T

Sel T Kelebihan sel Ts yg menimbulkan infeksi dan Kelebihan sel Ts yg menimbulkan infeksi dan

penyakit limfoproliferatif

Fagosit

Fagosit Hipersensitivitas beberapa penyakit autoimunHipersensitivitas beberapa penyakit autoimun

Komplemen

Komplemen Edem angioneurotik akibat tidak adanya Edem angioneurotik akibat tidak adanya

inhibitor esterase CI

(48)

Pembagian defisiensi sistem imun

Tabel Pembagian defisiensi sistem imun (Karmen, 2006)

Defisiensi imun nonspesifik

A.

A. Defisiensi komplemenDefisiensi komplemen

1.

1. KongenitalKongenital

2.

2. FisiologikFisiologik

3.

3. DidapatDidapat

B.

B. Defisiensi interferon dan lisozimDefisiensi interferon dan lisozim

1.

2.

2. DidapatDidapat

C.

C. Defisiensi sel NKDefisiensi sel NK

1.

2.

2. DidapatDidapat

D.

D. Defisiensi sistem fagositDefisiensi sistem fagosit

1.

1. KuantitatifKuantitatif

2.

(49)

Pembagian defisiensi sistem imun (lanjutan)

Tabel Pembagian defisiensi sistem imun (Karmen, 2006)

Defisiensi imun spesifik

A.

A. Defisiensi imun kongenital atau primerDefisiensi imun kongenital atau primer

1.

1. Sel BSel B

2.

2. Sel TSel T

3.

3. Kombinasi sel B dan sel T yg beratKombinasi sel B dan sel T yg berat

B.

B. Defisiensi imun fisiologikDefisiensi imun fisiologik

1.

1. KehamilanKehamilan

2.

2. Usia tahun pertamaUsia tahun pertama

3.

3. Usia lanjutUsia lanjut

C.

C. Defisiensi didapat atau sekunderDefisiensi didapat atau sekunder

1.

1. MalnutrisiMalnutrisi

2.

2. InfeksiInfeksi

3.

3. Obat, trauma, tindakan kateterisasi dan bedahObat, trauma, tindakan kateterisasi dan bedah

4.

4. PenyinaranPenyinaran

5.

5. Penyakit beratPenyakit berat

6.

6. Kehilangan Ig / leukositKehilangan Ig / leukosit

7.

7. Stres Stres

8.

8. Agamaglobulinemia dengan timomaAgamaglobulinemia dengan timoma

D.

(50)

Defisiensi imun nonspesifik

• _{Defisiensi komplemen} • _{Infeksi berulang}

• _{Penyakit kompleks imun : SLE, glomerulonefritis} • Defisiensi interferon & lisozim

• _Kongenital__{infeksi mononukleosis yg fatal}

• _Didapat __{dijumpai pd malnutrisi protein / kalori} • _{Defisiensi sel NK}

• _Kongenital__{defek osteoklas & monosit}

• _{Didapat : misalnya akibat imunosupresi atau radiasi} • _{Defisiensi fagosit (sel PMN)}

(51)

Defisiensi imun spesifik

• Defisiensi imun kongenital / primer

• Defisiensi sistem imun primer sel B

• X-linked hypogamaglobulinemia

• Hipogamaglobulinemia sementara

• CVH (Common Variable Hypogammaglobulonemia)

• Disgamaglobulinemia (defisiensi imunoglobulin selektif)

• Defisiensi IgA

• Defisiensi IgM

• Defisiensi imun primer sel T

• Rentan thd infeksi virus, jamur, protozoa

• Berpengaruh thd fungsi sel B  produksi Ig _  respon vaksinasi (-)

(52)

