METABOLISME
LIPID 2
3. PENGANGKUTAN DAN PENYIMPANAN LIPID
PENGANGKUTAN LIPID DALAM PLASMA DARAH
Lipid adalah suatu zat hidrofobik, sedangkan plasma darah adalah lingkungan aqueus (air). Hal tersebut dapat diatasi dengan:
membentuk kompleks LIPOPROTEIN yang hidrofilik
Kompleks lipoprotein tersebut terdiri dari: lipid nonpolar ( triasilgliserol dan ester
kolesteril ),lipid amfipatik ( fosfolipid dan
4 KELOMPOK UTAMA LIPOPROTEIN :
1.KILOMIKRON
2.VLDL ( Very Low Density Lipoprotein ) 3.LDL ( Low Density Lipoprotein )
4.HDL ( High Density Lipoprotein )
LIPOPROT EIN LIPID UTAMA APO -PROTEIN MEKANISME PEMINDAHAN LIPID Kilomikron Triasilglis erol dari diet
B-48, C, E Hidrolisis oleh lipoprotein lipase Sisa kilomikron Ester kolesterol dari diet
B-48, E Endositosis yang diperantarai oleh reseptor dari hati
VLDL(Very Low Density Lipoprotein) Triasilglis erol endogen B-100, C, E
Hidrolisis oleh lipoprotein lipase IDL (Intermediate Density Lipoprotein) Ester kolesterol endogen
B-100, E Endositosis yang diperantarai oleh reseptor di hati dan
konversi menjadi LDL LDL ( Low Density Lipoprotein ) Ester kolesterol endogen
B-100 Endositosis yang diperantarai oleh reseptor di hati dan di jaringan lain HDL ( High Density Lipoprotein ) Ester kolesterol endogen
A Pemindahan ester kolesterol ke IDL dan LDL
Lipoprotein mengandung ( satu atau lebih ) molekul protein yang disebut : APOPROTEIN. Apoprotein ini ada yang bersifat menyatu
(integral) dengan lipoprotein sehingga sukar untuk dilepaskan. Dan ada pula apoprotein
yang mudah berpindah dari satu lipoprotein ke lipoprotein yang lain
Fungsi Apoprotein :
• Merupakan kofaktor enzim
• Dapat bertindak sebagai protein pemindah
lipid
• Bertindak sebagai “ligan” untuk interaksi
dengan reseptor lipoprotein dalam jaringan Ada beberapa jenis apoprotein yang diketahui , masing – masing diberi tanda / simbol menurut tatanama ABC
1. Kilomikron
Kilomikron dibentuk oleh sel – sel usus.
Fungsi kilomikron adalah mengangkut lipid dari makanan di lumen usus ( terutama triasilgliserol ) ke dalam peredaran darah Sintesis Kilomikron :
• Apoprotein B disintesis oleh ribosom
dalam retikulum endoplasmik yang kasar
• Disatukan dengan lipoprotein dalam
retikulum endoplasmik yang halus (yang merupakan tempat sintesis triasilgliserol)
• Lipoprotein mengalir melalui aparatus Golgi
• Kilomikron dilepas dari sel usus melalui penyatuan vakuola dengan membran sel ( pinositosis balik )
Kemudian kilomikron akan mengalir melalui ruang antar-sel usus dan
akhirnya akan berjalan ke dalam sistem limfatik.
2. VLDL :
• VLDL dibentuk oleh sel – sel parenkim
hepar
• Fungsi VLDL adalah mengangkut
triasilgliserol ( terutama ) dan kolesterol yang melebihi kebutuhan hepar untuk
dibawa ke jaringan di luar hepar ( jaringan ekstra hepatik )
Sintesis VLDL
:• Apoprotein B disintesis oleh ribosom
dalam retikulum endoplasmik yang kasar
• Disatukan dengan lipoprotein dalam
retikulum endoplasmik yang halus ( yang merupakan tempat sintesis triasilgliserol)
Komponen VLDL t.d : TAG, kolesterol, fosfolipid, apoB-100.
• Lipoprotein mengalir melalui aparatus
Golgi.
• VLDL dilepas dari sel hati melalui
penyatuan vakuola dengan membran sel ( pinositosis balik ).
Kemudian VLDL akan disekresikan oleh sel parenchym hepar ke dalam ruang Disse dan kemudian ke dalam sinusoid hepatika lewat fenestra dalam lapisan endotel.