Defisiensi imun spesifik fisiologis

• _Kehamilan

Defisiensi imun pd kehamilan bermanfaat utk kelangsungan janin

• _{Usia tahun pertama}

Defisiensi imun pd usia thn pertama berkaitan dgn : belum matangnya sistem imun

ASI dpt memberi proteksi

• _{Usia lanjut}

Pada usila tjd involusi (atrofi dan _ fungsi) dp timus

• _{Sel T naif}_

• _{Kwalitas respon sel T}_

(53)

• _{Defisiensi seluler tsb sering disertai dgn :}

 kejadian kanker

• _{Kepekaan thd infeksi (tuberkulosis, herpes zoster,}

ggn penyembuhan infeksi)

• _{Fenomena autoimun (akb}__{antivirus sel T)}

(54)

Faktor-faktor yg dpt menimbulkan defisiensi imun sekunder

Tabel Faktor-faktor yg dapat menimbulkan defisiensi imun sekunder (Karmen, 2006)

Faktor

Faktor Komponen yang kenaKomponen yang kena

Proses penuaan

Proses penuaan Infeksi meningkat, penurunan respons terhadap vaksinasi, Infeksi meningkat, penurunan respons terhadap vaksinasi, penurunan respons sel T dan B serta perubahan dalam kualitas

penurunan respons sel T dan B serta perubahan dalam kualitas

respons

Malnutrisi

Malnutrisi Malnutrisi protein-kalori dan kekurangan elemen gizi tertentu (besi, Malnutrisi protein-kalori dan kekurangan elemen gizi tertentu (besi, zinc); sebab tersering defisiensi imun sekunder

zinc); sebab tersering defisiensi imun sekunder

Mikroba imunosupresif

Mikroba imunosupresif Contohnya: malaria, virus, campak, terutama HIV; mekanismenya Contohnya: malaria, virus, campak, terutama HIV; mekanismenya melibatkan penurunan fungsi sel T dan APC

melibatkan penurunan fungsi sel T dan APC

Obat sitotoksik / iradiasi

Obat sitotoksik / iradiasi Obat yg banyak digunakan terhadap tumor, juga membunuh sel Obat yg banyak digunakan terhadap tumor, juga membunuh sel penting dari sistem imun termasuk

penting dari sistem imun termasuk stem cellsstem cells, progenitor neutrofil , progenitor neutrofil dan limfosit yang cepat embelah dalam organ limfoid

dan limfosit yang cepat embelah dalam organ limfoid

Tumor

Tumor Efek direk dari tumor terhadap sistem imun melalui penglepasan Efek direk dari tumor terhadap sistem imun melalui penglepasan molekul imunoregulatori imunosupresif

(TNF-molekul imunoregulatori imunosupresif (TNF-_))

Trauma

Trauma Infeksi meningkat, diduga berhubungan dengan penglepasan Infeksi meningkat, diduga berhubungan dengan penglepasan molekul imunosupresif seperti glukokortikoid

molekul imunosupresif seperti glukokortikoid

Penyakit lain seperti

diabetes

(55)

Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS)

• _{Sindroma akb infeksi HIV (}_{Human Immunodeficiency Virus}₎ • _{HIV :}

• _Retrovirus

• _{Menginfeksi sistem imun terutama sel CD4}+

• _{Destruksi sel tsb}

(56)

Patogenesis penyakit HIV

Gambar patogenesis penyakit HIV (Abbas, 2005) Infeksi primer dlm

darah & mukosa

Infeksi dlm kelenjar limfe

Sindroma HIV akut, penyebaran infeksi

ke seluruh tubuh

Respon imun

Masa klinis laten

AIDS

• _{Beratnya manifestasi penyakit infeksi}

HIV berhubungan dgn progresifitas penyebaran HIV dari sumber infeksi ke kelenjar limfe.

• _{Respon imun pejamu dapat mengontrol}

sementara daripada infeksi akut tetapi tak mampu mencegah infeksi kronik dari jaringan limfe

• _{Sitokin yg terkontrol sbg respon}

(57)

Perjalanan Klinis AIDS

(58)