• Di dlm darah, HDL memindahkan apoC11 dan
apoE serta ester kolesterol ke VLDL.
• Di dlm darah, VLDL diubah mjd IDL melalui
3. LDL
• Sebagian besar LDL dibentuk dari VLDL
• Merupakan bentuk dalam tahap akhir metabolisme VLDL
• Fungsi LDL adalah untuk transport kolesterol ke jaringan perifer dan
mengatur sintesis kolesterol de novo ( Jadi bisa dikatakan bahwa LDL merupakan
4. HDL
HDL disintesis dan disekresikan baik oleh hepar maupun oleh intestinum
( namun HDL nascent dari intestinum tidak mengandung apolipoprotein C dan E,tapi hanya mengandung apolipoprotein A ). Jadi, apo C dan E disintesis dalam hepar dan dipindahkan kepada HDL intestinum ketika HDL ini memasuki plasma darah.
Fungsi HDL adalah bertindak
sebagai tempat penyimpanan untuk apo C dan apo E yang dibutuhkan dalam
Metabolisme kilomikron dan VLDL
Fungsi lainnya adalah mengambil kolesterol yang dilepaskan ke dalam plasma dari sel – sel yang mati dan dari membran sel yang mengalami pergantian
FFA ( Free Fatty Acid ) albumin dalam plasma
• FFA ( asam lemak bebas ) dalam plasma
merupakan hasil dari lipolisis triasilgliserol di dalam jaringan adiposa atau sebagai
hasil kerja enzim lipoprotein lipase selama pengambilan triasilgliserol plasma ke dalam jaringan tubuh
• Dalam pengangkutannya di plasma darah,
FFA dengan panjang rantai : C4 – C12 akan berikatan dengan albumin ( tidak dalam bentuk lipoprotein )
Sedangkan FFA dengan panjang rantai di atas C12 akan diangkut dalam bentuk KILOMIKRON
Dalam keadaan cukup makan (kenyang ), asam lemak bebas dalam plasma darah kadarnya rendah
Sebaliknya pada waktu lapar ( puasa ) kadarnya akan tinggi di plasma darah.
“Turn – over rate” asam lemak bebas yang dijumpai di jaringan tubuh berkaitan langsung dengan kadar asam lemak bebas yang dijumpai di dalam plasma darah
JARINGAN ADIPOSA DAN MOBILISASI LEMAK
• Di dalam jaringan adiposa, simpanan
triasilgliserol secara terus menerus akan
mengalami reaksi hidrolisis dan reesterifikasi.
• Kedua reaksi tersebut ( Hidrolisis dan
reesterifikasi ) akan menentukan besarnya
pool asam lemak bebas yang dijumpai di
dalam jaringan adiposa.
• Pool asam lemak bebas tersebut berhubungan
erat dengan kadar asam lemak bebas dalam plasma darah, bahkan sampai ke jaringan.
PENGARUH HORMON TERHADAP METABOLISME LEMAK DI JARINGAN ADIPOSA
Pembebasan asam lemak (yang merupakan hasil lipolisis triasilgliserol di jaringan
adiposa) ke dalam sirkulasi darah ternyata dipengaruhi oleh beberapa hormon tertentu.
Berikut adalah hormon – hormon yang bisa berpengaruh terhadap jaringan adiposa :
• Insulin • Epinefrin • Norepinefrin • Glukagon
• ACTH ( adrenocorticotropic hormone ) • TSH ( tiroid stimulating hormone )
• GH ( growth hormon ) • Vasopresin
Pengaruh hormon Insulin :
Di dalam jaringan adiposa, kerja utama insulin adalah menghambat aktivitas :
Jadi, mengurangi lipolisis Triasilgliserol,
atau dengan kata lain akan mengurangi jumlah asam lemak bebas ( FFA ) dan gliserol yang dijumpai di jaringan adiposa.
Pengaruh hormon lainnya :
Hormon lainnya bekerja mempercepat pembebasan asam lemak dari jaringan adiposa ke sirkulasi darah,
berarti bersifat meningkatkan kadar asam lemak bebas yang terdapat di dalam plasma darah, yang berasal dari produk lipolisis triasilgliserol di dalam jaringan adiposa.
Dasar kerjanya adalah :
Hormon – hormon tersebut meningkatkan aktivitas enzim adenilat siklase; dengan kata lain meningkatkan produksi
Sedangkan cAMP bersifat mengaktifkan enzim protein kinase, yaitu enzim yang mengaktifkan “ hormon sensitive lipase “; yang berarti pula meningkatkan lipolisis.
PERANAN HEPAR DALAM METABOLISME LIPID Selain memproduksi empedu yang bisa
memberikan kemudahan pada pencernaan lemak di dalam intestinum, hepar juga masih mengandung enzim yang diperlukan untuk :
1.Sintesis dan katabolisme asam – asam lemak 2.Sintesis triasilgliserol, fosfolipid, kolesterol,
dan lipoprotein plasma
3.Sintesis benda keton ( ketogenesis ) yang berasal dari asam lemak
KELAINAN HEPAR YANG BERHUBUNGAN DENGAN METABOLISME LIPID
Salah satu kelainan hepar yang berhubungan dengan gangguan metabolisme lipid dalam hal pengangkutannya adalah : PERLEMAKAN
PERLEMAKAN HEPAR :
Karena sejumlah etiologi, lipid terutama
triasilgliserol dapat tertimbun di dalam hepar. Bila penimbunan ini terjadi secara luas, maka dianggap sebagai hal patologis.
Bila penimbunan ini terjadi menahun, maka akan terjadi perubahan fibrotik di dalam sel hepar.
Dan kemudian akan berlanjut menjadi keadaan sirosis dan gangguan faal hepar.
Terdapat 2 tipe perlemakan hepar, yaitu :
Tipe 1 :
Berhubungan dengan kenaikan kadar asam lemak bebas dalam plasma
Tipe 2 :
Disebabkan oleh penghambat metabolik dalam produksi lipoprotein plasma
Perlemakan Hepar Tipe 1 :
Berhubungan dengan kenaikan kadar asam lemak bebas dalam plasma
Kenaikan kadar asam lemak tersebut berhubungan erat dengan adanya asam lemak bebas dalam plasma darah.
Kenaikan asam lemak bebas dapat disebabkan oleh
• peningkatan mobilisasi lemak dari jaringan adiposa
• dapat pula oleh peningkatan hidrolisis lipoprotein
( triasilgliserol khilomikron ) oleh lipoprotein lipase di dalam sirkulasi darah jaringan ekstrahepatik.
Akibatnya, lebih banyak asam lemak bebas dalam plasma darah diuptake oleh hepar untuk selanjutnya diesterifikasi. Apabila :
kecepatan pembentukan lipoprotein plasma lebih lambat dibandingkan kecepatan uptake asam lemak bebas oleh hepar, maka triasilgliserol akan tertimbun di hepar.
Jumlah triasilgliserol yang ada di dalam hepar akan meningkat pada keadaan :
• Kelaparan / starvasi
• Pemberian diet tinggi lemak • Rendahnya kadar insulin
Perlemakan Hepar Tipe 2 :
Disebabkan oleh penghambat metabolik dalam produksi lipoprotein plasma
Jenis ini berhubungan erat dengan :
adanya hambatan dalam produksi lipoprotein plasma, yang memungkinkan terjadinya
penimbunan triasilgliserol.
Mekanisme yang tepat untuk menerangkan hal tersebut belum diketahui secara pasti,
namun ada beberapa teori yang diajukan, yaitu : 1). Adanya hambatan dalam sintesis
apolipoprotein
2). Adanya hambatan dalam sintesis lipoprotein dari lipid serta apoprotein
3). Adanya kegagalan dalam pengadaan
fosfolipid yang ditemukan dalam lipoprotein 4). Adanya kegagalan dalam sistem sekresinya
4. METABOLISME KOLESTEROL
FUNGSI KOLESTEROL
1. Kolesterol merupakan komponen penting dalam struktur pembentuk membran sel (Karena sifat kolesterol sebagai lipid amfipatik)
2. Dari kolesterol, akan dibentuk 5 kelas hormon steroid utama, yaitu :
Progestagen
Glukokortikoid Mineralokortikoid Androgen
Estrogen
3. Vitamin D yang berperan penting pada
pengendalian kalsium dan fosfor, dibentuk dari suatu derivat kolesterol dengan bantuan cahaya
4. Merupakan pembentuk garam – garam empedu
SUMBER - SUMBER KOLESTEROL
Kolesterol tubuh berasal dari 2 sumber, yaitu 1. Dari diet
2. Dari hasil sintesa di dalam tubuh
BIOSINTESIS KOLESTEROL
Organ utama pembentuk kolesterol adalah :
hepar dan cukup banyak pula yang
diproduksi oleh usus halus
( Walaupun pada dasarnya semua jaringan tubuh yang mengandung sel – sel berinti mampu mensintesis kolesterol.)
Fraksi mikrosomal ( retikulum endoplasmik ) dan sitosol sel terutama bertanggung jawab atas sintesis kolesterol.
BIOSINTESIS KOLESTEROL DIBAGI MENJADI BEBERAPA TAHAP :
1. Pembentukan mevalonat
2. Pembentukan isopentenil difosfat 3. Pembentukan skualen
TRANSPORT KOLESTEROL DI DALAM TUBUH
- Kolesterol yang berasal dari makanan akan
bercampur dengan kolesterol yang disintesis
dalam usus dan kemudian disatukan di dalam
kilomikron
( Dari kolesterol yang diserap tubuh, 80% - 90% akan mengalami esterifikasi
dengan asam lemak rantai panjang di dalam mukosa usus, membentuk ester kolesteril )
- Ketika kilomikron bereaksi dengan lipoprotein
lipase untuk membentuk sisa kilomikron, hanya
sekitar 5% ester kolesteril yang hilang. - Sisa ester kolesteril tersebut selanjutnya
diambil oleh hepar ketika sisa kilomikron bereaksi dengan reseptor apo E
dan dihidrolisis menjadi kolesterol bebas di dalam hepar
- Kemudian, VLDL yang terbentuk dalam
hepar akan mengangkut kolesterol ke dalam plasma
- Sebagian besar kolesterol dalam VLDL tertahan di dalam sisa VLDL ( IDL )
- IDL akan diambil oleh hati, atau diubah menjadi LDL
- LDL selanjutnya akan diambil oleh reseptor LDL dalam hati dan jaringan ekstra hepatik LANGKAH – LANGKAH PEMASUKAN
KOLESTEROL KE DALAM SEL MELALUI VLDL
- Apolipoprotein B-100 yang terdapat pada
permukaan partikel LDL, akan mengikat suatu
reseptor protein yang spesifik pada membran plasma sel – sel nonhepatik
- Kompleks LDL reseptor itu akan mengalami internalisasi melalui proses endositosis
( yaitu bagian dari membran plasma di sekitar kompleks itu akan melekuk ke dalam kemudian menyatu dan membentuk suatu vesikel
endositik )
- Vesikel – vesikel ini ( yang mengandung VLDL ), kemudian akan berfusi dengan lisosom yang mengangkut bermacam – macam enzim
pencernaan.
- Komponen protein LDL dihidrolisa menjadi asam amino bebas.
Ester kolesterol dihidrolisis oleh lipase asam
di lisosom.
Reseptor LDL sendiri biasanya kembali utuh
ke membran plasma.
- Kolesterol bebas kemudian dapat digunakan untuk biosintesis membran, dll
Selain itu, kolesterol itu dapat pula mengalami reesterifikasi untuk disimpan di dalam sel.
Faktor –faktor yang berpengaruh thd kadar kolesterol di dalam sel
CATATAN :
Reseptor LDL sendiri juga mengalami pengaturan umpan balik.
Bila kolesterol berlebihan di dalam sel, maka reseptor LDL yang baru tidak akan disintesis, sehingga pengambilan kolesterol tambahan dari plasma akan dihambat
PERANAN HDL DALAM METABOLISME KOLESTEROL
HDL memiliki peranan penting dalam
metabolisme trigliserida dan metabolisme kolesterol
HDL mengandung suatu enzim, yaitu
LCAT : Lesitin Colesterol Asiltransferase,
serta aktivator enzim tersebut ( Apoprotein A-I )
Fungsi enzim LCAT adalah : mengubah fosfolipid permukaan dan kolesterol bebas menjadi ester kolesteril serta lisolesitin
Siklus HDL yang dikenal sebagai pengangkutan balik kolesterol :
menjelaskan proses transportasi kolesterol dari jaringan ke hepar
Dengan teresterifikasinya kolesterol dalam HDL, perbedaan ( gradien ) konsentrasi akan terjadi dan menarik kolesterol dari jaringan serta lipoprotein lainnya.
Akibatnya HDL3 menjadi kurang padat, dan terbentuklah HDL2
Selanjutnya HDL2 ini akan membawa kolesterol ke dalam hepar
SEKRESI KOLESTEROL
Akhirnya, semua kolesterol yang ditujukan
untuk dibuang dari tubuh harus memasuki hati dan diekskresi dalam empedu, baik sebagai :
• Kolesterol
• Garam empedu
Garam – garam empedu adalah derivat polar yang berasal dari kolesterol.
Baik kolesterol maupun garam empedu akan diekskresikan dalam faeces.
Garam empedu disintesis di hati, disimpan dan mengalami pemekatan di kandung empedu, dan kemudian disalurkan ke usus halus
PENGATURAN METABOLISME KOLESTEROL
Sintesis kolesterol dikendalikan oleh pengaturan HMG – KoA Reduktase
Di sini terdapat mekanisme umpan – balik, dimana HMG – KoA dihambat oleh : MEVALONAT dan oleh
KOLESTEROL
Hormon insulin atau hormon tiroid akan meningkatkan aktivitas HMG – KoA reduktase
Hormon glukagon atau glukokortikoid akan menghambat aktivitas HMG - KoA
HUBUNGAN ANTARA KOLESTEROL DENGAN ATEROSKLEROSIS
Aterosklerosis adalah penyakit yang
ditandai dengan penumpukan kolesterol dan esterkolesteril dari lipoprotein yang mengandung apo B – 100 dalam jaringan ikat dinding arteri
Penyebab aterosklerosis adalah : adanya keadaan hiperkolesterolemia
Hiperkolesterolemia disebabkan oleh : 1. FAKTOR HEREDITER
Terdapat defek molekuler berupa tidak adanya ( defisiensi ) reseptor LDL yang berfungsi baik.
Sehingga proses masuknya LDL ke hati dan sel – sel lain akan terhambat.
Akibatnya kadar LDL-kolesterol plasma akan meningkat
2. PENINGKATAN KADAR KOLESTEROL DARAH OLEH BERBAGAI HAL, ANTARA LAIN :
• Diet tinggi kolesterol dan tinggi asam
lemak jenuh
• Peningkatan faktor – faktor yang
mengakibatkan kenaikan asam lemak bebas dalam darah
( stress emosional, minum kopi, nikotin dalam rokok, penyakit diabetes melitus,dll )
Penyebab asam lemak jenuh dapat meninggikan konsentrasi kolesterol, serta asam lemak tak jenuh dapat menurunkan kolesterol sampai sekarang belum jelas.
Namun ada beberapa hipotesis, yaitu :
• Diet tinggi palmitat ( asam lemak jenuh ) akan menghambat konversi kolesterol menjadi asam empedu )
• Asam lemak jenuh akan menyebabkan
penurunan jumlah reseptor LDL
• Asam lemak tak jenuh mampu meningkatkan
Under each of these conditions, a cadre of functionally-related enzymes are needed to synthesize and degrade complex lipid
molecules.
Rather than maintaining adequate levels of these specialized enzymes in the cell at all times, many of the genes encoding lipid metabolizing enzymes are under
transcriptional control.
The best way to coordinately control the
expression of multiple genes is to regulate the activity of a single transcription factor protein that binds to specific DNA sequences located in related genes.
One example of this principle in metabolism is the control of cholesterol biosynthesis and lipogenesis (lipid synthesis) by the :
STEROL REGULATORY ELEMENT BINDING PROTEINS (SREBPs).
Flux through lipid metabolizing pathways is regulated in response to
1) changing energy needs of the cell (fatty acid oxidation and fatty acid synthesis)
2) requirement for membrane components in rapidly dividing cells
3) the need to synthesize cholesterol derivatives for fat digestion and cell signaling
The SREBPs were discovered in the Brown and Goldstein labs in 1993
The transcriptional regulatory activity of SREBP must be controlled by intracellular cholesterol levels.
Three SREBP proteins have been characterized in animals:
SREBP-1a, SREBP-1c and SREBP-2,
all of which contain the same three functional domains.
The SREBP-1a protein is expressed only in rapidly
dividing cells such as the intestine and spleen,
Expression of the SREBP-1c isoform is induced by
insulin in most all tissues, with high levels in liver,
adipose, and skeletal muscle.
The SREBP-2 protein is encoded by a second gene located on chromosome 22 and is expressed
constitutively in all tissues.
The SREBP-1c and SREBP-2 proteins are the two major forms required for regulation of lipid metabolism in adult tissues.
